4-炔基咪唑衍生物和含有其作為有效成分的藥物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新型的4-炔基咪唑衍生物和含有其作為有效成分的藥物。更詳細(xì)而 言，本發(fā)明涉及具有前列腺素 E2(PGE2)的EP4受體拮抗作用的新型化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 前列腺素類(PGs)是具有前列腺烷酸骨架的一系列生理活性物質(zhì)。其中之一即前 列腺素 E2(PGE2)是由花生四烯酸通過被稱為花生四烯酸級聯(lián)反應(yīng)的4階段合成反應(yīng)而生成 的，作為其作用，已知有例如發(fā)痛作用、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞保護(hù)作用、子宮收縮、消化道的蠕動 運(yùn)動促進(jìn)、清醒作用、胃酸分泌抑制作用、降壓作用、血管生成作用、利尿作用等。以往，作為 這種PGs相關(guān)疾病的治療藥，廣泛使用通過抑制花生四烯酸級聯(lián)反應(yīng)中的1個合成酶即環(huán)加 氧酶(C0X)從而抑制前列腺素生成的非類固醇性抗炎癥藥(NSAIDs)，由于抑制花生四烯酸 級聯(lián)反應(yīng)的上游，因此存在還會并發(fā)例如腸胃障礙等各種副作用的問題。在上述副作用的 方面來看，期望抑制PGE2結(jié)合于PGE2受體的藥物。
[0003] PGE2的受體中，存在EP1、EP2、EP3和EP4這4個種類的亞型，它們廣泛分布于各種組 織中。
[0004] 這些亞型之中，PGE2的介由EP4受體的作用會干預(yù)炎癥反應(yīng)(包括免疫炎癥反應(yīng)）、 平滑肌的松弛、發(fā)痛、淋巴細(xì)胞分化、血管系膜細(xì)胞的肥大或增殖、腸胃粘液的分泌等。因 而，可以認(rèn)為EP4受體拮抗藥有希望用作與PGE2的介由EP4受體的作用相關(guān)的疾?。ɡ缪?癥性疾病、伴有各種疼痛的疾病等）的消炎和/或鎮(zhèn)痛藥。進(jìn)而，近年來報告有:通過PGE2的 介由樹狀細(xì)胞、T細(xì)胞表面的EP4受體的作用而發(fā)生Thl細(xì)胞、Thl7細(xì)胞的活化，被活化的Thl 細(xì)胞、Thl7細(xì)胞會發(fā)生組織破壞而引發(fā)炎癥，從而引起多發(fā)性硬化癥等各種免疫性疾病，因 此，EP4受體拮抗藥作為這種免疫性疾病的治療藥也受到關(guān)注(非專利文獻(xiàn)1和2)。關(guān)于這一 點(diǎn)，已經(jīng)確認(rèn)骨架彼此不同的多種EP4受體拮抗劑對于多發(fā)性硬化癥所代表的免疫性疾病 的動物模型即EAE(Experimental autoimmune encephalomyelitis;實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦 脊髓炎)模型而言實(shí)際上是有效的(非專利文獻(xiàn)2和3)。
[0005]像這樣，拮抗PGE2的介由EP4受體的作用的化合物有希望作為治療急性和/或慢性 炎癥、以及包括免疫炎癥等在內(nèi)的各種炎癥的疾病的藥物，截止至今針對EP4受體拮抗藥進(jìn) 行了各種研究。
[0006]作為EP4受體拮抗藥，截止至今已知有例如下述式所示的化合物(專利文獻(xiàn)1、2和 3)〇
(式中，環(huán)A表示苯基或啦啶基。詳情參照該文獻(xiàn)）。
[0008]另外，作為EP4受體拮抗劑，已知有下述式所示的化合物(專利文獻(xiàn)4)。
(式中的符號參照該文獻(xiàn)）。
[0010]另外，作為EP4受體拮抗劑，已知有下述式所示的化合物(專利文獻(xiàn)5 )。
(式中的符號參照該文獻(xiàn)）。
[0012]另外，作為EP4受體拮抗劑，已知有下述式所示的化合物(專利文獻(xiàn)6)。
(式中的符號參照該文獻(xiàn)）。
[0014]另外，作為EP4受體拮抗劑，已知有下述式所示的化合物(專利文獻(xiàn)7)。
(式中的符號參照該文獻(xiàn)）。
[0016]另外，作為EP4受體拮抗劑，已知有下述式所示的化合物(專利文獻(xiàn)8)。
(式中的符號參照該文獻(xiàn)）。
[0018]另外，作為EP4受體拮抗劑，已知有下述式所示的化合物(專利文獻(xiàn)9)。
(式中，環(huán)D是下述所示的基團(tuán)。詳情參照該文獻(xiàn)）。
