專利名稱：用于尿頻/小便失禁的藥物/預防劑和環(huán)庚三烯酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包括具有環(huán)庚三烯酮結構化合物的藥物制劑，尤其涉及用于治療或預防頻繁排尿(尿頻)或小便失禁的藥物/預防劑(治療劑或預防藥劑)。
背景技術：
伴隨著社會的老齡化，尿頻、小便失禁和癡呆疾病已成為社會問題，為了達到保持QOL(生命質量)的目的，人的老年需要醫(yī)療幫助。特別是尿頻和小便失禁限制老年人的行動范圍，顯著降低他們的生活質量，由此不僅給病人而且給護士或照料人員帶來很沉重的負擔。
環(huán)庚三烯酮化合物包括扁柏酚，作為淋浴劑和濕潤劑，是在市場上銷售的部分日常用品。此外，它們還作為藥物制劑得到廣泛的研究，例如，JP-A 6-509318公開了這類化合物用作局部缺血疾病如腦血管疾病和心血管疾病的治療劑和預防劑。但是，具有環(huán)庚三烯酮結構的化合物對尿頻和小便失禁的療效尚屬未知。
作為治療象尿頻和小便失禁等疾病的藥物，已經(jīng)應用的有抗膽堿能劑、平滑肌直接弛緩劑、三環(huán)抗抑郁藥等，但平滑肌直接弛緩劑對膀胱的作用與抗膽堿能劑同樣都很低。它們對尿頻和小便失禁的療效不令人滿意。此外，抗膽堿能劑還有口干、閉尿等副作用。隨著年齡增長，在人的膀胱平滑肌的變化中，可觀察到阿托品阻抗攣縮的增強，就療效和副作用而言，這些藥物未必是適當?shù)?，特別是僅僅具有抗膽堿能作用的藥物對老年人的尿頻和小便失禁的療效是不令人滿意的。在這種狀況下，在目前的化學療法臨床領域中急需開發(fā)出新的尿頻和小便失禁治療劑。另外，隨著高度老齡化社會近在眼前，綜合治療已引入到神經(jīng)疾病如腦中風、脊柱損傷、神經(jīng)退化性疾病，而且對子宮癌和直腸癌的集合治療以及糖尿病的治療已經(jīng)得到發(fā)展，這使得過去的絕癥病人的生命能夠得以延長，其結果是，同時也為了提高病人的QOL，治療和預防尿頻和小便失禁的需要不斷增長。
本發(fā)明的公開為解決上述問題而進行了深入研究，結果本發(fā)明人意想不到地發(fā)現(xiàn)，具有環(huán)庚三烯酮結構的化合物有下列作用(1)通過其對排尿反射的抑制作用，它們增強了膀胱的容量，從而延長排尿間隔；(2)它們不引起如抗膽堿能劑的口干和閉尿副作用；和(3)它們對觀察到的具有阿托品阻抗攣縮增強等的病人同樣有效。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)這些化合物是有效的用于尿頻和小便失禁的治療劑和預防劑，從而完成了本發(fā)明，即本發(fā)明涉及下列1-19項。
1.用于尿頻或小便失禁的治療劑或預防劑，包括具有環(huán)庚三烯酮結構的化合物或其可藥用鹽作為活性成分。
2.根據(jù)上述第1項的用于尿頻或小便失禁的治療劑或預防劑，其中作為活性成分的環(huán)庚三烯酮化合物或其可藥用鹽在其環(huán)庚三烯酮結構上有1-3個取代基，且至少一個取代基是被6-或7-員環(huán)基團取代的低級烷基，環(huán)上至少有一個氮原子；當有2個或更多個取代基時，每個取代基獨立地是通過或不通過雜原子與環(huán)庚三烯酮結構鍵接的C1-C20烴基。
3.根據(jù)上述第1或2項的用于尿頻或小便失禁的治療劑或預防劑，其中具有環(huán)庚三烯酮結構的化合物是通式(1)表示的化合物

其中R1和R2是相同或不同的，表示氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基；R3表示-OR6或-NR7-R8，R6表示氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的C1-C5酰基，R7和R8是相同或不同的，表示氫原子、可以被雜原子取代的低級烷基、或者取代或未取代的芳烷基、或者R7和R8連接形成一個可含有1-3個-O-或-NR9-基團的5-10員環(huán)，R9表示氫原子、取代或未取代的低級烷基或者取代或未取代的芳基；R4和R5是相同或不同的，表示氫原子或低級烷基；R12表示氫原子或低級烷基；X表示氮原子或CH；Z表示-CH(Ar1)(Ar2)、未取代或取代的苯基、芐基、苯甲?；?-吡啶基或2-嘧啶基，Ar1和Ar2為取代或未取代的芳基，它們可以是相同或不同的；以及m為1或2。
4.根據(jù)上述第1-3項中任一項的用于尿頻或小便失禁的治療劑或預防劑，其中具有環(huán)庚三烯酮結構的化合物是通式(2)表示的化合物

其中R1和R2是相同或不同的，表示氫原子、低級烷基、取代或未取代的芳基；R3′表示-OR6′或-NR7R8，R6′表示氫原子、可以被雜原子取代的低級烷基、或者取代或未取代的芳烷基，R7和R8是相同或不同的，表示氫原子、可以被雜原子取代的低級烷基、或者取代或未取代的芳烷基、或者R7和R8連接形成一個可含有1-3個-O-或-NR9-基團的5-10員環(huán)，R9表示氫原子、低級烷基或者取代或未取代的芳基；R4和R5是相同或不同的，表示氫原子或低級烷基；Ar1和Ar2是相同或不同的，表示取代或未取代的芳基；以及n為1或2。
5.根據(jù)上述第4項的用于尿頻或小便失禁的治療劑或預防劑，其中R1表示異丙基，R2、R4和R5表示氫原子，R3′表示2-羥乙基氨基，Ar1和Ar2獨立地表示苯基或4-氟苯基；以及n為1。
6.通式(3)表示的新的環(huán)庚三烯酮衍生物及其可藥用鹽

其中R10表示氫原子或C1-C5烷基；R11表示氫原子、C1-C5烷基、具有羥基或烷氧基的C1-C5烷基、未取代或取代的芐基、或者C1-C5?；籖12表示氫原子或C1-C3烷基；Z′表示未取代或取代的苯基、芐基、苯甲酰基、2-吡啶基或2-嘧啶基；X表示氮原子或CH；以及m為整數(shù)1或2。
7.根據(jù)上述第6項的新的環(huán)庚三烯酮衍生物及其可藥用鹽，其中Z′中的苯基、芐基、苯甲?；?、2-吡啶基或2-嘧啶基上的取代基選自C1-C5烷基、C1-C5鹵代烷基、鹵素、硝基、氰基和低級烷氧基。
8.根據(jù)第6或7項的新的環(huán)庚三烯酮衍生物及其可藥用鹽，其中R10表示氫原子或C1-C5烷基；R11表示氫原子、C1-C5烷基、具有羥基或烷氧基的C1-C5烷基、未取代或取代的芐基、或者C1-C5酰基；R12表示氫原子或C1-C3烷基；Z′表示未取代或取代的苯基、2-吡啶基或2-嘧啶基；X表示氮原子；以及m為整數(shù)1或2。
9.根據(jù)上述第8項的新的環(huán)庚三烯酮衍生物及其可藥用鹽，其中R10表示異丙基，R11表示氫原子、C1-C5烷基或芐基，R12表示氫原子，Z′表示未取代苯基或被1-2個選自低級烷基的基團或鹵素所取代的苯基，X表示氮原子，以及m為整數(shù)1。
10.根據(jù)上述第9項的新的環(huán)庚三烯酮衍生物及其可藥用鹽，其中R11表示乙基或芐基，Z′表示未取代的苯基或4-氟苯基。
11.含有上述第6-10項中任一項所述的新的環(huán)庚三烯酮衍生物或其可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物。
12.用于尿頻或小便失禁的治療劑或預防劑，包括上述第6-10項中任一項所述的新的環(huán)庚三烯酮衍生物或其可藥用鹽作為活性成分。
13.通式(4)表示的新的環(huán)庚三烯酮衍生物及其可藥用鹽

其中R10表示氫原子或C1-C5烷基；R7和R8是相同或不同的，表示氫原子、任選取代的低級烷基、或者取代或未取代的芳烷基、或者R7和R8連接形成一個可含有1-3個-O-或-NR9-基團的5-10員環(huán)；R12表示氫原子或C1-C3烷基；R9表示氫原子、低級烷基或者取代或未取代的芳基；Z′表示未取代或取代的苯基、芐基、苯甲?；?、2-吡啶基或2-嘧啶基；X表示氮原子或CH；以及m為整數(shù)1或2。
14.根據(jù)上述第13項的新的環(huán)庚三烯酮衍生物及其可藥用鹽，其中R7和R8中的低級烷基上的取代基選自羥基、C1-C5烷氧基和一或二烷基(此烷基上的碳原子數(shù)目是1-5)氨基；R7和R8中的芳烷基上的取代基、R9中的芳基上的取代基或Z′中的苯基、芐基、苯甲?；?、2-吡啶基或2-嘧啶基上的取代基選自C1-C5烷基、鹵素、C1-C5鹵代烷基、硝基、氰基和C1-C5低級烷氧基。
15.根據(jù)上述第13或14項的新的環(huán)庚三烯酮衍生物及其可藥用鹽，其中R10表示C1-C5烷基；NR7R8表示具有羥基的C2-C5烷基氨基；Z′表示未取代或取代的苯基或2-吡啶基或2-嘧啶基；X表示氮原子；以及m為整數(shù)1或2。
16.根據(jù)上述第15項的新的環(huán)庚三烯酮衍生物及其可藥用鹽，其中R10表示異丙基，NR7R8表示2-羥乙基氨基；Z′表示未取代或被1-2個選自鹵素和低級烷基的基團所取代的苯基，X表示氮原子，以及m為整數(shù)1。
17.根據(jù)上述第16項的新的環(huán)庚三烯酮衍生物及其可藥用鹽，其中，Z′表示未取代的苯基或4-氯苯基-2-甲基或4-氟苯基。
18.含有上述第13-17項中任一項所述的新的環(huán)庚三烯酮衍生物或其可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物。
19.用于尿頻或小便失禁的治療劑或預防劑，包括上述第13-17項中任一項所述的新的環(huán)庚三烯酮衍生物或其可藥用鹽作為活性成分。本發(fā)明的最佳實施方式本發(fā)明的具有環(huán)庚三烯酮結構的化合物不受特別的限定，只要它們對排尿反射具有抑制作用即可，并且這些化合物中，優(yōu)選的環(huán)庚三烯酮化合物或其可藥用鹽通常在其環(huán)庚三烯酮結構上有1-3個取代基，且至少一個取代基是被6-或7-員環(huán)基團取代的低級烷基，環(huán)上至少有一個氮原子；當有2個或更多個取代基時，每個取代基獨立地是通過或不通過雜原子與環(huán)庚三烯酮結構鍵接的C1-C20烴基。這些環(huán)庚三烯酮結構上的取代基的位置是2-位、4-位和7-位，如果有3個取代基，化合物優(yōu)選是，其中一個C1-C20烴基在2-位上通過雜原子與環(huán)庚三烯酮結構鍵接，一個C1-C20烴基在4-位上不通過雜原子與環(huán)庚三烯酮結構鍵接，并在7-位上鍵接有一個被6-或7-員環(huán)基團取代的低級烷基，該6-或7-員環(huán)上至少有一個氮原子。這些優(yōu)選化合物是例如通式(1)所示的化合物。
環(huán)上至少有一個氮原子的6-或7-員環(huán)基團可以含有所述氮原子以外的雜原子，包括該氮原子的雜原子數(shù)目優(yōu)選為1-3，具體提到的是哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代基，當這些基團出現(xiàn)在烷基上時，烷基優(yōu)選被這些基團在包含在環(huán)上的氮原子處取代。
