左旋奧硝唑每日一次劑型的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及左旋奧硝唑的每日一次給藥制劑及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 左旋奧硝唑（1-(3-氯-2-S-(_)羥丙基）-2_甲基-5-硝基咪唑，又名左奧硝唑， Levornidazole)為奧硝唑（0rnidazole，CAS16773-42-5)的左旋體。奧硝唑?yàn)橄趸溥蝾?lèi) 衍生物，是一種強(qiáng)力抗厭氧菌、抗原蟲(chóng)以及抗真菌感染的藥物，也是繼甲硝唑后新研制成的 療效更高、療程更短、耐受性更好、體內(nèi)分布更廣的第三代硝基咪唑類(lèi)衍生物。清除奧硝唑 的抗微生物作用是通過(guò)其分子中的硝基在無(wú)氧環(huán)境中還原成氨基，或通過(guò)自由基的形成與 細(xì)胞成分相互作用，從而導(dǎo)致微生物的死亡。研究表明，左旋奧硝唑的中樞毒性明顯低于奧 硝唑和右?jiàn)W硝唑，同時(shí)左旋奧硝唑具有良好的抗厭氧菌作用，其抗厭氧菌活性與奧硝唑基 本相似，對(duì)脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、消化球菌和消化鏈球菌、梭桿菌、牙齦類(lèi)桿菌等厭氧菌 均有較好的抗菌活性。
[0003] 左旋奧硝唑和奧硝唑制劑目前在市場(chǎng)上均有銷(xiāo)售，左旋奧硝唑品種例如優(yōu)諾安， 奧硝唑品種例如優(yōu)倫、圣諾、圣諾安、妥蘇、內(nèi)德滋等。目前上市的左旋奧硝唑和奧硝唑制劑 為0. 5g、0. 25g或0,1g含量的劑型，設(shè)計(jì)成每次給藥0. 5g劑量，每日給藥兩次的給藥方案。 對(duì)于目前市售的左旋奧硝唑制劑如優(yōu)諾安每日給藥兩次，每次〇. 5g的治療方案能很好地 為患者耐受，不過(guò)如果能夠每日給藥一次，且日劑量能有所減少，同時(shí)治療效果不變，則在 患者的依從性得到大大提高的同時(shí)又能夠降低治療費(fèi)用。另外，盡管左旋奧硝唑同奧硝唑 相比，能夠明顯降低中樞系統(tǒng)毒性，不過(guò)，其有可能引起與奧硝唑類(lèi)似的其他副作用。例如， 據(jù)報(bào)道奧硝唑具有對(duì)肝臟的毒性，降低白細(xì)胞等不良反應(yīng)，其發(fā)病率與劑量有關(guān)。
[0004] 因此，希望開(kāi)發(fā)左旋奧硝唑的每日一次劑型，從而在保持治療效果不變的同時(shí)，能 夠減少日劑量，降低副作用，提高患者的依從性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供包含治療有效量的左旋奧硝唑或其可藥用鹽，和至少一 種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，所述組合物每日一次給藥于個(gè)體，獲得好的治療效 果。
[0006] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供本發(fā)明的藥物組合物在制備用于預(yù)防和/或治療細(xì) 菌、寄生蟲(chóng)、真菌感染的藥物中的應(yīng)用。
[0007] 上述發(fā)明目的，通過(guò)以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)。
[0008] 本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的左旋奧硝唑或其可藥用鹽，和 至少一種藥學(xué)上可接受的載體，其中所述組合物中左旋奧硝唑的量為當(dāng)將所述組合物每日 給藥一次時(shí)顯示出的生物利用度和/或藥效與日劑量為其三分之四（4/3)倍的左旋奧硝唑 對(duì)照制劑按照每日給藥二次的生物利用度和/或藥效相當(dāng)。
[0009] 本發(fā)明還提供一種預(yù)防和/或治療個(gè)體中細(xì)菌、寄生蟲(chóng)、真菌感染的方法，該方法 包括給予所述個(gè)體每日一次本發(fā)明的藥物組合物，該組合物包含治療有效量的左旋奧硝 唑或其可藥用鹽，和至少一種藥學(xué)上可接受的載體，其中所述組合物中左旋奧硝唑的量為 當(dāng)將所述組合物每日給藥一次時(shí)顯示出的生物利用度和/或藥效與日劑量為其三分之四 (4/3)倍的左旋奧硝唑?qū)φ罩苿┌凑彰咳战o藥二次的生物利用度和/或藥效相當(dāng)。