另外，作為EP4受體拮抗劑，已知有下述式所示的化合物(專利文獻(xiàn)10)。
(式中的符號參照該文獻(xiàn)）。
[0022 ]另外，作為EP4受體拮抗劑，已知有下述式所示的化合物(專利文獻(xiàn)11)。
(式中的符號參照該文獻(xiàn)）。
[0024]在上述任意現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中均未公開或啟示出4-炔基咪唑衍生物。 [0025]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)1:國際公開W02005/021508號小冊子 專利文獻(xiàn)2:國際公開W02005/105732號小冊子 專利文獻(xiàn)3:國際公開W02005/105733號小冊子 專利文獻(xiàn)4:國際公開W02007/121578號小冊子 專利文獻(xiàn)5:國際公開W02007/143825號小冊子 專利文獻(xiàn)6:國際公開W02008/104055號小冊子 專利文獻(xiàn)7:國際公開W02008/017164號小冊子 專利文獻(xiàn)8:國際公開W02009/005076號小冊子 專利文獻(xiàn)9:國際公開W02009/139373號小冊子 專利文獻(xiàn)10:國際公開W02012/039972號小冊子 專利文獻(xiàn)11:國際公開W02012/103071號小冊子 非專利文獻(xiàn) 非專利文獻(xiàn) 1: Sakata D, et al, J Pharmacol Sci, 112，1-5，2010 非專利文獻(xiàn)2:Yao C, et al, Nature Medicine, 15，633-640，2009 非專利文獻(xiàn)3:村本賢三、熊本大學(xué)學(xué)術(shù)研究所、"基于新型合成化合物E6201和EP4拮抗 劑的免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)及其藥理效果《新規(guī)合成化合物E6201掃上0EP47 ^夕=?二只卜丨二上 6免疫反佑幻調(diào)節(jié)i七幻薬理効果》"、發(fā)行日（Issue date):2011-01_04、（http:// hdl.handle.net/2298/22144)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0026]發(fā)明要解決的課題 本發(fā)明的目的在于，提供具有EP4受體拮抗作用且對于治療由PGE2的介由EP4受體的作 用引起的各種疾病而言有用的新型化合物或其鹽，以及提供以它們作為有效成分的藥物。 [0027]用于解決問題的手段 本發(fā)明人等為了解決前述課題而進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn):下述通式(I)所示的咪唑 的4位具有炔基的化合物具備優(yōu)異的EP4受體拮抗作用，并基于該見解而完成了本發(fā)明。
[0028] 以下，詳細(xì)說明本發(fā)明。需要說明的是，以下的說明中，將通式(I)所示的4-炔基咪 唑衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽統(tǒng)稱為"本發(fā)明的4-炔基咪唑衍生物"。
[0029] 本發(fā)明的實(shí)施方式如下所示。
[0030] (1)用通式（I)表示的4-炔基咪唑衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽。
[式中，環(huán)A為可以被取代的環(huán)烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的雜芳基； 環(huán)B為環(huán)烷基、芳基或雜芳基； m為0~2中的任意整數(shù)； η為1~3中的任意整數(shù)； R1為氫原子、&~C4烷基、&~C4烷氧基、鹵原子或&~C4鹵代烷基； R2和R3各自獨(dú)立地為氫原子、鹵原子或&~C4烷基，或者R 2與R3可以與相鄰的碳原子一并 形成C3~C6的碳環(huán)； R4和R5各自獨(dú)立地為氫原子或Ci~C4烷基，或者R4與R 5可以與相鄰的碳原子一并形成C3~ C6的碳環(huán);R6和R7各自獨(dú)立地為氫原子、&~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4羥基烷基、羧基、氰基、 鹵原子、Ci~C4|^代烷基或Ci~C4|^代烷氧基； X為-OR8、-NR9R1Q或鹵原子； R8為氫原子、&~C4烷基或&~C4鹵代烷基； R9和R1()各自獨(dú)立地為氫原子或CPC4烷基，或者R9與R 1()可以與相鄰的氮原子一并形成 含氮雜環(huán);Y為單鍵、氧原子或硫原子； E為-C02H、-C02P或羧基的生物電子等排體； -C02p是藥理學(xué)上可允許的酯前體藥物。]。
