甲基_2-(5-(1-(2-(甲磺?；┮一┻?啶-4-基）P比啶-2-胺基）P比啶并[2,3_d]啼啶 _7(8H)_ _(6-acetyl-8_cyclopentyl- 5-methyl_2- ((5_ (1- (2_ (methylsulfonyl)ethyl)piperidin-4-yl)pyridin-2-yl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-〇ne)(化合物 1)的制備。
[0080] 將化合物6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-(5-(哌啶-4-基）吡啶-2-胺基） 吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮（110) (100毫克，0.22毫摩爾，1.0當(dāng)量）溶于乙腈（30毫 升）中，加入碳酸鉀（30毫克，0. 22毫摩爾，1. 0當(dāng)量），氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫到80度后緩慢滴入 2-(甲磺酰基）乙基甲磺酸酯（111-1)溶液（50毫升，0.28毫摩爾，1.2當(dāng)量），然后在80°C 條件下攪拌4小時(shí)。冷卻至室溫，反應(yīng)液在二氯甲烷和水中萃取分層，有機(jī)相用水洗，用無(wú) 水硫酸鈉干燥，濃縮后得到的黃色固體粗品通過硅膠柱層析分離提純（洗脫劑：二氯甲烷/ 甲醇=100:1至10:1)得到化合物6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-(5-(1-(2-(甲磺酰 基）乙基）哌啶-4-基）吡啶-2-胺基）吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮為白色固體（80 暈克，收率：65. 8% )。
[0081] LCMS(ESI) :m/z553[M+1]+。熔點(diǎn)：256. 3-260. 2。(：NMR(500MHz，DMS0-d6) 8 10. 21 (s, 1H), 8. 99 (s, 1H), 8. 24 (s, 1H), 7. 98 (d,J= 8. 5Hz, 1H), 7. 73 (d,J= 8.5Hz，lH)，5.84(p，J= 9.0Hz，1H)，3.31 (d，J= 6. 5Hz，2H)，3.03 (m，5H)，2.75 (t，J= 6. 5Hz, 2H), 2. 55 (d,J= 14. 9Hz, 1H), 2. 43 (s, 3H), 2. 32 (s, 3H), 2. 26 (s, 2H), 2. 09 (t,J= 11. 3Hz, 2H), 1. 90(s, 2H), 1. 79(d,J= 10. 2Hz, 4H), 1. 65(m, 4H)。
[0082] 實(shí)施例2
[0083] 6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-(5-(1-(3-(甲磺?；┍┻哙?4-基）吡 啶-2-胺基）P比啶并[2, 3_d]啼啶 _7(8H)_酮，（6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl_2-((5 -(1-(3-(methylsulfonyl)propyl)piperidin-4-yl)pyridin-2-yl)amino)pyrido[2, 3-d] pyrimidin-7(8H)-〇ne)(化合物 2)的制備。
[0084] 步驟 2a: 1-溴-3_ 甲橫?；?丙烷（l-bromo_3-(methylsulfonyl)propane)(化 合物112-2)的制備。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將3-甲磺?；迹?0毫克，0.36毫摩爾，1.0當(dāng)量） 溶于10毫升二氯甲烷中，冰浴條件下滴加三溴化磷（〇. 04毫升，0. 43毫摩爾，1. 2當(dāng)量）。 然后反應(yīng)液升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)15小時(shí)。將反應(yīng)液緩慢加到冰水中，再加入二氯甲烷萃取， 分液，有機(jī)相用水洗，干燥后濃縮得到1-溴-3-甲磺?；?丙烷，無(wú)色油狀液體（49毫克， 收率：68% )。
[0085] 步驟2b:6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-(5-(1-(3-(甲磺?；┍┻?啶-4_ 基）P比啶 _2_ 胺基）P比啶并[2,3_d]啼啶 _7(8H)_ 酮（6-acetyl-8-cyclopentyl_5 -methyl-2- ((5- (1- (3- (methylsulfonyl)propyl)piperidin-4-yl)pyridin-2-yl)amino) pyrido[2, 3-d]pyrimidin-7(8H)-〇ne)(化合物 2)的制備。
