專利名稱：制備取代的全氫化異吲哚的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種工業(yè)合成式(I)的取代的全氫化異吲哚及其可藥用鹽的方法
式(I)化合物及其加成鹽具有尤為有價值的藥理學特性。它是一種促進胰島素分泌的強有效物質，可用于治療非胰島素依賴型糖尿病。
式(I)化合物、其制備方法和治療用途描述于歐洲專利說明書EP0507534中。但是，化合物如式(I)化合物的工業(yè)制備方法需要對所有的反應步驟、原料選擇和可獲得最佳收率的試劑和溶劑進行深入研究。
歐洲專利說明書EP0507534中描述的式(I)化合物的合成方法不能以最佳收率獲得該化合物。事實上，通過該所述合成方法獲得所述異構體不具有所需的區(qū)域選擇性。因此，為獲得“藥物級”異構體，還需進行多次純化操作。
由于該化合物的藥學價值，還由于缺乏一種能以良好的收率獲得純度令人滿意的化合物的方法，并且如果可能，該方法是從市售的廉價原料開始，我們進行了更深入的研究，開發(fā)出一種新的特別有價值的合成方法。
更具體地說，本發(fā)明涉及一種制備式(I)化合物的方法，其特征在于將琥珀酸二甲酯與苯甲醛在甲醇介質中反應，得到式(II)的二酸
該酸在乙酸酐的存在下，在非質子傳遞溶劑，例如四氫呋喃或異丙基醚中加熱后，得到式(III)的酸酐
將該酸酐與式(IV)的全氫化異吲哚在非質子傳遞溶劑，例如甲苯、乙腈、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或四氫呋喃中，或者在四氫呋喃/甲苯的混合物中反應，
獲得式(V)化合物
然后用不對稱氫化催化劑-配合物銠/(2S，4S)-N-丁氧羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷或Rh/(S，S)BPPM，在甲醇或二氯甲烷介質中催化氫化，之后在胺A的存在下轉化為鹽，得到式(VI)化合物
式(VI)化合物在無機鹽的存在下在堿性介質中獲得式(I)化合物的加成鹽，如果需要可將其轉化為相應的酸；或者在酸性介質中得到式(I)化合物，如果需要，可將其轉化為可藥用加成鹽。
在可藥用加成鹽中，可非限制性地例舉水合或非水合形式的鈉鹽和鈣鹽。
優(yōu)選的加成鹽是鈣鹽。
該方法因如下原因而尤為有價值·式(III)的酸酐由式(IV)的全氫化異吲哚開環(huán)可獲得很高的區(qū)域選擇性。事實上，分離的式(V)化合物的區(qū)域選擇性高于99.5％?！な?V)化合物通過配合物Rh/(S，S)BPPM的對映體選擇性還原提供的對映體過量大于92％。該步驟中使用的配合物/底物摩爾比為1/2000～1/10000，優(yōu)選為1/2000～1/4000。
文獻已知銠配合物Rh/(S，S)BPPM是一種對映體特異性的氫化催化劑。
但是，在甲醇或二氯甲烷(反應溶劑)中，式(I/a)的酸有轉化為區(qū)域異構體混合物(I/a)/(I/b)的趨勢
動力學研究表明區(qū)域異構體(I/b)的百分數(shù)隨時間和溫度而快速增加。還顯示式(I)化合物在胺A的存在下時，式(I/b)化合物的形成明顯降低。
例如，在65℃下在甲醇溶液中過12小時后，當化合物是游離酸時，化合物(I/b)的百分數(shù)約為9％；當化合物是胺A的鹽形式時，化合物(I/b)的百分數(shù)約為1％。這構成開發(fā)該工業(yè)方法的一個顯著優(yōu)點。
此外，對所得鹽的結晶化很容易以工業(yè)規(guī)模進行并能獲得極佳的對映體純的和化學純的期望產物。還可除去所有痕量的催化劑。
可用于該反應步驟的胺A可例舉(R)-1-苯基乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉和環(huán)己基胺。優(yōu)選的胺是(R)-1-苯基乙胺和嗎啉。
下列實施例說明本發(fā)明但決不限制本發(fā)明。實施例1二-2-(S)-芐基-4-氧代-4-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸鈣二水合物步驟A亞芐基琥珀酸將700mmol琥珀酸二甲酯，然后是20ml甲醇加到溶于80ml甲醇中的290mmol甲醇鈉溶液中。使該混合物回流，緩慢地加入236mmol苯甲醛，然后加入20ml甲醇。使該混合物在攪拌下保持回流1小時，然后蒸除100ml甲醇。將120ml水和120ml 10N氫氧化鈉溶液加到該濃縮的反應混合物中。繼續(xù)蒸餾除去甲醇。殘余物用150ml水稀釋。加入二氯甲烷后，通過緩慢加入12N鹽酸沉淀二酸。將二酸濾出并用二氯甲烷洗滌，然后用水洗滌。干燥得到期望產物。熔點199℃步驟B亞芐基琥珀酸酐將上步獲得的291 mmol化合物懸浮在180ml異丙基醚中。加入320mmol乙酸酐并將該懸浮液回流3小時30分鐘。