[0032] (2)根據(jù)（1)所述的4-炔基咪唑衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽，其中，前述通式 (I)中，X為-〇R8(R8如（1)中定義所示），m為0。
[0033] (3)根據(jù)（1)或（2)所述的4-炔基咪唑衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽，其中，前述 通式（I)中，R2和R3均為甲基。
[0034] (4)根據(jù)（1M3)中任一項(xiàng)所述的4-炔基咪唑衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽，其 中，前述通式（I)中，R1為甲基、乙基、環(huán)丙基、氯原子、二氟甲基或三氟甲基。
[0035] (5)根據(jù)(4)所述的4-炔基咪唑衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽，其中，前述通式 (I)中，R1為氯原子。
[0036] (6)根據(jù)（1M5)中任一項(xiàng)所述的4-炔基咪唑衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽，其 中，前述通式（I沖，環(huán)A為4位被E取代的環(huán)己基或4位被E取代的苯基(此處，E如（1沖定義 所示）。
[0037] (7)根據(jù)（1M6)中任一項(xiàng)所述的4-炔基咪唑衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽，其 中，前述通式（I)中，E為-C02H或四唑基。
[0038] (8)根據(jù)（1M7)中任一項(xiàng)所述的4-炔基咪唑衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽，其 中，前述通式(I)中，環(huán)B為苯基，η為1，Y為單鍵。
[0039] (9)根據(jù)(8)所述的4-炔基咪唑衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽，其中，前述通式 (I)中，環(huán)Β為4位被R6取代的苯基，R7為氫， R6為&~C4烷基、&~C4烷氧基、氰基、齒原子、&~C4鹵代烷基和&~C4鹵代烷氧基中的任一 者。
[0040] (10)根據(jù)（1)所述的4-炔基咪唑衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽，其中，前述通式 (I)所示的化合物為如下化合物中的任一者。
[0041 ][化12]
(11)根據(jù)（1)所述的4-炔基咪唑衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽，其中，前述通式（I) 所示的化合物為如下化合物：
[0042] (12)藥物，其含有（1Μ11)中任一項(xiàng)所述的4-炔基咪唑衍生物或其藥理學(xué)上可允 許的鹽作為有效成分。
[0043] (13)ΕΡ4受體拮抗劑，其含有（1Μ11)中任一項(xiàng)所述的4-炔基咪唑衍生物或其藥 理學(xué)上可允許的鹽。
[0044] (14)根據(jù)（12)所述的藥物，其用于治療與PGE2的介由ΕΡ4受體的作用相關(guān)的疾病。
[0045] (15)根據(jù)(14)所述的藥物，其中，前述疾病為炎癥性疾病或炎癥性疼痛。
[0046] (16)根據(jù)（14)或（15)所述的藥物，其中，前述疾病為選自關(guān)節(jié)炎疼痛、類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎、腰痛、肩周炎、頸肩腕綜合癥、腱炎和腱鞘炎中的1種以上疾病。
[0047] (17)根據(jù)(14Μ16)中任一項(xiàng)所述的藥物，其中，治療為消炎和/或鎮(zhèn)痛。