被環(huán)上至少有一個氮原子的6-或7-員環(huán)基團所取代的低級烷基優(yōu)選是在通式(1)的環(huán)庚三烯酮結構的7-位上取代的基團，其具體例子如下4-(二苯基甲基)哌嗪子基-1-甲基4-雙(4-氟苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基4-雙(4-氯苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基4-雙(4-甲氧基苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基4-雙(2-硝基苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基4-雙(2-甲基苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基4-芐基哌啶子基-1-甲基4-苯甲酰基哌啶子基-1-甲基4-芐基哌嗪子基-1-甲基4-苯基哌嗪子基-1-甲基4-(2-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基4-(3-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基4-(3-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基4-(4-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基4-(3-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基4-(4-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基4-(2-甲硫基苯基)哌嗪子基-1-甲基4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基4-苯基-3-甲基哌嗪子基-1-甲基4-(4-氯-2-甲基)苯基哌嗪子基-1-甲基C1-C20烴基可以是支鏈的、非支鏈的、飽和的或不飽和的以及直線的或環(huán)狀的，且環(huán)狀基團可含有約1-3個雜原子。這些烴基包括取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，和3-10員飽和或不飽和的環(huán)狀基團(包括雜環(huán)基團)。通過雜原子與環(huán)庚三烯酮環(huán)鍵接的這些基團包括，如通式(1)中的R3，即，-OR6或-NR7R8，(R6、R7和R8具有上述定義的相同含義)。
低級烷基包括，例如C1-C5烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基和異戊基。在本發(fā)明中，低級烷基中的烷基可以具有取代基，且烷基上的取代基通常包括，但不限于是，鹵素、硝基、氰基、氨基、一或二-低級烷基取代的氨基、羥基、低級烷氧基、酰基、芳基、3-10員雜環(huán)基。
芳基包括，例如C6-C10芳基如苯基和萘基，該芳基可以具有取代基，且芳基上的取代基包括低級烷基、鹵素、硝基、氰基、氨基、一或二-低級烷基取代的氨基、羥基、低級烷氧基和?；?，取代基的數(shù)目可以是約1-7。這些芳基的例子是，如苯基、對氯苯基、間氯苯基、鄰氯苯基、鄰，間-二氯苯基、對氟苯基、間氟苯基、鄰氟苯基、對溴苯基、間溴苯基、鄰溴苯基、間碘苯基、對碘苯基、鄰碘苯基、對三氟甲基苯基、對硝基苯基、間硝基苯基、對氰基苯基、鄰氰基苯基、對甲氧基苯基和鄰，對二甲氧基苯基。
鹵素包括氯、氟、溴和碘。
低級烷氧基包括C1-C5烷氧基，具體例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、等等。
酰基通常包括C1-C10，優(yōu)選C1-C5?；?，且可以具有取代基。作為取代基，如所描述的烷基上的取代基都可以應用于此。具體的?；影ㄒ阴；?、乙基羰基、丙基羰基、苯甲?；?、等等。
雜原子包括氧、氮或硫。
芳烷基包括C7-C20芳烷基如芐基、苯乙基、等等，且這些基團可以被上述的芳基上的相同取代基所取代。
R1、R2、R4、R5和R9中的低級烷基的例子包括上述的C1-C5烷基。
可以被雜原子取代的R6、R6′、R7和R8中的低級烷基的例子，包括，例如未取代的低級烷基象甲基、乙基、正丙基和正丁基，或取代的低級烷基如2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-[N，N-二甲基氨基]乙基、3-[N，N-二甲基氨基]丙基等，它們含有羥基、低級烷氧基、一或二低級烷基氨基等作為取代基。
-OR6或-NR7R8的具體例子包括取代或未取代的低級烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-羥基乙氧基、二甲氨基乙氧基、等等，或者取代(如羥基、低級烷基氨基等作為取代基)或未取代的低級烷基氨基，如乙氨基、丙氨基、羥乙基氨基和二甲氨基乙基氨基。
此外，R6、R6′、R7和R8中的取代或未取代的芳烷基包括上述芳烷基所例示的那些基團，另外，R7和R8連接形成的雜環(huán)基團包括環(huán)上含有1-3個雜原子的5-10員雜環(huán)基，具體包括的基團例如有吡咯烷基、哌嗪子基、哌啶子基、嗎啉代基、等等，這些基團可以被上述的芳基上的相同取代基所取代，其例子是羥基哌啶子基。
R9中的芳基包括上述芳基所例示的那些基團，含有R9的雜環(huán)基包括，例如4-取代的或未取代的低級烷基哌嗪子基，如4-甲基哌嗪子基和4-芐基哌嗪子基，4-鹵代-或低級烷基-取代或未取代的芳基哌嗪子基，如4-苯基哌嗪子基、4-對氯苯基哌嗪子基和4-甲基苯基哌嗪子基。
Ar1和Ar2表示的芳基是上述芳基所例示的那些基團，如苯基、對氯苯基、間氯苯基、鄰氯苯基、鄰，間二氯苯基、對氟苯基、間氟苯基、鄰氟苯基、對溴苯基、間溴苯基、鄰溴苯基、間碘苯基、對碘苯基、鄰碘苯基、對三氟甲基苯基、對硝基苯基、間硝基苯基、對氰基苯基、鄰氰基苯基、對甲氧基苯基和鄰，對二甲氧基苯基。
在通式(1)表示的化合物中，優(yōu)選的化合物包括通式(2)、(3)或(4)表示的那些化合物。
具有環(huán)庚三烯酮結構的化合物的可藥用鹽包括與無機酸如氫氯酸和硫酸，有機磺酸如甲磺酸和對甲苯磺酸形成的鹽，以及與有機羧酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乳酸、酒石酸和馬來酸形成的鹽。
按照本發(fā)明的用于尿頻或小便失禁的治療劑或預防劑，在所述化合物或其可藥用鹽用作活性成分的范圍內，可以單獨使用或者與其它藥物或藥學添加劑形成組合物使用。例如本發(fā)明化合物或其鹽可以結合必要的可藥用載體、賦型劑和稀釋劑以制成粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊和注射劑。具有環(huán)庚三烯酮結構的化合物或其可藥用鹽在藥物制劑中的量優(yōu)選為0.01-100％重量份，更優(yōu)選為0.1-90％重量份，余量為藥物添加劑。藥物制劑可以通過適當?shù)耐緩浇o藥，如口服、直腸、鼻部、局部(包括頰部、舌下)、陰道、膀胱、非腸道(包括皮下、肌內、靜脈、皮)和透皮(軟膏、乳油、糊劑等)途徑。優(yōu)選的途徑依病人的病情和年齡以及治療的實際情況而定。劑量依給藥途徑、病人的病情和年齡以及治療的實際情況而不同，例如對于成人口服給藥的情況，每日給藥量為0.1mg-2000mg，優(yōu)選1mg-100mg活性成分，一次或分次給藥。
這適用于當通式(3)或(4)化合物用于藥物組合物時。
前述內容適用于說明書的全文。現(xiàn)描述通式(2)、(3)和(4)表示的化合物。
首先描述通式(2)表示的化合物。
在通式(2)表示的化合物中優(yōu)選的是，其中的R1表示氫原子或C1-C3低級烷基如甲基、乙基、異丙基、等等，優(yōu)選異丙基；R2表示氫原子；R3表示C1-C10低級烷氧基如甲氧基、乙氧基、等等，芐氧基，或含羥基的C1-C5烷基氨基如2-羥基乙基氨基和3-羥基丙基氨基；R4表示氫原子或C1-C3低級烷基如甲基、乙基、等等；R5表示氫原子或C1-C3低級烷基如甲基、乙基、等等；及Ar1和Ar2獨立地表示苯基，該苯基可以在其鄰位和/或對位上具有C1-C3低級烷氧基如甲氧基、乙氧基等，鹵素如氯、氟、溴、碘等，鹵代低級烷基如三氟甲基，氰基，或硝基。
通式(2)表示的具有環(huán)庚三烯酮結構的化合物的例子包括(1)7-[4-(二苯基甲基)哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羥乙基)氨基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(2)7-[4-雙(4-氟苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羥乙基)氨基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(3)7-[4-(二苯基甲基)哌嗪子基-1-甲基]-2-甲氧基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(4)7-[4-(二苯基甲基)哌嗪子基-1-甲基]-2-乙氧基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(5)7-[4-(二苯基甲基)哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羥乙基)氨基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(6)7-[4-(二苯基甲基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2-哌啶子基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(7)7-[4-(二苯基甲基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2-嗎啉代基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(8)7-[4-(二苯基甲基)哌嗪子基-1-甲基]-2-(4-羥基哌啶子基)-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮
(9)2-[2-(二甲氨基)乙基氨基]-7-[4-(二苯基甲基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(10)2-芐氧基-7-[4-(二苯基甲基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(11)2-[2-(二甲氨基)乙氧基]-7-[4-(二苯基甲基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(12)7-[4-雙(4-氯苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羥乙基)氨基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(13)7-[4-雙(3-氯苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羥乙基)氨基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(14)7-[4-雙(4-甲氧基苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羥乙基)氨基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(15)7-[4-雙(2-甲氧基苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羥乙基)氨基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(17)7-[4-雙(2-硝基苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羥乙基)氨基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(18)7-[4-雙(2-甲基苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羥乙基)氨基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮這些化合物可以按照JP-A 6-509318公開的方法或與之相一致的方法制備。
以下描述通式(3)表示的本發(fā)明化合物。
在通式(3)表示的本發(fā)明化合物中，R10表示的C1-C5烷基包括如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、異戊基等等，優(yōu)選異丙基；R11表示的C1-C5烷基包括如所述R10相同的烷基，具有羥基或烷氧基(優(yōu)選C1-C5烷氧基)的C1-C5烷基包括2-羥基乙基、3-羥基丙基、甲氧基甲基等等；芐基苯環(huán)上的取代基包括如上述的C1-C5烷基、C1-C5鹵代烷基如三氟甲基等等、鹵素、硝基、氰基或低級烷氧基，且可以含有1-4個這些取代基，所述鹵素包括氯、氟、溴、碘，所述低級烷氧基包括C1-C5烷氧基，C1-C5?；ㄒ阴；?、丙酰基、丁?；?、三甲基乙?；?、等等，R11優(yōu)選包括C1-C5烷基和未取代或被上述取代基取代的芐基；由R12表示的C1-C5烷基包括甲基、乙基、正丙基和異丙基，R12優(yōu)選包括氫原子和甲基；Z′表示的苯基、芐基或苯甲?；斜江h(huán)上的取代基包括與所述R11表示的芐基苯環(huán)上的取代基相同的取代基，這同樣適用于2-吡啶基或2-嘧啶基上的取代基，Z′優(yōu)選包括未取代或被上述取代基取代的芐基，m優(yōu)選是整數(shù)1，以及X優(yōu)選是氮原子。
通式(3)表示的化合物的例子表示如下1)7-(4-芐基哌啶子基-1-甲基)-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮2)7-(4-芐基哌啶子基-1-甲基)-4-異丙基-2-甲氧基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮3)7-(4-芐基哌啶子基-1-甲基)-2-乙氧基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮4)7-(4-芐基哌啶子基-1-甲基)-4-異丙基-2-丙氧基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮5)7-(4-芐基哌啶子基-1-甲基)-2-丁氧基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮6)2-芐氧基-7-(4-芐基哌啶子基-1-甲基)-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮7)7-(4-苯甲?；哙ぷ踊?1-甲基)-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮8)7-(4-苯甲?；哙ぷ踊?1-甲基)-4-異丙基-2-甲氧基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮9)7-(4-苯甲?；哙ぷ踊?1-甲基)-2-乙氧基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮10)7-(4-苯甲?；哙ぷ踊?1-甲基)-4-異丙基-2-丙氧基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮11)7-(4-苯甲?；哙ぷ踊?1-甲基)-2-丁氧基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮12)7-(4-苯甲?；哙ぷ踊?1-甲基)-2-芐氧基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮13)7-(4-芐基哌嗪子基-1-甲基)-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮14)7-(4-芐基哌嗪子基-1-甲基)-4-異丙基-2-甲氧基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮15)7-(4-芐基哌嗪子基-1-甲基)-2-乙氧基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮16)7-(4-芐基哌嗪子基-1-甲基)-4-異丙基-2-丙氧基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮17)7-(4-芐基哌嗪子基-1-甲基)-2-丁氧基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮18)2-芐氧基-7-(4-芐基哌嗪子基-1-甲基)-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮19)2-羥基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮20)4-異丙基-2-甲氧基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮21)2-乙氧基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮22)4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2-丙氧基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮23)2-丁氧基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮24)2-芐氧基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮25)7-[4-(2-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮26)7-[4-(2-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2-甲氧基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮27)7-[4-(2-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-乙氧基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮28)7-[4-(2-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2-丙氧基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮29)2-丁氧基-7-[4-(2-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮30)2-芐氧基-7-[4-(2-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮31)7-[4-(3-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮32)7-[4-(3-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2-甲氧基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮33)7-[4-(3-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-乙氧基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮34)7-[4-(3-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2-丙氧基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮35)2-丁氧基-7-[4-(3-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮36)2-芐氧基-7-[4-(3-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮37)7-[4-(3-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮38)7-[4-(3-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2-甲氧基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮39)2-乙氧基-7-[4-(3-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮40)7-[4-(3-