冷卻到4℃，濾出所得的酸酐并用異丙基醚洗滌，得到期望產物。熔點168℃步驟C2-[(順-全氫化異吲哚-2-基)羰基甲基]-3-苯基丙烯酸將175mmol全氫化異吲哚的32ml甲苯溶液非常緩慢地加到懸浮在250ml甲苯中的167mmol上步獲得的酸酐中。將該混合物冷卻到-5℃。濾出所得單酰胺沉淀并用冰冷的甲苯洗滌。干燥得到期望產物。熔點162℃步驟D1-(R)-苯基乙胺2-(S)-芐基-4-氧代-4-(順-全氫化異吲哚-2-基)-丁酸鹽將上步獲得的80mmol酰胺溶于75ml甲醇。將40微摩爾(S，S)BPPM溶于15ml甲醇，并將20微摩爾[Rh(COD)Cl]2溶于15ml甲醇。將溶液脫氣，放入氫化反應器中并在20℃和5巴壓力下氫化。于5℃，將250ml甲苯以及82.5mmol(R)-1-苯基乙胺的100ml甲苯溶液加到甲醇氫化溶液中。在室溫下減壓除去甲醇，加入300ml甲苯。在20℃濾出所得沉淀，每次用20ml甲苯洗滌兩次。干燥后，所得粗品鹽用丙酮重結晶，濾出并干燥，得到期望產物。熔點144℃步驟E二-2-(S)-芐基-4-氧代-4-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸鈣二水合物將含9mmol二水合氯化鈣的13ml水溶液加到溶于80ml 1.8％氨水溶液的9mmol上述純化的1-(R)-苯基乙胺鹽中。濾出所得沉淀，用水洗滌并干燥，得到期望產物。熔點214℃[α]20365＝+32.4(c＝5％，MeOH)實施例2二-2-(S)-芐基-4-氧代-4-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸鈣二水合物步驟A、B和C這些步驟與實施例1的步驟A、B和C相同。步驟D2-(S)-芐基-4-氧代-4-(順-全氫化異吲哚-2-基)-丁酸嗎啉如上進行氫化反應。將69g嗎啉加到冰冷的甲醇氫化溶液中，在低于25℃的溫度下進行真空濃縮，除去甲醇。加入嗎啉將濃縮物調整至重量為115g，然后加入250ml甲基叔丁基醚并將該混合物在室溫攪拌20小時。
濾出沉淀的胺鹽并用甲基叔丁基醚/嗎啉混合物洗滌，然后用甲基叔丁基醚洗滌。干燥，得到期望產物。熔點110℃步驟E二-2-(S)-芐基-4-氧代-4-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸鈣二水合物將25ml 1N氫氧化鈉溶液，然后將含12.5mmol二水合氯化鈣的28ml水溶液加到溶于75ml乙醇和30ml水中的25mmol上述純化的嗎啉鹽中。濾出所得沉淀，洗滌并干燥，得到期望產物。熔點214℃[α]20365＝+32.4(c＝5％，MeOH)
權利要求
1.一種工業(yè)制備式(I)的取代的全氫化異吲哚及其可藥用鹽的方法，
其特征在于將琥珀酸二甲酯與苯甲醛在甲醇介質中反應，得到式(II)的二酸
該酸在乙酸酐的存在下，在非質子傳遞溶劑中加熱后，得到式(III)的酸酐
將該酸酐與式(IV)的全氫化異吲哚在非質子傳遞溶劑中反應，
獲得式(V)的化合物
然后用不對稱氫化催化劑-配合物銠/(2S，4S)-N-丁氧羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷或Rh/(S，S)BPPM，在甲醇或二氯甲烷介質中進行催化氫化，之后在胺A的存在下轉化為鹽，得到式(VI)的化合物
式(VI)化合物在無機鹽的存在下在堿性介質中獲得式(I)化合物的加成鹽，如果需要可將其轉化為相應的酸；或者在酸性介質中得到式(I)化合物，如果需要，可將其轉化為可藥用加成鹽。
2.根據(jù)權利要求1的制備方法，其特征在于所用胺A是(R)-1-苯基乙胺。
3.根據(jù)權利要求1的制備方法，其特征在于胺A是嗎啉。
4.根據(jù)權利要求1的制備方法，其特征在于胺A是N-甲基-嗎啉。
5.根據(jù)權利要求1的制備方法，其特征在于胺A是環(huán)己基胺。
6.根據(jù)權利要求1的方法，用于制備二-2-(S)-芐基-4-氧代-4-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸的鈣鹽。
7.根據(jù)權利要求1的方法，用于制備二-2-(S)-芐基-4-氧代-4-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸鈣二水合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種工業(yè)合成式(Ⅰ)的取代的全氫化異吲哚及其可藥用鹽的方法。
文檔編號C07D209/44GK1261879SQ98806779
公開日2000年8月2日 申請日期1998年7月1日 優(yōu)先權日1997年7月3日
發(fā)明者J－P·勒庫弗, C·弗吉爾, J-C·蘇維 申請人:阿迪爾公司