[0086] 將化合物6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2- (5-(哌啶-4-基）吡啶-2-胺基）吡 啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮（110) (30毫克，0.067毫摩爾，L0當(dāng)量）溶于乙腈（20毫升） 中，加入碳酸鉀（18毫克，0. 134毫摩爾，2.0當(dāng)量），然后緩慢滴入1-溴-3-甲磺酰基-丙烷 (112-2)溶液（20毫克，0. 1毫摩爾，1. 5當(dāng)量），氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫到80°C攪拌4小時(shí)。冷卻 至室溫，反應(yīng)液在二氯甲烷和水中萃取分層，有機(jī)相用水洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后得 到的粗品通過硅膠柱層析分離提純（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=100:1至10:1)得到化合物 6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-(5-(1-(3-(甲磺?；┍┻哙?4-基）吡啶-2-胺 基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮為白色固體（10毫克，收率：26.4% )。LCMS(ESI) :m/ z567 [M+1]+。4NMR(500MHz，DMS0-d6)Sl0.21(s，lH)，8.99(s，lH)，8.24(d，J= 2. 3Hz, 1H), 7. 99 (d,J= 8. 6Hz, 1H), 7. 73 (dd,J= 8. 6, 2. 4Hz, 1H), 5. 84 (m, 1H), 3. 13 (m, 2 H), 2. 97 (d,J= 13. 3Hz, 5H), 2. 55 (dd,J= 9. 6, 6. 0Hz, 1H), 2. 43 (m, 5H), 2. 32 (s, 3H), 2. 27 (m, 2H), 2. 03 (t,J= 10. 8Hz, 2H), 1. 87 (m, 4H), 1. 78 (d,J= 10. 4Hz, 4H), 1. 70 (td,J= 12. 3, 3. 3Hz, 2H), 1. 60(m, 2H) 〇
[0087] 實(shí)施例3
[0088] 6-乙?；?2- (5- (1- (2- (4-氯苯磺?；┮一┻哙?4-基）吡啶-2-胺 基）_8_ 環(huán)戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_ 酮，（6-acetyl-2-((5-(l-(2-((4-c hlorophenyl)sulfonyl)ethyl)piperidin-4-yl)pyridin-2-yl)amino)-8-cyclopentyl-5 -methylpyrido[2, 3-d]pyrimidin-7(8H)-〇ne)(化合物 4)的制備。
[0089] 步驟 3a:l-((2_ 溴乙基）磺?；?4_ 氯苯（l-((2-bromoethyl) sulfonyl)-4-chlorobenzene)(化合物 112-4)的制備。
[0090] 將1，2-二溴乙烷（4. 7克，25毫摩爾，5.0當(dāng)量）溶于100毫升乙腈中，室溫下加 入碳酸鉀（828毫克，6. 0毫摩爾，1. 2當(dāng)量），然后緩慢加入對(duì)氯苯硫酚（720毫克，5. 0毫摩 爾，1. 〇當(dāng)量）的乙腈（10毫升）溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液在乙酸乙酯和水中萃 取分層，有機(jī)相用水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后得到的粗品通過硅膠柱層析分離提純（洗 脫劑：石油醚/乙酸乙酯=100:1)得到化合物得到（2-溴乙基）（4-氯苯基）硫烷（1.0 克，收率：80% )。將得到的（2-溴乙基）（4-氯苯基）硫烷（1.0克，4毫摩爾，1.0當(dāng)量） 溶于100毫升二氯甲烷中，冰浴下分批加入間氯過氧苯甲酸（2. 06毫克，12毫摩爾，3. 0當(dāng) 量），在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液在二氯甲烷和水中萃取分層，有機(jī)相用水洗，無(wú)水硫酸 鈉干燥，濃縮后得到的粗品通過硅膠柱層析分離提純（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=100:1 至30:1)得到化合物得到1-((2_溴乙基）磺?；?4_氯苯（500毫克，收率：44% )。
[0091] 步驟3b: 6-乙酰基-2-(5-(1-(2-(4-氯苯磺?；┮一┻哙?4-基）吡啶-2-胺 基）_8_ 環(huán)戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_ 酮（6-acetyl-2-((5-(l-(2-((4-ch lorophenyl)sulfonyl)ethyl)piperidin-4-yl)pyridin-2-yl)amino)-8-cyclopentyl-5-methylpyrido[2, 3-d]pyrimidin-7(8H)-〇ne)(化合物 4)的制備。
