6-溴異吲哚啉-1-酮的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及異吲哚啉制備技術(shù)，更特別涉及一種6-溴異 吲哚啉-1-酮的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 異吲哚啉酮廣泛存在于天然分離產(chǎn)物和藥物設(shè)計(jì)分子中，許多從植物中分離出 來的含有異吲哚啉酮結(jié)構(gòu)的化合物都有良好的的生物活性，近年來引起人們的廣泛關(guān)注。 6_溴異吲哚啉-1-酮是合成一些有生物活性的異吲哚啉酮類化合物的關(guān)鍵中間體，目前 報(bào)道的 6-溴異吲哚啉-1-酮合成文獻(xiàn)有W02008023161、US20080194546、US20080019915、 W02014028968 以及Kumar等（JournalofPharmaceuticalScience&Technology, 2(12)，380-390; 2010)發(fā)表的文獻(xiàn)等等。這些已報(bào)道的合成方法都是以鄰甲基苯甲酸甲 酯為原料，經(jīng)過4步反應(yīng)得到化合物6-溴異吲哚啉-1-酮。這些方法存在副產(chǎn)物多、產(chǎn)率低 等缺點(diǎn)，首先，文獻(xiàn)方法合成中有兩步溴化反應(yīng)，溴代數(shù)量不易控制，副產(chǎn)物較多；其次，文 獻(xiàn)方法產(chǎn)率低，尤其是第二步反應(yīng)，我們參照文獻(xiàn)的方法產(chǎn)率僅為10%左右，副產(chǎn)物極多。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 為克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述問題，本發(fā)明提供了一種6-溴異吲哚啉-1-酮的合成方 法，該合成方法路線簡(jiǎn)單，收率高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案是： 一種6-溴異吲哚啉-1-酮的合成方法，包括以下步驟： (a) 化合物（I)與溴化試劑在有機(jī)溶劑中發(fā)生取代反應(yīng)，得到化合物（Ila)和化合物 (lib)的混合物，其中化合物（Ila)大約85%，化合物（lib)大約15% ; (b) 化合物（Ila)和（lib)的混合物在堿性條件下發(fā)生水解反應(yīng)，重結(jié)晶分離出所得產(chǎn) 物中的化合物（Ilia); (c) 化合物（Ilia)在酸性溶液中發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到化合物（Ila)，該步驟中得到了純 的化合物（Ila)，經(jīng)進(jìn)一步反應(yīng)后即可得到目標(biāo)產(chǎn)物6-溴異吲哚啉-1-酮，避免了化合物 (lib)的干擾； (d) 化合物（Ila)和二氯亞砜在有機(jī)溶劑中，在催化劑的作用下發(fā)生反應(yīng)，得到化合物 (IV);及 (e) 化合物（IV)在乙醇中回流反應(yīng)后，再加入氨水發(fā)生反應(yīng)得到化合物（V)，6_溴異吲 哚啉-1-酮； 該方法的反應(yīng)路線示意如下：
[0005] 其中，在步驟（b)中經(jīng)水解反應(yīng)后，化合物（Ila)和（Ilb)分別水解為對(duì)應(yīng)的產(chǎn)物， 通過重結(jié)晶可以將產(chǎn)物中的化合物（Ila)的對(duì)應(yīng)水解產(chǎn)物化合物（Ilia)分離出來。
[0006] 優(yōu)選地，在步驟（a)中，溴化試劑為N-溴代琥珀酰亞胺。
[0007] 更優(yōu)選地，化合物（I)與N-溴代琥珀酰亞胺的物質(zhì)的量比為1:1. 2。
[0008] 優(yōu)選地，在步驟（a)中，有機(jī)溶劑選自三氯甲烷、醋酸、四氯化碳和N，N二甲基甲 酰胺中的一種或幾種。
[0009] 優(yōu)選地，取代反應(yīng)在回流溫度下進(jìn)行，取代反應(yīng)的時(shí)間為4~6小時(shí)。
