3-烯基吲哚類化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種3-烯基吲哚類化合物的制備方法，具體涉及一種無溶劑條件下 機械球磨制備3-烯基吲哚類化合物的方法。 (二） 技術(shù)背景
[0002] 吲哚及其衍生物作為一類重要的雜環(huán)化合物，是迄今發(fā)現(xiàn)種類最多的生物堿母核 之一，約占已知生物堿的四分之一。吲哚生物堿結(jié)構(gòu)一般較為復雜，且大多具有重要的生物 活性。尤其是2-取代或3-取代吲哚類化合物被廣泛用于抗炎（吲哚美辛）、止吐（昂丹司 瓊）、降壓（利血平）、抗抑郁（5, 6-二溴-N，N-二甲色胺吲哚生物堿）、抗腫瘤（長春堿和 長春新堿）等領(lǐng)域。然而，大部分吲哚類化合物在自然資源中含量極低，成為進一步進行藥 理學研宄和活性篩選的最大障礙，因此通過化學合成的方法來獲得吲哚衍生物越來越受到 學術(shù)界與生產(chǎn)工業(yè)界的重視。
[0003] 目前已有多種方法報道用于構(gòu)建2-取代或3-取代吲哚類衍生物，主要有如下幾 類：
[0004] (a) Fischer吲哚合成，以脂肪醛，酮及苯肼衍生物為原料縮合成苯腙衍生物，再在 酸催化下重排環(huán)合制得吲哚化合物，如文獻：（1)J. Heterocycl. Chem. 2014, 51，854 ; (2) WO 201004580 ;(3)CN 102964287 ;(4)Tetrahedron 2004,60, 11719 等。
[0005] (b)Hemetsberger吲噪合成，疊氮基乙酸醋與取代的苯甲醛進行Kenoevenagel 縮合反應(yīng)后再進行加熱關(guān)環(huán)合成吲哚類化合物，如文獻：（I) Rsc. Adv. 2013, 3, 13232 ; (2) Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 1740;(3) Org. Lett. 2011，13, 2012 等。
[0006] (c) wittig成稀反應(yīng)，采用吲噪醛與磷葉立德反應(yīng)合成稀徑，如文獻：（I)Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 3385;(2)US 8906952;(3)CN 104125956 等。
[0007] (d)Pd(II)催化下的偶聯(lián)反應(yīng)，如文獻：（l)Tetrahedron 2011,67,5304 ;(2)US 7446118 等。
[0008] (e)脫氫 Heck 偶聯(lián)反應(yīng)，如文獻：（1)八扣.5711讓乂&七&1.2014,356，1509;(2)八(^. Synth. Catal. 2013, 355, 1512 ; (3)Org. Lett. 2012, 14, 5920 等。
[0009] 上述（a)，（b)等傳統(tǒng)合成方法雖已較為成熟，能夠?qū)崿F(xiàn)部分吲哚化合物的大規(guī)模 生產(chǎn)；但仍存在諸多不足，比如反應(yīng)條件較為苛刻，步驟冗長，較難得到多官能團化的吲哚 衍生物。（c)，（d)合成方法，以吲哚為反應(yīng)底物，進一步官能團化得到目標化合物，精簡了 多取代吲哚衍生物合成反應(yīng)路線。但需要使用預官能團化底物，原子經(jīng)濟性低。（e)合成方 法更為直接，簡單。但反應(yīng)中仍存在一些不足，如使用大量環(huán)境不友好、難處理的有機溶劑 及腐蝕性強的添加劑，冗長的反應(yīng)時間，使得該類反應(yīng)的應(yīng)用受到一定的限制。
[0010] 無溶劑反應(yīng)避免了由于使用溶劑所帶來的危險性、毒害性以及成本增加等缺點， 成為近年來研宄熱點之一。機械球磨，作為促進無溶劑反應(yīng)的一種新型反應(yīng)方式，能夠使 反應(yīng)物更充分、迅速地混合，最大程度地增大反應(yīng)物的接觸面，通過反應(yīng)過程中微表面溫度 和壓力的變化提高反應(yīng)活性，加快反應(yīng)速率。已逐漸成為有機合成反應(yīng)的一種有效手段應(yīng) 用于各種有機反應(yīng)中，如Aldol縮合反應(yīng)，Knoevenagel縮合反應(yīng)，Baylis-Hillman反應(yīng)， Michael反應(yīng)，wittig反應(yīng)等。機械球磨技術(shù)在脫氫偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用較少，目前還未見采 用機械球磨方式進行氧化Heck偶聯(lián)反應(yīng)的報道。