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2-丙氧基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮41)2-丁氧基-7-[4-(3-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮42)2-芐氧基-7-[4-(3-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮43)2-羥基-4-異丙基-7-[4-(4-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮44)4-異丙基-2-甲氧基-7-[4-(4-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮45)2-乙氧基-4-異丙基-7-[4-(4-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮46)4-異丙基-7-[4-(4-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-丙氧基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮47)2-丁氧基-4-異丙基-7-[4-(4-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮48)2-芐氧基-4-異丙基-7-[4-(4-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮49)2-羥基-4-異丙基-7-[4-(3-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮50)4-異丙基-2-甲氧基-7-[4-(3-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮51)2-乙氧基-4-異丙基-7-[4-(3-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮52)4-異丙基-7-[4-(3-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-丙氧基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮53)2-丁氧基-4-異丙基-7-[4-(3-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮54)2-芐氧基-4-異丙基-7-[4-(3-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮55)2-羥基-4-異丙基-7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮56)4-異丙基-2-甲氧基-7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮57)2-乙氧基-4-異丙基-7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮58)4-異丙基-7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-丙氧基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮59)2-丁氧基-4-異丙基-7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮60)2-芐氧基-4-異丙基-7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮61)2-羥基-4-異丙基-7-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮62)4-異丙基-2-甲氧基-7-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮63)2-乙氧基-4-異丙基-7-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮64)4-異丙基-7-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-丙氧基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮65)2-丁氧基-4-異丙基-7-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮66)2-芐氧基-4-異丙基-7-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮67)2-羥基-4-異丙基-7-[4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮68)4-異丙基-2-甲氧基-7-[4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮69)2-乙氧基-4-異丙基-7-[4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮70)4-異丙基-7-[4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-丙氧基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮71)2-丁氧基-4-異丙基-7-[4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮72)2-芐氧基-4-異丙基-7-[4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮73)2-羥基-4-異丙基-7-[4-(2-甲硫基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮74)4-異丙基-2-甲氧基-7-[4-(2-甲硫基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮75)2-乙氧基-4-異丙基-7-[4-(2-甲硫基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮76)4-異丙基-7-[4-(2-甲硫基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-丙氧基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮77)2-丁氧基-4-異丙基-7-[4-(2-甲硫基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮78)2-芐氧基-4-異丙基-7-[4-(2-甲硫基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮79)7-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮80)7-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2-甲氧基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮81)7-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-乙氧基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮82)7-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2-丙氧基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮83)2-丁氧基-7-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮84)2-芐氧基-7-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮85)2-羥基-4-異丙基-7-(3-甲基-4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮86)4-異丙基-2-甲氧基-7-(3-甲基-4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮87)2-乙氧基-4-異丙基-7-(3-甲基-4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮88)4-異丙基-7-(3-甲基-4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2-丙氧基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮89)2-丁氧基-4-異丙基-7-(3-甲基-4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮90)2-芐氧基-4-異丙基-7-(3-甲基-4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮91)2-芐氧基-7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮92)2-乙氧基-7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮93)7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮這些化合物的可藥用鹽包括與上述酸形成的鹽。
當本發(fā)明的通式(3)表示的環(huán)庚三烯酮衍生物的可藥用鹽用作藥物制劑，如用于尿頻和小便失禁的治療劑時，所述化合物通常是用于包括可藥用添加劑(賦型劑、載體、稀釋劑等)的藥物組合物中，本發(fā)明的環(huán)庚三烯酮衍生物或其鹽在組合物中的含量通常是0.01-99.5％重量份，優(yōu)選0.1-90％重量份，余量為藥物添加劑。其給藥途徑、劑量等如以上綜述部分所述。
通式(3)所示的環(huán)庚三烯酮衍生物是新化合物，可以按照下述方法制備，通式(3)化合物的制備路線表示如下。
通式(3)化合物的制備路線

