專利名稱：黃藤素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成廣譜抗菌藥物領(lǐng)域中的黃藤素的制備方法。
背景技術(shù)：
黃藤素，又名巴馬汀，巴馬亭，棕櫚堿、掌葉防已堿，是從大黃藤中提取的一種生物堿(棕櫚堿)，屬于清熱解毒藥。黃藤素具有廣譜抑菌抗病毒作用，可明顯促進(jìn)白細(xì)胞吞噬細(xì)菌，抗炎和增強機體免疫力，一般用于治療婦科炎癥、菌痢、腸炎、呼吸道及泌尿道感染、 外科感染、眼結(jié)膜炎等疾病。另外，黃藤素對心肌也有保護(hù)作用，可增強心肌收縮力，具有抗心律失常的作用。由于療效確切，1977年黃藤素就已被《中國藥典》收載。以黃藤素為原料制成的制劑有黃藤素片、黃藤素軟膠囊、黃藤素注射液等，從上市至今，大量臨床運用證明，均具有較好的治療效果。目前市售黃藤素均是從植物中提取得到的，但其產(chǎn)量遠(yuǎn)達(dá)不到市場需求，主要原因在于原藥材黃藤生長周期慢。在長期采伐過程中，植物資源越來越少，黃藤素的提取已面臨資源危機，產(chǎn)品價格不斷提高。有關(guān)黃藤素合成方法專利中， CN1687064A “抗菌消炎藥黃藤素的合成制備方法”專利、CN1005^5311C “巴馬亭的合成方法” 專利，這兩種方法都存在反應(yīng)路線長，操作復(fù)雜，收率低，成本高，三廢量大，難處理，對環(huán)境危害大等缺點；CN100999522B “巴馬汀的制備方法”專利，雖然合成路線短，但存在質(zhì)量差， 含量低的缺點，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。CN102040604A “一種黃藤素的合成方法”專利，采用三氯化鋁與鹽酸小檗堿在甲醇中反應(yīng)，在相轉(zhuǎn)移催化劑和吡啶存在下，脫去亞甲基得到中間體鄰二羥基鹽酸小檗堿，再經(jīng)硫酸二甲酯在堿性條件下甲基化，用95 %乙醇和鹽酸結(jié)晶得到黃藤素，此法需要在90°C以上的環(huán)境條件下攪拌10小時，費時費工；在制備過程中使用的試劑種類多，產(chǎn)品收率低，不到50%，產(chǎn)品純度低，含量小于95%。因此，研制開發(fā)一種黃藤素的制備方法一直是亟待解決的新課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種黃藤素的制備方法，以鹽酸小檗堿為原料合成黃藤素，該制備方法原料便宜易得，成本低，反應(yīng)步驟短，操作簡單，產(chǎn)品質(zhì)量好，對環(huán)境污染小， 利于保護(hù)綠色資源。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的黃藤素的制備方法，該制備方法包括如下步驟(1)在有機溶劑中加入鹽酸小檗堿，在路易斯酸的催化下，反應(yīng)溫度為 100-150°C，脫去亞甲基和甲基得到中間體2，3，9，10-四羥基鹽酸小檗堿；(2)在堿性溶劑中，中間體2，3，9，10-四羥基鹽酸小檗堿在甲基化試劑的作用下， 反應(yīng)溫度為30-40°C，得到中間體黃藤素堿；(3)中間體黃藤素堿在蒸餾水中加熱溶解，加入鹽酸成鹽得黃藤素；步驟(1)中的鹽酸小檗堿、有機溶劑、路易斯酸的重量或體積比為 1 10-20 1-4;步驟(1)中的有機溶劑選自甲苯或二甲苯；步驟(1)中的路易斯酸選自三氯化鋁、三溴化硼、氯化鋅中的一種；步驟( 中的2，3，9，10_四羥基鹽酸小檗堿、甲基化試劑、堿性溶劑的重量或體積比為1 1.2-2.2 6-11 ；步驟O)中的甲基化試劑為硫酸二甲酯、碘甲烷、溴甲烷中的一種；步驟⑵中的堿性溶劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉中的一種。本發(fā)明的要點在于化學(xué)合成制備方法，其原理是以鹽酸小檗堿為原料，用路易斯酸裂解開環(huán)脫去亞甲基和甲基得到2，3，9，10-四羥基鹽酸小檗堿，再用甲基化試劑使2，3， 9，10-四羥基鹽酸小檗堿甲基化得到黃藤素堿，最后用鹽酸成鹽得到鹽酸黃藤素。黃藤素的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，采用化學(xué)合成方法制備黃藤素，節(jié)省了植物資源，保護(hù)生態(tài)環(huán)境，以鹽酸小檗堿為原料，原料便宜易得，合成路線反應(yīng)步驟短，操作簡單，產(chǎn)品收率高，純度高，從而節(jié)省了成本，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點，將廣泛的應(yīng)用于化學(xué)合成廣譜抗菌藥物領(lǐng)域中。