[0048] (18)根據(jù)（14)所述的藥物，其中，前述疾病為Thl細(xì)胞和/或Thl7細(xì)胞參與的免疫 性疾病。
[0049] (19)根據(jù)（14)或（18)所述的藥物，其中，前述疾病為選自多發(fā)性硬化癥、潰瘍性結(jié) 腸炎、克羅恩氏病、特異性皮炎、干癬和接觸性皮炎中的1種以上疾病。
[0050] (20)根據(jù)(19)所述的藥物，其中，前述疾病為多發(fā)性硬化癥。
[0051 ]發(fā)明的效果 本發(fā)明的4-炔基咪唑衍生物如后述試驗(yàn)例中具體記載那樣地具有優(yōu)異的EP4受體拮抗 作用。因此，本發(fā)明的4-炔基咪唑衍生物作為用于治療因 EP4受體而存在的疾病的藥物是有 用的，例如作為炎癥性疾病、伴有各種疼痛的疾病的消炎和/或鎮(zhèn)痛藥是有用的。
【具體實(shí)施方式】
[0052] 以下，針對本發(fā)明的4-炔基咪唑衍生物進(jìn)行詳細(xì)說明。以下記載的術(shù)語說明有時 是基于本發(fā)明的代表性實(shí)施方式、具體例而進(jìn)行的，但本發(fā)明不限定于這種實(shí)施方式、具體 例。需要說明的是，本說明書中，使用"~"表示的數(shù)值范圍是指包含"~"前后記載的數(shù)值作為 下限值和上限值的范圍。
[0053] 本發(fā)明的4-炔基咪唑衍生物 首先，針對前述通式（I)中的各取代基進(jìn)行說明。各取代基的說明中的"CPC4"是指碳 數(shù)處于1~4的范圍內(nèi)。
[0054] "CpU烷基"是指直鏈狀、分枝狀或環(huán)狀的CpU烷基，作為具體例，可列舉出甲基、 乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基等。
[0055] "CPC4羥基烷基"是前述"CPC4烷基"的氫原子之中的1個或多個被羥基取代的烷 基，作為具體例，可列舉出羥基甲基、羥基乙基等。
[0056] "CPC4鹵代烷基"是前述"CPC4烷基"的氫原子之中的1個或多個被鹵原子取代的 烷基，作為具體例，可列舉出單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。
[0057] "鹵原子"是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
[0058] "CM4烷氧基"是指烷基部分與前述"CM4烷基"的意義相同的烷氧基，可列舉出 例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、環(huán)丙 基甲氧基等。
[0059] "CPC4鹵代烷氧基"是指鹵代烷基部分與前述"CPC4鹵代烷基"的意義相同的鹵代 烷氧基，可列舉出例如二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
[0060] 環(huán)A中的"可以被取代的環(huán)烷基"和環(huán)B中的"環(huán)烷基"的"環(huán)烷基"表示環(huán)狀飽和烴 環(huán)，優(yōu)選為C4~C8的環(huán)狀飽和烴環(huán)，可列舉出例如環(huán)戊基、環(huán)己基等。環(huán)A中的環(huán)烷基優(yōu)選為環(huán) 己基，此時，取代基E的取代位置優(yōu)選為4位，其立體構(gòu)型可以為反式構(gòu)型也可以是順式構(gòu) 型，更優(yōu)選為反式構(gòu)型。
[0061] 前述"可以被取代的環(huán)烷基"中的"可以被取代"是指除了可以被取代基E取代之 外，還可以被羥基、鹵原子、氰基、三氟甲基、CPC4烷基、CPC4烷氧基、羧基等取代基取代。這 些取代基可以在所有可能的位置取代一個以上。取代多個時，這些取代基可以相同也可以 不同。此處，"齒原子"、"CPC4烷基"和"CPC4烷氧基"表示與前述相同的意義。
[0062] 環(huán)A中的"可以被取代的芳基"和環(huán)B中的"芳基"的"芳基"表示芳香族烴環(huán)，優(yōu)選為 C6~C1Q的芳香族烴環(huán)，可列舉出例如苯基、萘基等。更優(yōu)選為苯基。
[0063] 前述"可以被取代的芳基"中的"可以被取代"是指除了可以被取代基E取代之外， 還可以被羥基、鹵原子、氰基、三氟甲基、CPC4烷基、CPC4烷氧基、羧基等取代基取代。這些 取代基可以在所有可能的位置取代一個以上。取代多個時，這些取代基可以相同也可以不 同。此處，"齒原子"、"CPC4烷基"和"CPC4烷氧基"表示與前述相同的意義。