[0011] 因此，在機械球磨條件下進行氧化Heck偶聯(lián)反應(yīng)用于制備3-烯基吲哚類化合物 是對傳統(tǒng)合成3-取代吲哚類衍生物方法的重大突破，能夠有效地革除有機溶劑的使用，具 有原子經(jīng)濟性高，反應(yīng)條件溫和，區(qū)域選擇性好，收率高等優(yōu)勢。 (三）
【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的是提供一種操作簡便、反應(yīng)時間短、機械球磨高效制備3-烯基吲哚 類化合物的方法。
[0013] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0014] -種式（III)所示的3-烯基吲哚類化合物的制備方法，所述的制備方法為：
[0015] 在不銹鋼球磨罐中，加入原料式（I)所示的N-取代吲哚化合物和式（II)所示的 烯烴化合物、催化劑醋酸鈀、氧化劑二氧化錳、助磨劑硅膠、研磨介質(zhì)不銹鋼球，密封球磨 罐，置于球磨機中以100~650r/min的轉(zhuǎn)速進行球磨反應(yīng)20~75min后，反應(yīng)混合物經(jīng)分 離純化，得到式（III)所示的3-烯基吲哚類化合物；
[0016] 所述式（I)所示的N-取代吲哚化合物與式（II)所示的烯烴化合物的投料物質(zhì)的 量之比為1 :0. 5~5. 0 ;所述催化劑醋酸鈀與式（I)所示的N-取代吲哚化合物的投料物質(zhì) 的量之比為〇. 01~〇. 4 :1 ;所述氧化劑二氧化錳與式（I)所示的N-取代吲哚化合物的投 料物質(zhì)的量之比為〇. 5~4. 0 :1 ;
[0017]
[0018] 式（I)或式（III)中，R1為氫、甲基、乙基或芐基；R2為甲基、甲氧基、氯、溴或硝基；
[0019] 式（II)或式（III)中，R3為甲氧羰基、乙氧羰基或丁氧羰基。
[0020] 本發(fā)明所述的制備方法，推薦所述助磨劑硅膠的質(zhì)量用量為式（I)所示的N-取代 吲哚化合物質(zhì)量的2~8倍，優(yōu)選2~5倍。
[0021] 通常所述研磨介質(zhì)不銹鋼球的直徑為8~12mm，優(yōu)選10mm，并且通常不銹鋼球的 個數(shù)為2個。
[0022] 優(yōu)選所述式（I)所示的N-取代吲哚化合物與式（II)所示的烯烴化合物的投料物 質(zhì)的量之比為1 :1~3. 0。
[0023] 優(yōu)選所述催化劑醋酸鈀與式（I)所示的N-取代吲哚化合物的投料物質(zhì)的量之比 為 0? 05 ~0? 25 :1。
[0024] 優(yōu)選所述氧化劑二氧化錳與式（I)所示的N-取代吲哚化合物的投料物質(zhì)的量之 比為1~3 :1。
[0025] 優(yōu)選所述球磨機的轉(zhuǎn)速為300~600r/min。
[0026] 優(yōu)選所述球磨反應(yīng)的時間為30~60min。
[0027] 推薦所述反應(yīng)混合物分離純化的方法為：從反應(yīng)混合物中取出不銹鋼球，將反應(yīng) 混合物進行柱層析分離，以石油醚/乙酸乙酯體積比2~50 :1的混合溶劑為洗脫劑，收集 含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑后干燥，即得式（III)所示的3-烯基吲哚類化合物。
[0028] 具體的，推薦本發(fā)明所述的制備方法為：
[0029] 在不銹鋼球磨罐中，加入原料式（I)所示的N-取代吲哚化合物和式（II)所示的 烯烴化合物、催化劑醋酸鈀、氧化劑二氧化錳、助磨劑硅膠、2個直徑8~12mm的不銹鋼球， 密封球磨罐，置于球磨機中以300~600r/min的轉(zhuǎn)速進行球磨反應(yīng)30~60min后，從反應(yīng) 混合物中取出不銹鋼球，將反應(yīng)混合物進行柱層析分離，以石油醚/乙酸乙酯體積比5~ 40 :1的混合溶劑為洗脫劑，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑后干燥，即得式（III)所 示的3-烯基吲哚類化合物；
[0030] 所述式（I)所示的N-取代吲哚化合物與式（II)所示的烯烴化合物的投料物質(zhì)的 量之比為1 :1~3. 0;所述催化劑醋酸鈀與式（I)所示的N-取代吲哚化合物的投料物質(zhì)的 量之比為0. 05~0. 25 :1;所述氧化劑二氧化錳與式（I)所示的N-取代吲哚化合物的投料 物質(zhì)的量之比為1~3:1 ;所述助磨劑硅膠的質(zhì)量用量為式（I)所示的N-取代吲哚化合物 質(zhì)量的2~5倍。