[0010] 在本文中，左旋奧硝唑的"治療有效量"是指當(dāng)其作為治療方案的一部分時(shí)，在治 療細(xì)菌、寄生蟲(chóng)、真菌感染中，每日一次給藥提供治療有效的每日劑量，在人中的合適劑量 為以左旋奧硝唑的量計(jì)，在大于〇. 5g至約2g的范圍內(nèi)，優(yōu)選約0. 6g至約I. 5g范圍內(nèi)，例 如 0· 75g 或 I. 0g。
[0011] 在本文中，所述的"生物利用度相當(dāng)"是指本發(fā)明的藥物組合物物每日一次給藥的 生物利用度與日劑量為其三分之四倍的對(duì)照制劑每日二次給藥的生物利用度相比，P值沒(méi) 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>〇. 05。在本文中，所述的"藥效相當(dāng)"是指當(dāng)將所述藥物組合物每日給藥 一次與日劑量為其三分之四倍的左旋奧硝唑?qū)φ罩苿┌凑彰咳战o藥二次對(duì)脆弱擬桿菌達(dá) 到 AUCQ_24h/MIC=70 靶值的 CFR 均彡 99. 9%。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明，所述組合物的形式可以為離散的劑量單位。在一個(gè)實(shí)施方案中，在本 發(fā)明的藥物組合物中的左旋奧硝唑的量，按照一次給藥一個(gè)至幾個(gè)劑量單位的方式存在， 足以提供日劑量。優(yōu)選地，全部日劑量以單個(gè)劑量單位包含在所述組合物中。在一個(gè)實(shí)施 方案中，以左旋奧硝唑的量計(jì)，所述組合物包含于單個(gè)劑量單位中的約0. 5g至約2. Og的左 旋奧硝唑或其可藥用鹽。優(yōu)選地，所述組合物包含于單個(gè)劑量單位中的約〇. 6g至約I. 5g 的左旋奧硝唑或其可藥用鹽。更優(yōu)選地，所述組合物包含于單個(gè)劑量單位中的約〇. 75g至 約I. Og的左旋奧硝唑或其可藥用鹽。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述組合物包含于單個(gè)劑 量單位中的0. 75g的左旋奧硝唑或其可藥用鹽。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述藥物組 合物包含于二個(gè)至幾個(gè)離散的劑量單位中的〇. 75g的左旋奧硝唑或其可藥用鹽，例如所述 組合物由3個(gè)含有0. 25g左旋奧硝唑或其可藥用鹽的劑量單位組成，或由1個(gè)含有0. 25g 左旋奧硝唑或其可藥用鹽的劑量單位和1個(gè)含有0. 5g左旋奧硝唑或其可藥用鹽的劑量單 位組成。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述組合物包含于單個(gè)劑量單位中的I. Og的左旋奧 硝唑或其可藥用鹽。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含于二個(gè)至幾個(gè)離散 的劑量單位中的I. Og的左旋奧硝唑或其可藥用鹽，例如所述藥物組合物由4個(gè)含有0. 25g 左旋奧硝唑或其可藥用鹽的劑量單位組成，或由2個(gè)含有0. 25g左旋奧硝唑或其可藥用鹽 的劑量單位和1個(gè)含有〇. 5g左旋奧硝唑或其可藥用鹽的劑量單位組成，或由2個(gè)含有0. 5g 左旋奧硝唑或其可藥用鹽的劑量單位組成。
[0013] 對(duì)于所述組合物中左旋奧硝唑的量的選擇取決于其每日一次給藥只要達(dá)到本文 中所定義的與日劑量為其三分之四（4/3)倍的左旋奧硝唑?qū)φ罩苿┌凑彰咳战o藥二次的生 物利用度和/或藥效相當(dāng)即可。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明，將本發(fā)明的藥物組合物配制為藥物制劑，所述制劑包括口服制劑或 腸胃外給藥制劑。在一些實(shí)施方案中，所述口服制劑包括片劑、錠劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸、 乳劑、溶液、脂微球制劑。例如，所述片劑包括口服普通片劑、分散片、薄膜衣片、腸溶片等， 所述膠囊劑包括軟膠囊和硬膠囊。本發(fā)明的藥物組合物還可以制成口頰片或口腔粘貼片 齊IJ，用于治療口腔感染。所述腸胃外給藥制劑包括注射液例如大容量輸液制劑和小容量輸 液制劑、粉針劑、皮膚外用凝膠、陰道給藥制劑如陰道泡騰片劑、陰道栓劑或陰道凝膠劑。本 發(fā)明的藥物組合物還可以制備成緩釋劑或延時(shí)釋放劑等。