下面結(jié)合附圖及實例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。圖1是本發(fā)明的黃藤素制備方法中合成路線圖。圖2是鹽酸小檗堿的結(jié)構(gòu)式圖。圖3是本發(fā)明中間體2，3，9，10-四羥基鹽酸小檗堿結(jié)構(gòu)式圖。圖4是本發(fā)明中間體黃藤素堿結(jié)構(gòu)式圖。圖5是本發(fā)明黃藤素結(jié)構(gòu)式圖。
實施例以下實施例將有助于對本發(fā)明的了解，但這些實施例僅為了對本發(fā)明加以說明， 本發(fā)明并不限于這些內(nèi)容。實施例1(1)稱量鹽酸小檗堿20g、二甲苯300ml，三氯化鋁30g投入配有回流冷凝器、溫度計、尾氣吸收裝置的IL反應(yīng)瓶中，保持反應(yīng)溫度在140°C進(jìn)行反應(yīng)，大約4小時反應(yīng)結(jié)束。 降溫，滴加冰水300ml，充分?jǐn)嚢?小時，過濾，用IOOml水洗滌濾餅，抽干，于真空干燥箱中 40°C干燥4小時，得2，3，9，10-四羥基鹽酸小檗堿18. 6g，重量收率93%。(2)取9g上述步驟得到的2，3，9，10-四羥基鹽酸小檗堿投入250ml反應(yīng)瓶中，加入40ml蒸餾水?dāng)嚢?，加入硫酸二甲?2ml，滴加10% NaOH溶液60ml，滴加結(jié)束，測定PH值顯堿性，30°C左右保溫反應(yīng)2小時，降溫至5°C攪拌2小時，過濾，少量水洗滌濾餅，抽干，收集濾餅，得甲基化產(chǎn)物黃藤素堿。(3)將步驟O)中產(chǎn)物黃藤素堿加入40ml蒸餾水中，攪拌下加熱溶解，滴加鹽酸 15ml，進(jìn)行成鹽反應(yīng)0. 5小時，加入0. 5g針劑炭脫色0. 5小時，趁熱過濾，濾液5°C冷藏，析晶過夜，次日過濾，用少量水洗滌濾餅，抽干，收集濾餅，室溫自然晾干或于干燥箱中30°C真空干燥3小時，得鹽酸黃藤素7g，(2), (3)兩步重量收率78%，HPLC測含量為99.3%。實施例2(1)稱量鹽酸小檗堿20g、二甲苯400ml，三溴化硼60g投入配有回流冷凝器、溫度計、尾氣吸收裝置的IL反應(yīng)瓶中，保持反應(yīng)溫度在100°C進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，大約4小時反應(yīng)結(jié)束。降溫，滴加冰水400ml，充分?jǐn)嚢?小時，過濾，用IOOml水洗滌濾餅，抽干，于真空干燥箱中40°C干燥4小時，得2，3，9，10-四羥基鹽酸小檗堿19g，重量收率95%。(2)取9g上述步驟得到的2，3，9，10-四羥基鹽酸小檗堿投入250ml反應(yīng)瓶中，加入40ml蒸餾水?dāng)嚢?，加入硫酸二甲?0ml，滴加10% NaOH溶液100ml，滴加結(jié)束，測定PH 值顯堿性，40°C左右保溫反應(yīng)4小時，降溫至5°C攪拌2小時，過濾，少量水洗滌濾餅，抽干， 收集濾餅，得甲基化產(chǎn)物黃藤素堿。(3)將步驟O)中產(chǎn)物黃藤素堿加入30ml蒸餾水中，攪拌下加熱溶解，滴加鹽酸 15ml，進(jìn)行成鹽反應(yīng)0. 5小時，加入0. 5g針劑炭脫色0. 5小時，趁熱過濾，濾液5°C冷藏，析晶過夜，次日過濾，用少量水洗滌濾餅，抽干，收集濾餅，室溫自然晾干或于干燥箱中30°C真空干燥3小時，得鹽酸黃藤素7. 2g，(2), (3)兩步重量收率80%，HPLC測含量為99.5%。實施例3(1)稱量鹽酸小檗堿20g、甲苯300ml，三氯化鋁30g投入配有回流冷凝器、溫度計、 尾氣吸收裝置的IL反應(yīng)瓶中，保持反應(yīng)溫度在110°C進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，大約4小時反應(yīng)結(jié)束。 降溫，滴加冰水300ml，充分?jǐn)嚢?小時，過濾，用IOOml水洗滌濾餅，抽干，于真空干燥箱中 40°C干燥4小時，得2，3，9，10-四羥基鹽酸小檗堿18. 8g，重量收率94%。(2)取9g上述步驟得到的2，3，9，10-四羥基鹽酸小檗堿投入250ml反應(yīng)瓶中，加入30ml蒸餾水?dāng)嚢瑁尤肓蛩岫柞?8ml，滴加10% NaOH溶液90ml，滴加結(jié)束，測定PH值顯堿性，35°C左右保溫反應(yīng)4小時，降溫至5°C攪拌2小時，過濾，少量水洗滌濾餅，抽干，收集濾餅，得甲基化產(chǎn)物黃藤素堿。(3)將步驟O)中產(chǎn)物黃藤素堿加入45ml蒸餾水中，攪拌下加熱溶解，滴加鹽酸 20ml，進(jìn)行成鹽反應(yīng)0. 5小時，加入0. 5g針劑炭脫色0. 5小時，趁熱過濾，濾液5°C冷藏，析晶過夜，次日過濾，用少量水洗滌濾餅，抽干，收集濾餅，室溫自然晾干或于干燥箱中30°C真空干燥3小時，得鹽酸黃藤素6. 3g，(2)、(3)兩步重量收率70%，HPLC測含量為99.8%。