(在反應路線圖中，R10、R11、R12、Z′、X和m具有上述相同的含義)[反應1]通式(7)所示的取代的環(huán)庚三烯酮衍生物可通過將通式(5)所示的環(huán)庚三烯酮化合物與通式(6)所示的雜環(huán)化合物進行曼尼期(Mannich)反應而制備。
通式(5)環(huán)庚三烯酮化合物包括扁柏酚(2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮)等，通式(6)雜環(huán)化合物包括1-苯基哌嗪、1-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪、1-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪、1-(4-氯苯基)哌嗪、1-(4-溴苯基)哌嗪、1-(4-氟苯基)哌嗪、1-(3-氟苯基)哌嗪、1-(2-甲基苯基)哌嗪、1-(3-甲基苯基)哌嗪、1-(4-甲基苯基)哌嗪、1-(2，5-二甲基苯基)哌嗪、1-(4-氯甲基苯基)哌嗪、1-(2-乙基苯基)哌嗪、1-(4-丙基苯基)哌嗪、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1-(3-甲氧基苯基)哌嗪、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪、1-(3-甲硫基苯基)哌嗪、1-(4-硝基苯基)哌嗪、1-(4-氰基苯基)哌嗪、1-(2-吡啶基)哌嗪、1-芐基哌嗪、1-芐基-2-甲基哌嗪、4-芐基哌嗪、1-苯甲?；哙汉?-(2-嘧啶基)哌嗪。
通式(6)所示的雜環(huán)化合物相對于通式(5)環(huán)庚三烯酮化合物的用量為0.5-10當量，優(yōu)選為0.8-2當量，更優(yōu)選為1-1.2當量，甲醛水溶液的用量為0.5-30當量，優(yōu)選為0.8-2當量。反應溶劑包括，但不限于，醇(甲醇、乙醇、丙醇等等)、酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯等等)、醚(乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷等等)、芳烴(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂肪烴(戊烷、己烷等等)、水和乙酸，且優(yōu)選使用醇。酸包括無機酸如氫氯酸、硫酸等，和有機酸如對甲苯磺酸、乙酸等，且優(yōu)選使用乙酸。酸的用量是0.01當量至溶劑量，優(yōu)選1-2當量。反應溫度為-10℃附近至溶劑沸點，優(yōu)選為室溫附近至溶劑沸點。反應時間是0.5-24小時，優(yōu)選2-8小時。在反應后處理中，所要的通式(7)化合物可以通過常規(guī)純化技術獲得，如冷卻反應溶液，析出晶體后過濾，或者濃縮后進行重結晶或柱層析，等等。[反應2-A]通式(7)所示的取代的環(huán)庚三烯酮衍生物中的羥基的烷基化可以在有機溶劑中通過加入堿催化劑和烷基化試劑進行。堿催化劑包括碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、三乙胺、吡啶等等，催化劑的用量為0.5-10當量，優(yōu)選為0.8-2當量。烷基化試劑包括烷基鹵化物(甲基碘、溴乙烷、溴丁烷、芐溴等等)、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯等等，它們的用量是0.5-10當量，優(yōu)選為0.8-3當量。反應溶劑包括，但不限于，酮(丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮等等)、酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯等等)、醚(乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷等等)、芳烴(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂肪烴(戊烷、己烷等等)、鹵代溶劑(二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等等)等。
優(yōu)選地，反應溫度在-10℃附近至溶劑沸點，以及反應時間是0.5-48小時。在反應后的處理中，所要的產(chǎn)物可以通過常規(guī)純化技術如重結晶或柱層析等獲得。[反應2-B]通式(7)所示的取代的環(huán)庚三烯酮衍生物中的羥基的?；梢栽谟袡C溶劑中通過加入堿催化劑和酰化試劑進行。
堿催化劑包括碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶等等，催化劑的用量為0.5-10當量，優(yōu)選為0.8-2當量。?；噭┌ㄋ狒?乙酸酐、三氟乙酸酐等等)、酰鹵(乙酰氯、丁酰氯、苯甲酰氯等)等，它們的用量是0.5-10當量，優(yōu)選為0.8-2當量。反應在使用或不使用有機溶劑的條件下實施。反應溶劑包括，但不限于，醚(乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷等等)、芳烴(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂肪烴(戊烷、己烷等等)、鹵代溶劑(二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等等)等。優(yōu)選地，反應溫度在-10℃附近至溶劑沸點，以及反應時間是0.5-48小時。在反應后的處理中，所要的產(chǎn)物可以通過常規(guī)純化技術如重結晶或柱層析等獲得。
以下描述通式(4)表示的化合物。
在通式(4)表示的本發(fā)明化合物中，R10表示的C1-C5烷基包括如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、異戊基等等，優(yōu)選異丙基；R7和R8是相同或不同的，包括氫原子或C1-C10低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基等等，取代的C1-C5低級烷基如2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-[N，N-二甲基氨基]乙基、3-[N，N-二甲基氨基]丙基等，取代或未取代的芳烷基如芐基、苯乙基等等(芳烷基的碳原子數(shù)目優(yōu)選是7-20)，芳烷基的芳環(huán)上的取代基包括與所述R10相同的C1-C5烷基、鹵素(如氯原子、氟原子和溴原子)、硝基、氰基或C1-C5低級烷氧基，且這樣的取代基可以有1-4個。此外，當R7和R8連接形成雜環(huán)時，NR7R8包括5-10員雜環(huán)，優(yōu)選5-7員雜環(huán)，如吡咯烷基、哌嗪子基、哌啶子基、嗎啉代基等，且它可以有1-4個取代基，其中有與所述R10相同的C1-C5烷基、硝基、氰基或C1-C5低級烷氧基。R7和R8的優(yōu)選組合包括氫原子或甲基與含有羥基的C1-C5烷基如2-羥基乙基、3-羥基丙基等的組合。R12包括氫原子或C1-C3烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基等，氫原子和甲基是優(yōu)選的；R9包括氫原子或與所述R10相同的C1-C5烷基、或者芳基，該芳基可被1-4個選自鹵素(如氯原子、氟原子和溴原子)、硝基、氰基或C1-C5低級烷氧基的基團所取代(所述芳基的碳原子數(shù)目為6-10，如苯基和萘基)；Z′表示的苯基、芐基或苯甲?；斜江h(huán)上的取代基包括與所述R7或R8表示的芳烷基苯環(huán)上的取代基相同的取代基，這同樣適用于2-吡啶基或2-嘧啶基上的取代基，Z′優(yōu)選包括未取代或被上述取代基取代的苯基，m優(yōu)選是整數(shù)1，以及X優(yōu)選是氮原子。
通式(4)表示的化合物的例子包括下述化合物1)4-異丙基-2-甲氨基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮2)2-乙氨基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮3)4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2-丙氨基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮4)4-異丙基-2-異丙基氨基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮5)2-丁氨基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮6)2-芐氨基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮7)2-二甲氨基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮8)2-二乙氨基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮9)2-二異丙基氨基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮10)4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2-哌啶子基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮11)4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2-吡咯烷基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮12)4-異丙基-2-(4-甲基哌啶子基)-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮13)4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2-哌嗪子基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮14)4-異丙基-2-(4-甲基哌嗪子基)-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮1 5)4-異丙基-2-嗎啉代基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮16)7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羥乙基)氨基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮17)2-[(2-羥乙基)甲基氨基]-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮18)2-[(2-羥丙基)氨基]-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮19)2-[(2-羥基乙氧基)乙基氨基]-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮20)4-異丙基-2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮21)7-[4-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羥乙基)氨基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮通式(4)表示的本發(fā)明環(huán)庚三烯酮衍生物的可藥用鹽包括與無機酸如氫氯酸和硫酸，有機磺酸如甲磺酸和對甲苯磺酸形成的鹽，以及與有機羧酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乳酸、酒石酸和馬來酸形成的鹽。