[0092] 將化合物6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2- (5-(哌啶-4-基）吡啶-2-胺基）吡 啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮（110) (100毫克，0.22毫摩爾，1.0當(dāng)量）溶于N，N-二甲酰 胺（30毫升）中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫到80°C后待固體全部溶解后，再將反應(yīng)液冷卻至室溫，加 入碳酸鉀（30毫克，0.22毫摩爾，1.0當(dāng)量）。然后緩慢滴入1-((2_溴乙基）磺?；?4_氯 苯（112-4) (80毫克，0.28毫摩爾，1.2當(dāng)量）的乙腈溶液2毫升，然后在40°C條件下攪拌4 小時(shí)。冷卻至室溫，反應(yīng)液在二氯甲烷和水中萃取分層，有機(jī)相用水洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥， 濃縮后得到的黃色固體粗品通過硅膠柱層析分離提純（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=100:1 至10:1)得到化合物6-乙?；?2-(5-(l-(2-(4-氯苯磺?；┮一┻哙?4-基）吡 啶-2-胺基）-8-環(huán)戊基-5-甲基吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮為白色固體（20毫克，收 率：14% ) 〇
[0093] LCMS(ESI) :m/z649[M+l]+〇NMR( 5 0 0MHz,DMS〇-d6) 8 10. 22 (s, 1H), 8. 99 (s, 1H), 8. 14 (d,J= 2. 2Hz, 1H), 7. 96 (m, 3H), 7. 75 (d,J= 8. 6Hz, 2H), 7. 56 (dd,J= 8. 6, 2. 3Hz, 1H), 5. 85 (m, 1H), 3. 58 (t,J= 6. 3Hz, 2H), 2. 75 (d,J = 11. 0Hz, 2H), 2. 64 (t,J= 6. 3Hz, 2H), 2. 43 (s, 3H), 2. 38 (s, 1H), 2. 32 (s, 3H), 2. 26 (dd,J =11. 4, 7. 9Hz, 2H), 1. 90 (dd,J= 13. 4, 8. 0Hz, 4H), 1. 80 (m, 2H), 1. 59 (m, 4H), 1. 15 (dd,J= 12. 2, 3. 0Hz, 2H) 〇
[0094] 實(shí)施例4
[0095] 6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-(5-(1-(2-甲磺酰基乙基）哌啶-3-基）吡 啶-2-胺基）P比啶并[2,3_d]啼啶 _7(8H)_ 酮（6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl_2-(( 5-(1-(2-(methylsulfonyl)ethyl)piperidin-3-yl)pyridin-2-yl)amino)pyrido[2, 3-d] pyrimidin-7(8H)-〇ne)(化合物 5)的制備。
[0096] 步驟4a: 2-氯-8-環(huán)戊基-6-碘-5-甲基吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)_酮（2-chlo r〇-8-cyclopentyl-6-iod〇-5-methylpyrido[2, 3-d]pyrimidin-7(8H)-〇ne)(化合物 201) 的制備。
[0097] 將2-氯-8-環(huán)戊基-5-甲基吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮（105) (20克，76毫摩 爾，1. 〇當(dāng)量），溶于250毫升三氟乙酸和10毫升的三氟乙酸酐中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入碘代丁 二酰亞胺（68. 5克，304毫摩爾，4. 0當(dāng)量），加熱至80°C。1小時(shí)后，將反應(yīng)液減壓濃縮，加 入亞硫酸氫鈉溶液除去剩余的碘代丁二酰亞胺，用二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌兩次，有 機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得到白色固體，即化合物2-氯-8-環(huán)戊基-6-碘-5-甲 基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_ 酮（29 克，收率：98.5%)。LCMS(ESI):m/z390[M+1] +。
[0098] 步驟4b:2-氯-8-環(huán)戊基-6-(l-乙氧基乙烯基）-5_甲基吡啶并[2,3-d]嘧 啶 _7(8H)_ 酮（2-chlor〇-8-cyclopentyl-6-(l-ethoxyvinyl)-5-methylpyrido[2,3-d] pyrimidin-7(8H)-〇ne)(化合物 202)的制備。
[0099] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2-氯-8-環(huán)戊基-6-碘-5-甲基吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮 (201) (15克，38. 56毫摩爾，1.0當(dāng)量），三丁基（1-乙氧基乙烯）錫（13. 8克，42. 4毫摩 爾，1. 1當(dāng)量）溶解在150毫升甲苯中，加熱至120°C，加入雙三苯基磷二氯化鈀（2. 43克， 3. 8毫摩爾，0. 1當(dāng)量），在125