實施例4(1)稱量鹽酸小檗堿20g、甲苯300ml，三氯化鋁30g投入配有回流冷凝器、溫度計、 尾氣吸收裝置的IL反應(yīng)瓶中，保持反應(yīng)溫度在110°C進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，大約4小時反應(yīng)結(jié)束。 降溫，滴加冰水300ml，充分?jǐn)嚢?小時，過濾，用IOOml水洗滌濾餅，抽干，于真空干燥箱中 40°C干燥4小時，得2，3，9，10-四羥基鹽酸小檗堿19g，重量收率95%。(2)取9g上述步驟得到的2，3，9，10-四羥基鹽酸小檗堿投入250ml反應(yīng)瓶中，加入30ml蒸餾水?dāng)嚢?，加入硫酸二甲?8ml，滴加10 %碳酸鈉溶液90ml，滴加結(jié)束，測定PH 值顯堿性，35°C左右保溫反應(yīng)4小時，降溫至5°C攪拌2小時，過濾，少量水洗滌濾餅，抽干， 收集濾餅，得甲基化產(chǎn)物黃藤素堿。(3)將步驟O)中產(chǎn)物黃藤素堿加入45ml蒸餾水中，攪拌下加熱溶解，滴加鹽酸 20ml，進(jìn)行成鹽反應(yīng)0. 5小時，加入0. 5g針劑炭脫色0. 5小時，趁熱過濾，濾液5°C冷藏，析晶過夜，次日過濾，用少量水洗滌濾餅，抽干，收集濾餅，室溫自然晾干或于干燥箱中30°C真空干燥3小時，得鹽酸黃藤素6. 4g，(2), (3)兩步重量收率71%，HPLC測含量為99.8%。
權(quán)利要求
1.一種黃藤素的制備方法，其特征在于該制備方法包括如下步驟(1)在有機溶劑中加入鹽酸小檗堿，在路易斯酸的催化下，反應(yīng)溫度為100-150°c，脫去亞甲基和甲基得到中間體2，3，9，10-四羥基鹽酸小檗堿；(2)在堿性溶劑中，中間體2，3，9，10-四羥基鹽酸小檗堿在甲基化試劑的作用下，反應(yīng)溫度為30-40°C，得到中間體黃藤素堿；(3)中間體黃藤素堿在蒸餾水中加熱溶解，加入鹽酸成鹽得黃藤素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃藤素的制備方法，其特征在于步驟⑴中的鹽酸小檗堿、 有機溶劑、路易斯酸的重量或體積比為1 10-20 1-4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃藤素的制備方法，其特征在于步驟(1)中的有機溶劑選自甲苯或二甲苯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃藤素的制備方法，其特征在于步驟(1)中的路易斯酸選自三氯化鋁、三溴化硼、氯化鋅中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃藤素的制備方法，其特征在于步驟(2)中的2，3，9，10-四羥基鹽酸小檗堿、甲基化試劑、堿性溶劑的重量或體積比為1 1.2-2.2 6-11。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃藤素的制備方法，其特征在于步驟O)中的甲基化試劑為硫酸二甲酯、碘甲烷、溴甲烷中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃藤素的制備方法，其特征在于步驟O)中的堿性溶劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉中的一種。
全文摘要
一種應(yīng)用于化學(xué)合成廣譜抗菌藥物領(lǐng)域中的黃藤素的制備方法，該制備方法包括如下步驟在有機溶劑中加入鹽酸小檗堿，在路易斯酸的催化下，反應(yīng)溫度為100-150℃，脫去亞甲基得到中間體2，3，9，10-四羥基小檗堿；在堿性溶劑中，中間體2，3，9，10-四羥基小檗堿在甲基化試劑的作用下，反應(yīng)溫度為30-40℃，得到中間體黃藤素堿；中間體黃藤素堿在蒸餾水中加熱溶解，加入鹽酸成鹽得黃藤素；有機溶劑選自甲苯、二甲苯中的一種；路易斯酸選自三氯化鋁、三溴化硼、氯化鋅中的一種；甲基化試劑為硫酸二甲酯。該發(fā)明采用化學(xué)合成方法制備黃藤素，節(jié)省了植物資源，保護(hù)生態(tài)環(huán)境，以鹽酸小檗堿為原料，原料便宜易得，合成路線反應(yīng)步驟短，操作簡單，從而節(jié)省了成本，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D455/03GK102285981SQ201110171788
公開日2011年12月21日 申請日期2011年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月23日
發(fā)明者于河舟, 劉九知, 張英, 王虹, 趙會 申請人:東北制藥(沈陽)科技發(fā)展有限公司