當通式(4)表示的本發(fā)明的環(huán)庚三烯酮衍生物的可藥用鹽用作藥物制劑，如用于尿頻和小便失禁的治療劑時，所述化合物通常是以包括該化合物和可藥用添加劑(賦型劑、載體、稀釋劑等)的藥物組合物方式應用，本發(fā)明的環(huán)庚三烯酮衍生物或其鹽在組合物中的含量通常是0.01-99.5％重量份，優(yōu)選0.1-90％重量份，余量為藥物添加劑。藥物制劑可以通過適當?shù)耐緩浇o藥，包括口服、直腸、鼻部、局部(包括頰部、舌下)、陰道、膀胱、非腸道(包括皮下、肌內、靜脈、皮)和透皮(軟膏、乳油、糊劑等)途徑。優(yōu)選的途徑依病人的病情和年齡以及治療的實際情況而定。劑量依給藥途徑、要治療的病人的實際病情和年齡而不同，例如對于成人口服給藥的情況，每日給藥量為0.1mg-2000mg，優(yōu)選1mg-100mg活性成分，一次或分次給藥。
通式(4)所示的環(huán)庚三烯酮衍生物是新化合物，可以按照下述方法制備，通式(4)化合物的制備路線表示如下。
通式(4)化合物的制備路線

(在該反應路線圖中，R7、R8、R10、R12、Z′、X和m具有上述相同的含義，R13表示C1-C5烷基)[反應1]通式(7)所示取代的環(huán)庚三烯酮衍生物可通過將通式(5)所示的環(huán)庚三烯酮化合物與通式(6)所示的雜環(huán)化合物進行曼尼期反應來制備。
通式(6)雜環(huán)化合物相對于通式(5)環(huán)庚三烯酮化合物的用量為0.5-10當量，優(yōu)選為0.8-2當量，更優(yōu)選為1-1.2當量，甲醛水溶液的用量為0.5-30當量，優(yōu)選為0.8-2當量。反應溶劑包括，但不限于，醇(甲醇、乙醇、丙醇等等)、酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯等等)、醚(乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷等等)、芳烴(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂肪烴(戊烷、己烷等等)、水和乙酸，且優(yōu)選使用醇。酸包括無機酸如氫氯酸、硫酸等，和有機酸如對甲苯磺酸、乙酸等，且優(yōu)選使用乙酸。酸的用量是0.01當量至溶劑量，優(yōu)選為1-2當量。反應溫度在-10℃附近至溶劑沸點，優(yōu)選在室溫附近至溶劑沸點。反應時間是0.5-24小時，優(yōu)選2-8小時。在反應后的處理中，所要的通式(7)化合物可以通過常規(guī)純化技術獲得，如冷卻反應溶液，析出晶體后過濾，或者濃縮后進行重結晶或柱層析，等等。[反應2]通式(7)所示的取代的環(huán)庚三烯酮衍生物中的羥基的烷基化可以在有機溶劑中通過加入堿催化劑和烷基化試劑進行。堿催化劑包括碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、三乙胺、吡啶等等，催化劑相對于通式(7)所示取代的環(huán)庚三烯酮衍生物的用量為0.5-10當量，優(yōu)選為0.8-2當量。烷基化試劑包括烷基鹵化物(甲基碘、溴乙烷、溴丁烷等等)、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯等等，它們的用量是0.5-10當量，優(yōu)選為0.8-3當量。反應溶劑包括，但不限于，酮(丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮等等)、酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯等等)、醚(乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷等等)、芳烴(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂肪烴(戊烷、己烷等等)、鹵代溶劑(二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等等)等。反應溫度在-10℃附近至溶劑沸點，優(yōu)選在室溫附近至溶劑沸點，以及反應時間優(yōu)選是0.5-48小時。在反應后的處理中，通式(8)化合物可以通過常規(guī)純化技術如重結晶或柱層析等獲得。[反應3]通式(4)化合物可以用胺(9)將化合物(8)轉化而制備。胺(9)包括如嗎啉、哌啶、N-甲基哌嗪、N-苯基哌嗪、N-對氯苯基哌嗪、甲胺、二甲胺、乙胺、丙胺、2-羥乙胺、2-羥丙胺、3-羥丙胺、芐胺和對甲基芐胺等等。胺(9)相對于環(huán)庚三烯酮化合物的用量為0.5-30當量，優(yōu)選為0.8-30當量。反應溶劑包括，但不限于，醇(甲醇、乙醇、丙醇等等)、酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯等等)、醚(乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷等等)、芳烴(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂肪烴(戊烷、己烷等等)、水等等，此外，所需化合物還甚至可以在沒有溶劑的條件下使用過量的胺制備。反應溫度在-10℃附近至溶劑沸點，優(yōu)選在室溫附近至溶劑沸點；以及反應時間是0.5-24小時，優(yōu)選1-8小時。在反應后的處理中，所要的通式(7)化合物可以通過常規(guī)純化技術獲得，如冷卻反應溶液，析出晶體后過濾，或者濃縮后進行重結晶或柱層析，等等。
具有環(huán)庚三烯酮結構的化合物或其可藥用鹽可以結合必要的可藥用載體、賦型劑和稀釋劑而制成粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊和注射劑。具有環(huán)庚三烯酮結構的化合物或其可藥用鹽在藥物制劑中的量優(yōu)選為0.01-100％重量份。藥物制劑可以通過適當?shù)耐緩浇o藥，如口服、直腸、鼻部、局部(包括頰部、舌下)、陰道、膀胱、非腸道(包括皮下、肌內、靜脈、皮)和透皮(軟膏、乳油、糊劑等)途徑。優(yōu)選的途徑依病人的病情和年齡以及治療的實際情況而定。劑量依給藥途徑、病人的年齡以及治療的實際情況而不同，例如對于成人口服給藥的情況，每日給藥量可為0.1mg-2000mg，優(yōu)選1mg-100mg活性成分，一次或分次給藥。
本發(fā)明將通過試驗和實施例予以更詳細的說明。試驗按照本發(fā)明的具有環(huán)庚三烯酮結構的化合物的排尿反射抑制作用，可以采用改進的Kaseda方法(RINSHO SEIRI 5，540-547(1975))通過對節(jié)律性膀胱攣縮的影響予以說明。評估方法對鼠的節(jié)律性膀胱攣縮作用的影響將已用烏拉坦(1g/kg)腹膜給藥麻醉的雄性Wistar鼠沿腹部正中切開，露出膀胱，結扎前在其穹隆處切一小口以便插入聚乙烯導管，導管的另一端與壓力傳感器連接，以測量膀胱內壓力。鼠輸尿管結扎后擱置一小會兒。通過插在膀胱輸尿管一側的導管往膀胱內注入溫熱的生理鹽水以誘導節(jié)律性膀胱攣縮。膀胱內的壓力變化通過壓力傳感器顯示在記錄器上。由普通頸靜脈按5mg/kg給藥，藥物的效力以節(jié)律性膀胱攣縮延長系數(shù)表示。節(jié)律性膀胱攣縮延長系數(shù)＝[給藥后攣縮的最大間隔]/[給藥前10分鐘內的平均攣縮間隔]試驗1本發(fā)明通式(2)表示的以下試樣藥物是按照上述評估方法進行評價的。目前治療尿頻和小便失禁的藥物鹽酸黃酮哌酯(FRA)和丙哌維林(PRO)用作參照藥物。評價結果如表1所示。
試樣藥物17-[4-(二苯甲基)哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羥乙基)氨基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮鹽酸鹽試樣藥物27-[4-雙(4-氟苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羥乙基)氨基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮鹽酸鹽表1 對鼠的節(jié)律性膀胱攣縮的影響(5mg/kg i.v)

試驗2由實施例1、19、20、21和23獲得的通式(3)表示的本發(fā)明的下述化合物按照上述評估方法進行評價，目前治療尿頻和小便失禁的藥物鹽酸黃酮哌酯(FRA)和丙哌維林(PRO)用作參照藥物。評價結果如表2所示。
實施例1化合物2-羥基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮；實施例19化合物2-乙氧基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮；實施例20化合物7-[4-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-乙氧基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮；實施例21化合物2-乙氧基-4-異丙基-7-[4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮；實施例23化合物2-芐氧基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮；表2 對鼠的節(jié)律性膀胱攣縮的影響(5mg/kg i.v.)