[0064] 環(huán)A中的"可以被取代的雜芳基"和環(huán)B中的"雜芳基"的"雜芳基"表示:含有1~4個 選自氧原子、硫原子和氮原子中的雜原子作為成環(huán)原子的5~8元單環(huán)式不飽和雜環(huán)或者前 述單環(huán)不飽和雜環(huán)與苯環(huán)等縮環(huán)而形成的2環(huán)式不飽和雜環(huán)。此處，不飽和雜環(huán)是指環(huán)內(nèi)具 有至少1個不飽和鍵的雜環(huán)。作為這種雜芳基的具體例，可列舉出吡咯基、吡唑基、咪唑基、 吡啶基、二氫吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑 基、噁二唑基、噻吩基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、咪唑 并吡啶基、喹喔啉基、苯并嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基等，這些之中，優(yōu)選為 吡啶基、噻吩基和吲哚基。
[0065] 前述"可以被取代的雜芳基"中的"可以被取代"是指除了可以被取代基E取代之 外，還可以被羥基、鹵原子、氰基、三氟甲基、CPC4烷基、CPC4烷氧基、羧基等取代基取代。這 些取代基可以在所有可能的位置取代一個以上。取代多個時，這些取代基可以相同也可以 不同。此處，"齒原子"、"CPC4烷基"和"CPC4烷氧基"表示與前述相同的意義。
[0066] R4和R5與相鄰的碳原子一并形成的"C3~C6的碳環(huán)"是指C 3~C6的環(huán)狀飽和烴環(huán)，作為 具體例，可列舉出環(huán)丙烷環(huán)、環(huán)丁烷環(huán)、環(huán)戊烷環(huán)、環(huán)己烷環(huán)。
[0067] R9和R1()與相鄰的氮原子一并形成的"含氮雜環(huán)"是指含有至少1個氮原子作為成環(huán) 原子的3~8元單環(huán)式飽和雜環(huán)，作為具體例，可列舉出氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)等。 [0068] "羧基的生物電子等排體"是指:具有與_C02H同等的電子構(gòu)型或立體構(gòu)型、能夠同 樣地釋放出酸性質(zhì)子且具有與羧基等價的生物學(xué)性質(zhì)的其它原子、原子團(tuán)?？闪信e出例如 氧肟酸(-C0-NH-OH)、磺酰胺(-NH-SOrCpCs烷基）、?；璋?-C0-NH-CN)、?；酋０?- C0-NH-S02-CPC6烷基、-S02-NH-C0-CPC6烷基）、或者四唑基、噁二唑基（oxadiazo 1 ony 1)、噁 二挫基亞硫酰基（oxadiazolthionyl)、噁噻二唑基（oxathiadiazolyl)、噻二唑基 (thiadiazolonyl)、三唑基亞硫酰基、羥基異噁唑基等，優(yōu)選為四唑基或者氧雜二唑基。
[0069] 通式（I)所示的化合物中，存在不對稱碳時，其外消旋體、非對映異構(gòu)體和各個光 學(xué)活性體均包括在本發(fā)明中。
[0070] 另外，通式(I)所示的化合物形成水合物或溶劑合物時，它們也包括在本發(fā)明的范 圍內(nèi)。
[0071] 作為通式（I)所示的4-炔基咪唑衍生物的藥理學(xué)上可允許的鹽，只要是藥理學(xué)上 可允許的鹽，就沒有特別限定，可列舉出例如與無機(jī)堿的鹽、與有機(jī)堿的鹽、與有機(jī)酸的鹽、 與無機(jī)酸的鹽、以及與氨基酸的鹽等。作為與無機(jī)堿的鹽的例子，可列舉出鋰鹽、鈉鹽、鉀 鹽、鈣鹽、鎂鹽等堿金屬鹽和堿土金屬鹽等。作為與有機(jī)堿的鹽的例子，可列舉出三乙胺鹽、 吡啶鹽、乙醇胺鹽、環(huán)己胺鹽、二環(huán)己胺鹽、二芐基乙醇胺鹽等。作為與有機(jī)酸的鹽的例子， 可列舉出甲酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、抗壞血酸鹽、 草酸鹽、乙醇酸鹽、苯基乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽等。作為與無機(jī)酸的鹽的例子，可列舉 出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、氨基磺酸鹽、硝酸鹽等。另外，作為與氨基酸的鹽的例子，可列 舉出甘氨酸鹽、丙氨酸鹽、精氨酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等。