[0031] 本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：
[0032] (1)本發(fā)明方法首次將機械研磨技術(shù)有效運用到氧化Heck偶聯(lián)反應(yīng)中用以制備 3-烯基吲哚類化合物；
[0033] (2)傳統(tǒng)方法反應(yīng)一般都是在溶劑中進行，本發(fā)明方法有效革除了反應(yīng)中環(huán)境不 友好溶劑的使用；
[0034] (3)本發(fā)明方法大大縮短了反應(yīng)時間；
[0035] (4)本發(fā)明方法不僅產(chǎn)物的收率較高，區(qū)域選擇性較好，還拓寬了反應(yīng)底物的適用 范圍。
[0036] 綜上所述，本發(fā)明方法具有反應(yīng)時間短、反應(yīng)收率高、區(qū)域選擇性好、操作簡便、后 處理簡單、污染少等優(yōu)點，是一種具有較好推廣應(yīng)用前景的環(huán)境友好化學合成方法。 (四）【具體實施方式】
[0037] 以下通過具體實施例來進一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護范圍并不 僅限于此。
[0038] 實施例1 N-甲基-3-乙氧羰基乙烯基吲哚的制備
[0039]在12mL球磨罐中加入N-甲基吲噪（131mg，Immol)，丙稀酸乙醋（50mg，0? 5mmol)， 醋酸鈕（22.4mg，0.1mmol)，二氧化猛（174mg，2mmol)，硅膠（550mg)，再加入2顆直徑為 IOmm的不銹鋼球，蓋上球磨罐蓋，放入球磨機以600r/min的轉(zhuǎn)速運行使混合物反應(yīng)60分 鐘。TLC (取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應(yīng)進度，反應(yīng)結(jié)束后，將全部反應(yīng)混合物從研磨罐中 倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接用石油醚和乙酸乙酯（體積比25:1)的洗脫劑進行柱 層析分離，所得含目標化合物的洗脫液蒸除溶劑后干燥，得到N-甲基-3-乙氧羰基乙烯基 吲哚68. 7mg，收率為30%。
[0040]白色固體，熔點 86-87°C，1H NMR(400MHz, CDCl3) S 7. 86-7. 79(m, 2H, including-CH =CH-Ar，d，J = 16. OHz)，7. 29-7. 26 (m，1H)，7. 24-7. 20 (m，1H)，7. 19-7. 16 (m，1H)，6. 34 (d, J = 16. OHz, 1H),4. 20 (q, J = 7. 12Hz, 2H),3. 74 (s, 3H), L 29 (t, J = 7. 12Hz, 3H) ；13C NMR(100MHz，CDC13)S167.6，137.5，132.7，125.5，122.5，120.8，120.2，112.2，111.7，109. 6, 60. 08, 33. 39, 14. 90 ；MS (ESI) : m/z = 230. 3 ([M+H]+).
[0041] 實施例2 N-甲基-3-乙氧羰基乙烯基吲哚的制備
[0042] 在12mL球磨罐中加入N-甲基吲噪（131mg，Immol)，丙稀酸乙醋（lOOmg，Immol)， 醋酸鈕（11.2mg，0. 05mmol)，二氧化猛（87mg，lmmol)，硅膠（550mg)，再加入2顆直徑為 IOmm的不銹鋼球，蓋上球磨罐蓋，放入球磨機以每分鐘600r/min的轉(zhuǎn)速運行使混合物反應(yīng) 45分鐘。TLC(取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應(yīng)進度，反應(yīng)結(jié)束后，將全部反應(yīng)混合物從研 磨罐中倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接用石油醚和乙酸乙酯（體積比20:1)的洗脫劑 進行柱層析分離，所得含目標化合物的洗脫液蒸除溶劑后干燥，得到N-甲基-3-乙氧羰基 乙烯基吲哚103. lmg，收率為45%。物性數(shù)據(jù)同實施例1。
[0043] 實施例3 N-甲基