[0015] 用于口服制劑的適宜載體可以包括崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、填充劑等，可以為其 中的一種或多種的混合物。其中填充劑優(yōu)選為預(yù)膠化淀粉、淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、葡萄糖、 甘露醇、微晶纖維素、硫酸鈣、碳酸鈣、輕質(zhì)氧化鎂中的一種或幾種混合；潤(rùn)滑劑優(yōu)選為硬脂 酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂 中一種或幾種混合；崩解劑優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉、羧甲基淀粉鈉、 羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉中一種或幾種混合；粘合 劑優(yōu)選為羥丙基纖維素、聚維酮、淀粉漿、糊精、蔗糖、糖漿、10-20%的明膠溶液、10%_25%的 阿拉伯膠溶液、纖維素及其衍生物的一種或幾種混合。根據(jù)本發(fā)明的口服制劑的給藥劑量 優(yōu)選為11至30mg/kg/日，更優(yōu)選為12至20mg/kg/日。
[0016] 用于靜脈給藥制劑的適宜載體可以包括滲透壓調(diào)節(jié)劑、有機(jī)溶媒等。優(yōu)選的滲透 壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、葡萄糖酸鉀、葡萄糖酸鈉、葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸亞鐵、葡萄糖 酸鎂、羧乙基淀粉、低分子右旋糖酐、甘油、碳酸氫鈉、磷酸氫鉀、硫酸鎂、氯化鈣、氯化鉀、乳 酸鈉、木糖醇、山梨酸、麥芽糖、果糖的一種或幾種的任意配比組合，更優(yōu)選為氯化鈉、葡萄 糖的一種或幾種的任意配比組合。優(yōu)選的有機(jī)溶媒為丙二醇、乙醇或聚乙二醇，更優(yōu)選為丙 二醇。根據(jù)本發(fā)明的靜脈注射制劑的給藥劑量，以人為例，優(yōu)選為11至30mg/kg/日，更優(yōu) 選為12至20mg/kg/日，最優(yōu)選為12至17mg/kg/日。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的靜脈 注射制劑為氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、氯化鈉-葡萄糖注射液、丙二醇注射液或甘露醇 注射液。
[0017] 本發(fā)明還提供所述藥物組合物在制備用于預(yù)防和/或治療細(xì)菌、寄生蟲(chóng)、真菌感 染的藥物中的應(yīng)用，其中所述組合物包含治療有效量的左旋奧硝唑或其可藥用鹽，和至少 一種藥學(xué)上可接受的載體，其中所述組合物中左旋奧硝唑的量為當(dāng)將所述組合物每日給藥 一次時(shí)顯示出的生物利用度和/或藥效與日劑量為其三分之四（4/3)倍的左旋奧硝唑?qū)φ?制劑按照每日給藥二次的生物利用度和/或藥效相當(dāng)。
[0018] 本發(fā)明還提供左旋奧硝唑或其可藥用鹽在制備用于預(yù)防和/或治療細(xì)菌、寄生 蟲(chóng)、真菌感染的藥物中的應(yīng)用，其中所述藥物以大于〇. 6g至小于2. Og,優(yōu)選大于0. 6g至小 于I. 5g，更優(yōu)選0. 75g至I. 0g，每日一次給藥于個(gè)體，優(yōu)選為人。根據(jù)本發(fā)明的左旋奧硝唑 的應(yīng)用，其中所述藥物為口服或腸胃外給藥劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物為通過(guò)粘膜 吸收或經(jīng)皮吸收的腸胃外給藥劑型。優(yōu)選地，所述藥物為靜脈內(nèi)給藥劑型。在一個(gè)優(yōu)選的 實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的左旋奧硝唑的應(yīng)用，其中所述藥物的劑量為〇. 75g。
[0019] 本發(fā)明還提供一種藥盒產(chǎn)品，其包括含有左旋奧硝唑或其可藥用鹽的藥物和給藥 說(shuō)明書(shū)，其中以左旋奧硝唑的量計(jì)，所述藥物的劑量為大于0. 6