[0072]另外，本發(fā)明的4-炔基咪唑衍生物之中，前述通式（I)中的取代基E為-C02P的物質(zhì) 表示藥理學(xué)上可允許的、羧酸的酯化前體藥物（以下稱為"酯前體藥物"）。此處，藥理學(xué)上可 允許的酯前體藥物是指:在生物體內(nèi)被水解時，游離的醇在其投與量中是可允許的。作為本 發(fā)明的4-炔基咪唑衍生物的藥理學(xué)上可允許的酯前體藥物的例子，可列舉出乙酯等烷基 酯、?？?ester)、y 1^:3?_>^少工只于少（1116(1(?〇111；[1 ester) 等雙酯型的酯前體藥物等，但不限定于它們。
[0073] 本發(fā)明的4-炔基咪唑衍生物的優(yōu)選方式在通式(I)中列舉如下。
[0074] 環(huán)A的優(yōu)選例是可以被取代的環(huán)烷基或可以被取代的苯基，更優(yōu)選為環(huán)己基或苯 基。
[0075] 下述部分的優(yōu)選例為4位被E取代的環(huán)己基或4位被E取代的苯基。
此處，E如前述定義所示，更優(yōu)選為-C02H或四唑基。
[0077] R1的優(yōu)選例為甲基、乙基、環(huán)丙基、氯原子、二氟甲基或三氟甲基，更優(yōu)選為氯原 子。
[0078] 環(huán)B的優(yōu)選例為苯基。
[0079] 下述部分的優(yōu)選例是4位被R6取代的苯基，R7為氫，
此時，R6為&~C4烷基、&~C4烷氧基、氰基、鹵原子、&~C4鹵代烷基和&~C4鹵代烷氧基中 的任一者。
[0080] η優(yōu)選為1，Y優(yōu)選為單鍵。
[0081] 下述部分的優(yōu)選方式如下所示。
X優(yōu)選為-〇R8( R8如前述中定義所示。R8優(yōu)選為氫原子或甲基，更優(yōu)選為甲基。
[0083] R2和R3優(yōu)選均為CPC4烷基，或者R2和R3與相鄰的碳原子一并形成C 3~C6的碳環(huán)時，更 優(yōu)選均為甲基。
[0084] m優(yōu)選為0。
[0085] 本發(fā)明的4-炔基咪唑衍生物的制造方法 上述通式（I)所示的化合物可利用各種方法來制造，例如可通過下示的制造方法來制 造。
[0086]作為如下制造方法中使用的"保護(hù)基"的具體例，可列舉出叔丁基、芐基、鄰甲基芐 基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、鄰氯芐基、2，4_二氯芐基、對溴芐基、烯丙基、叔丁氧基羰 基、芐氧基羰基、鄰甲基芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、鄰氯芐氧基 羰基、2，4-二氯芐氧基羰基、對溴芐氧基羰基、烯丙氧基羰基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁 基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、甲氧基甲基、四 氫吡喃基、羰基的保護(hù)基(例如基于乙二醇、丙二醇、巰基乙醇、巰基丙醇、乙二硫醇、丙二硫 醇等的保護(hù)基)等。
[0087] 通式（I)所示的化合物之中，取代基E為-⑶出的化合物（1-1)可通過例如以下的反 應(yīng)式_1(工序1~工序7)所示的方法來制造。
[式中，針對A、B、m、η、R1~R7、X和Y，如前述通式(I)的定義所示。另外，1^表示羥基或鹵原 子、0表不碳數(shù)1~15的烷基、Hal表不齒原子]。
[0089](工序 1) 通過在適當(dāng)?shù)闹行匀軇?例如四氫呋喃、甲苯或它們的混合溶劑）中，使偶氮二羧酸乙 酯、偶氮二羧酸二異丙酯等偶氮二羧酸酯衍生物和三苯基膦、三正丁基膦等膦衍生物作用 于通式（II)所示的1H-咪唑-5-羧酸酯衍生物和通式（III)所示的醇(Ra為羥基），能夠制造 對應(yīng)的通式（IV)所示的化合物。另外，使用通式（III)所示的鹵化物(RaS鹵原子)時，通過 使通式（II)所示的化合物和堿作用于前述鹵化物，能夠制造對應(yīng)的通式（IV)所示的化合 物。作為前述堿，可列舉出氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物類;氫氧化鎂、 氫氧化鈣等堿土金屬氫氧化物類;碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