[0010] 更優(yōu)選地，在步驟（a)中，有機(jī)溶劑為三氯甲烷和醋酸，反應(yīng)的溫度為40~60°C，進(jìn) 一步優(yōu)選40~50°C。
[0011] 再優(yōu)選地，在步驟（a)中，溴代反應(yīng)后還包括萃取出粗產(chǎn)物并重結(jié)晶的步驟，重結(jié) 晶使用的溶劑選自石油醚、乙酸乙酯和異丙醚中的一種或幾種。
[0012] 進(jìn)一步地，在步驟（b)中，堿性條件為氫氧化鈉水溶液，水解反應(yīng)的溫度為 20~5(TC〇
[0013] 優(yōu)選地，在步驟（b)中，化合物（Ila)和（lib)的混合物在甲醇中與氫氧化鈉水溶 液發(fā)生水解反應(yīng)。
[0014] 優(yōu)選地，氫氧化鈉和化合物（Ila)的物質(zhì)的量比為1. 2:1~1. 5:1，反應(yīng)的時(shí)間為 1~2小時(shí)。
[0015] 優(yōu)選地，在步驟（b)中，水解反應(yīng)后，先減壓蒸干溶劑，再采用重結(jié)晶分離出所得產(chǎn) 物中的化合物（Ilia)。
[0016] 更優(yōu)選地，重結(jié)晶的溶劑選自甲醇、乙醇和水中的一種或幾種。
[0017] 進(jìn)一步地優(yōu)選地，在步驟（c)中，化合物（Ilia)在溶劑中與酸性溶液發(fā)生關(guān)環(huán)反 應(yīng)，更優(yōu)選地，所述溶劑為甲醇和水的混合溶劑。
[0018] 優(yōu)選地，在步驟（c)中，酸性溶液為鹽酸或硫酸溶液，反應(yīng)的溫度為20~50°C。
[0019] 優(yōu)選地，鹽酸和化合物（Ilia)的物質(zhì)的量之比為1. 5:1或0. 75:1。
[0020] 優(yōu)選地，硫酸和化合物（Ilia)的物質(zhì)的量之比為0. 75:1。
[0021] 優(yōu)選地，在步驟（c)中，反應(yīng)時(shí)間為0? 5 ~1小時(shí)。
[0022] 優(yōu)選地，在步驟（c)中，反應(yīng)結(jié)束后，還包括加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值至7~8,再加入 適當(dāng)溶劑萃取，經(jīng)水洗、干燥得到化合物（Ila)的步驟。
[0023] 進(jìn)一步地，在步驟（d)中，催化劑為三氟化硼乙醚和芐基三乙基氯化銨。
[0024] 優(yōu)選地，化合物（IV)、氯化亞砜、三氟化硼乙醚、芐基三乙基氯化銨的物質(zhì)的量比 為 1:1. 2:0. 08:0. 07。
[0025] 優(yōu)選地，在步驟（d)中，有機(jī)溶劑為二甲苯、甲苯、氯苯和乙苯中的一種或幾種，反 應(yīng)溫度為80~100°C，優(yōu)選90°C。
[0026] 更優(yōu)選地，有機(jī)溶劑為二甲苯，反應(yīng)溫度為90°C。
[0027] 更優(yōu)選地，在步驟（d)中，以5°C的梯度升溫至80~100°C，同時(shí)滴加二氯亞砜，反應(yīng) 時(shí)間為8~10小時(shí)，優(yōu)選8. 5小時(shí)。
[0028] 進(jìn)一步地，在步驟（e)中，氨水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%，化合物（IV)與氨的物質(zhì)的量比 為 1:10〇
[0029] 優(yōu)選地，在步驟（e)中，化合物（IV)在乙醇中回流反應(yīng)2~3小時(shí)后，加入氨水回流 反應(yīng)4~6小時(shí)。
[0030] 更優(yōu)選地，化合物（IV)在乙醇中回流2. 5小時(shí)，再加入氨水回流反應(yīng)5小時(shí)。
[0031] 本發(fā)明采用的原料可通過商業(yè)途徑直接購買，也可以按照常規(guī)方法合成。例如， 2-苯并咲喃酮(化合物I)可以直接購買，也可以根據(jù)已有文獻(xiàn)（JournaloftheAmerican ChemicalSociety, 136(49)，17180-17192; 2014)簡(jiǎn)便地合成。
[0032] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)： 1、本發(fā)明采用2-苯并呋喃酮(化合物I)為原料，其經(jīng)過溴代、水解、酯化、酰氯化、氨 解等一系列反應(yīng)得到6-溴異吲哚啉-1-酮，合成路線簡(jiǎn)單，副產(chǎn)物少，收率高，總收率可達(dá) 65%~75%〇
[0033] 2、本發(fā)明不涉及復(fù)雜反應(yīng)、操作簡(jiǎn)便、條件易控，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。
[0035] 實(shí)施例1 實(shí)例1-1:合成化合物Ila和化合物lib。
::汽：
[0036] 室溫下將0? 67g(5mmol，1equiv.)化合物I(2-苯并咲喃酮，自制，Journal oftheAmericanChemicalSociety，136(49)，17180-17192; 2014)加入 15mL氯仿和 10mL醋酸組成的混合溶液里，攪拌，氮?dú)獗Ｗo(hù)下再加入N-溴代丁酰亞胺1.067g(6mmol， 1.2 equiv.)。慢慢升溫致回流，攪拌5h后，點(diǎn)板確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液放冰箱冷卻半小 時(shí)，過濾濾去固體，減壓蒸餾，水洗，萃取，旋干有機(jī)相得到粗產(chǎn)物1. 06g，S卩，化合物Ila和 化合物nb的混合物，待直接投下一步反應(yīng)。
[0037] 實(shí)例1-2:合成化合物Ila和化合物lib。
[0038] 室溫下將0? 67g(5mmol，1equiv.)化合物I(2_苯并咲喃酮，自制，Journal oftheAmericanChemicalSociety, 136(49)，17180-17192; 2014)加入 12mL氯仿和 6mL醋酸組成的混合溶液里，攪拌，氮?dú)獗Ｗo(hù)下再加入N-溴代丁酰亞胺1.067g(6mmol， 1.2 equiv.)。慢慢升溫致回流，攪拌4.5h后，點(diǎn)板確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液放冰箱冷卻半 小時(shí)，過濾濾去固體，減壓蒸餾，水洗，萃取，旋干有機(jī)相得到白色固體粗產(chǎn)物1g，即，化合 物Ila和化合物lib的混合物，搜直接投下一步反應(yīng)。
[0039] 實(shí)施例2 實(shí)例2-1:合成化合物Ilia,即5-溴-2-羥甲基苯甲酸鈉。
[0040] 室溫下將上一步得到的粗產(chǎn)物0. 4g加入10mL甲醇，再加入2mol/L的NaOH溶 液，所加氫氧化鈉的量和化合物Ila的物質(zhì)的量比為1.5:1。室溫下攪拌2h，反應(yīng)結(jié)束，旋 蒸除去其中的溶劑，得到固體，再用甲醇，乙醇，水或它們的混合溶劑重結(jié)晶，得到0. 4g純 凈的固體產(chǎn)物，即化合物IIIa，產(chǎn)率為84%。
[0041] 4 NMR (300 MHz, CDC13+CD30D) : S =7. 89 (d，J = 8. 3 Hz, 1 H)，7. 67 (d， J = 1.9 Hz, 1 H)，7.50 (dd，J = 8.3，1.9 Hz, 1H)，3.99 (s，2H)〇
[0042]MS(El) :m/e=252。
[0043] 實(shí)例2-2:合成化合物Ilia,即5-溴-2-羥甲基苯甲酸鈉。
[0044] 室溫下將上一步得到的粗產(chǎn)物0. 4g加入10mL甲醇，再加入2mol/L的NaOH溶 液，所加氫氧化鈉的量和化合物Ila的物質(zhì)的量比為1. 2:1。室溫下攪拌1. 5h，反應(yīng)結(jié)束， 旋蒸除去其中的溶劑，得到固體，再用甲醇，乙醇，水或它們的混合溶劑重結(jié)晶，得到〇. 39g 純凈的固體產(chǎn)物，即化合物IIIa，產(chǎn)率為82%。
[0045] 4 NMR (300 MHz, CDC13+CD30D) : S =7. 89 (d，J = 8. 3 Hz, 1H)，7.67 (d，J =1.9 Hz, 1 H)，7.50 (dd，J = 8.3，1.9 Hz, 1H)，3.99 (s，2H)〇
[0046] MS (El) : m/