試驗3
由實施例26、27和36獲得的通式(4)表示的本發(fā)明的下述化合物按照上述評估方法進行評價，目前治療尿頻和小便失禁的藥物鹽酸黃酮哌酯(FRA)和丙哌維林(PRO)用作參照藥物。評價結果如表3所示。
實施例26化合物4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2-哌嗪子基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮；實施例27化合物2-[(2-羥乙基)氨基]-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮；實施例36化合物7-[4-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羥乙基)氨基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮；表3 對鼠的節(jié)律性膀胱攣縮的影響(5mg/kg i.v.)

實施例1制備2-羥基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮將扁柏酚(8.2g，50mmol)、1-苯基哌嗪(7.8ml，50mmol)和乙酸(2.9ml，50mmol)溶于5ml甲醇，向其中加入37％的甲醛水溶液(4.1ml，50mmol)，再于60℃加熱2.5小時。用冰冷卻，將析出的晶體過濾分離，得到2-羥基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(12.2g，36mmol，72％)。MS(m/z)339〔M+H〕+1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)1.28(6H，d，J＝6.9Hz)，2.82(4H，t，J＝5.0Hz)，2.93(1H，qui，J＝6.9Hz)3.24(4H，t，J＝5.0Hz)，3.86(2H，s)，6.79-6.89(1H，m)，6.93-7.07(3H)，7.18-7.32(3H)，7.74(1H，d，J＝10.6Hz)實施例2制備7-[4-(2-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮將扁柏酚(300mg，1.83mmol)、1-(2-氯苯基)哌嗪二鹽酸鹽(493mg，1.83mmol)和乙酸(105μl，1.83mmol)和碳酸鉀(506mg，3.66mmol)溶于5ml甲醇，向其中加入37％的甲醛水溶液(188μl，2.32mmol)，再于60℃加熱2.5小時，將溶液減壓濃縮得到殘留物，加入二氯甲烷，然后將所得溶液用水洗滌，有機層用硫酸鎂干燥，再減壓濃縮得到殘留物，將殘留物用硅膠層析純化[洗脫溶劑二氯甲烷-甲醇-乙酸(100∶5∶1)]得到7-[4-(2-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(251mg，0.67mmol，37％)。MS(m/z)373〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.29(6H，d，J＝6.8Hz)，2.75(4H，t，J＝4.8Hz)，2.91(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.12(4H，t，J＝4.7Hz)，3.79(2H，s)，6.92-7.08(3H)，7.22(1H，m)，7.30-7.38(2H)，7.80(1H，d，J＝10.6Hz)實施例3制備7-[4-(3-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮
采用如實施例2所實施的相同方法，用扁柏酚(300mg，1.83mmol)和1-(3-氯苯基)哌嗪二鹽酸鹽(493mg，1.83mmol)制得7-[4-(3-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(158mg，0.42mmol，23％)。MS(m/z)373〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.29(6H，d，J＝6.8Hz)，2.69(4H，m)，2.91(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.23(4H，m)，3.76(2H，s)，6.75-6.89(3H)，7.01(1H，dd，J＝10.6，1.7Hz)，7.16(1H，t，J＝8.1Hz)，7.35(1H，d，J＝1.7Hz)，7.81(1H，d，J＝10.6Hz)實施例4制備7-[4-(4-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮采用如實施例2所實施的相同方法，用扁柏酚(300mg，1.83mmol)和1-(4-氯苯基)哌嗪二鹽酸鹽(493mg，1.83mmol)制得7-[4-(4-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(50mg，0.13mmol，7％)。MS(m/z)373〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.28(6H，d，J＝6.8Hz)，2.65-2.73(4H，m)，2.91(1H，qui，J＝6.8Hz)，3.13-3.22(4H，m)，3.76(2H，m)，6.80-6.89(3H)，7.00(1H，dd，J＝10.6，1.6Hz)，7.20(1H，m)，7.34(1H，d，J＝1.6Hz)，7.81(1H，d，J＝10.6Hz)實施例5制備2-羥基-4-異丙基-7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮
采用如實施例1所實施的相同方法，用扁柏酚(200mg，1.22mmol)和1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(235mg，1.22mmol)制得2-羥基-4-異丙基-7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(95mg，0.26mmol，21％)。MS(m/z)369〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.28(6H，d，J＝6.8Hz)，2.76(4H，t，J＝4.8Hz)，2.91(1H，qui，J＝6.8Hz)，3.13(4H，t，J＝4.8Hz)，3.80(2H，s)，3.86(3H，s)，6.83～7.06(5H)，7.34(1H，d，J＝1.6Hz)，7.81(1H，d，J＝10.6Hz)實施例6制備2-羥基-4-異丙基-7-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮采用如實施例2所實施的相同方法，用扁柏酚(300mg，1.83mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽(418mg，1.83mmol)制得2-羥基-4-異丙基-7-[4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(219mg，0.59mmol，32％)。MS(m/z)369〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.28(6H，d，J＝6.8Hz)，2.72(4H，m)，2.91(1H，qui，J＝6.8Hz)，3.13(4H，m)、3.77(5H，s)，6.80-7.04(5H)，7.34(1H，d，J＝1.7Hz)，7.81(1H，d，J＝10.6Hz)實施例7制備7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮
采用如實施例1所實施的相同方法，用扁柏酚(300mg，1.83mmol)和1-(4-氟苯基)哌嗪(329mg，1.83mmol)制得7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(180mg，0.50mmol，28％)。MS(m/z)357〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.29(6H，d，J＝6.8Hz)，2.71(4H，m)，2.91(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.16(4H，m)，3.77(2H，m)，6.84-7.04(5H)，7.79(1H，d，J＝1.7Hz)，7.81(1H，d，J＝10.6Hz)實施例8制備2-羥基-4-異丙基-7-[4-(3-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮采用如實施例2所實施的相同方法，用扁柏酚(300mg，1.83mmol)和1-(3-甲基苯基)哌嗪二鹽酸鹽(456mg，1.83mmol)制得2-羥基-4-異丙基-7-[4-(3-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(60mg，0.17mmol，9％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.29(6H，d，J＝6.8Hz)，2.32(3H，s)，2.71(4H，m)，2.91(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.23(4H，m)，3.76(2H，s)，6.67-6.77(3H)，7.01(1H，dd，J＝10.6，1.7Hz)，7.16(1H，td，J＝7.1，1.7Hz)，7.34(1H，d，J＝1.7Hz)，7.83(1H，d，J＝10.6Hz)實施例9制備2-羥基-4-異丙基-7-[4-(4-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮
采用如實施例2所實施的相同方法，用扁柏酚(300mg，1.83mmol)和1-(4-甲基苯基)哌嗪二鹽酸鹽(456mg，1.83mmol)制得2-羥基-4-異丙基-7-[4-(4-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(97mg，0.27mmol，15％)。MS(m/z)353〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.28(6H，d，J＝7.0Hz)，2.27(3H，s)，2.71(4H，m)，2.91(1H，qui，J＝7.0Hz)，3.19(4H，m)，3.77(2H，s)，6.82-6.89(2H)，7.00(1H，dd，J＝10.6，1.7Hz)，7.08(2H，m)，7.34(1H，d，J＝1.7Hz)，7.82(1H，d，J＝10.6Hz)實施例10制備7-[4-(2-乙基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮采用如實施例2所實施的相同方法，用扁柏酚(300mg，1.83mmol)和1-(2-乙基苯基)哌嗪鹽酸鹽(415mg，1.83mmol)制得7-[4-(2-乙基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(76mg，0.21mmol，11％)。MS(m/z)367〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(3H，t，J＝7.5Hz)，1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，2.65-2.77(6H)，2.91(1H，qui，J＝6.9Hz)，2.97(4H，t，J＝4.6Hz)，3.82(2H，s)，6.98-7.26(5H)，7.35(1H，d，J＝1.7Hz)，7.83(1H，d，J＝10.6Hz)實施例11制備2-羥基-4-異丙基-7-[4-(3-甲硫基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮
采用如實施例2所實施的相同方法，用扁柏酚(300mg，1.83mmol)和1-(3-甲硫基苯基)哌嗪鹽酸鹽(448mg，1.83mmol)制得2-羥基-4-異丙基-7-[4-(3-甲硫基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(109mg，0.28mmol，15％)。MS(m/z)385〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.28(6H，d，J＝6.8Hz)，2.41(3H，s)，2.75(4H，t，J＝4.7Hz)，2.91(1H，qui，J＝6.8Hz)，3.07(4H，t，J＝4.7Hz)，3.80(2H，s)，7.00(1H，dd，J＝10.8，1.7Hz)，7.05-7.13(4H)，7.34(1H，d，J＝1.7Hz)，7.80(1H，d，J＝10.8Hz)實施例12制備7-[4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮采用如實施例1所實施的相同方法，用扁柏酚(300mg，1.83mmol)和1-(2，5-二甲基苯基)哌嗪(348mg，1.83mmol)制得7-[4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(348mg，0.95mmol，52％)。MS(m/z)367〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.09(6H，d，J＝6.4Hz)，2.19(3H，s)，2.25(3H，s)，2.50-2.95(9H)，3.40-3.80(2H)，6.60-6.78(3H)，7.01(1H，d，J＝8.0Hz)，7.05-7.20(1H，br)，7.40-7.60(1H，br)實施例13制備7-[4-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮采用如實施例1所實施的相同方法，用扁柏酚(0.65g，3.9mmol)和1-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪(0.84g，4.0mmol)制得7-[4-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(1.5g，3.3mmol，84％)。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)1.31(6H，d，J＝6.8Hz)，2.32(3H，s)，2.81-3.70(9 H)，4.52(2H，s)，7.05-7.23(4H)，7.46(1H，d，J＝1.6Hz)，7.85(1H，d，J＝9.9Hz)實施例14制備2-羥基-4-異丙基-7-[4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮采用如實施例1所實施的相同方法，用扁柏酚(1.0g，6mmol)和1-(4-硝基苯基)哌嗪(1.2g，6mmol)制得2-羥基-4-異丙基-7-[4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(1.1g，3mmol，50％)。MS(m/z)384〔M+H〕+1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)1.31(6H，d，J＝7.0Hz)，3.01(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.30-3.70(8H)，4.52(2H，s)，7.06-7.19(3H)，7.46(1H，d，J＝1.6Hz)，7.85(1H，d，J＝9.9Hz)，8.12-8.20(2H)實施例15制備2-羥基-4-異丙基-7-[4-(2-吡啶基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮采用如實施例1所實施的相同方法，用扁柏酚(300mg，1.83mmol)和1-(2-吡啶基)哌嗪(299mg，1.83mmol)制得2-羥基-4-異丙基-7-[4-(2-吡啶基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(285mg，0.84mmol，46％)。MS(m/z)340〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.29(6H，d，J＝7.0Hz)，2.66(4H，t，J＝5.1Hz)，2.91(1H，qui，J＝6.8Hz)，3.59(4H，t，J＝5.1Hz)，3.76(2H，s)，6.59-6.67(1H，m)，7.01(1H，dd，J＝10.6，1.7Hz)，7.35(1H，d，J＝1.7Hz)，7.48(1H，m)，7.84(1H，d，J＝10.6Hz)，8.19(1H，m)實施例16制備2-羥基-4-異丙基-7-(3-甲基-4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮采用如實施例1所實施的相同方法，用扁柏酚(300mg，1.83mmol)和2-甲基-1-苯基哌嗪(323mg，1.83mmol)制得2-羥基-4-異丙基-7-(3-甲基-4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(280mg，0.79mmol，43％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.13(3H，d，J＝6.4Hz)，1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，2.48-2.60(1H，m)，2.67(2H，d，J＝3.6Hz)，2.80-2.98(2H，m)，3.11-3.29(2H，m)，3.75(2H，s)，3.81-3.95(1H，m)，6.82-7.05(4H)，7.23-7.36(3H)，7.90(1H，d，J＝10.6Hz)實施例17制備7-(4-芐基哌啶子基-1-甲基)-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮將扁柏酚(500mg，3.0mmol)、4-芐基哌啶(640mg，3.6mmol)和乙酸(0.21ml，3.6mmol)溶于3ml甲醇，向其中加入37％的甲醛水溶液(0.27ml，3.6mmol)，再于60℃加熱2.5小時。將溶液用水稀釋，并與乙酸乙酯、1N HCl和二氯甲烷混合以進行萃取，萃取液用硫酸鎂干燥，減壓濃縮析出晶體，所得晶體用乙醚懸浮，過濾分離，得到7-(4-芐基哌啶子基-1-甲基)-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(815 mg，2.3mmol，76％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(6H，d，J＝6.9Hz)，1.45～1.70(3H)，2.09(2H，td，J＝9.7，1.8Hz)，2.55(2H，d，J＝6.2Hz)，2.80-2.96(3H)，3.65(2H，s)，6.97(1H，dd，J＝10.7，1.7Hz)，7.10-7.33(6H)，7.75(1H，d，J＝10.7Hz)實施例18制備7-(4-芐基哌嗪子基-1-甲基)-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮將扁柏酚(500mg，3.0mmol)、4-芐基哌嗪(0.7ml，4mmol)和乙酸(0.24ml，4mmol)溶于5ml甲醇，向其中加入37％的甲醛水溶液(0.5ml，6mmol)，再于60℃加熱2.5小時。將溶液用水稀釋，并與乙酸乙酯、1N HCl和二氯甲烷∶異丙醇(3∶1)溶劑混合物混合以進行萃取，萃取液用硫酸鎂干燥，減壓濃縮析出晶體，所得晶體用乙酸乙酯懸浮，過濾分離，得到7-(4-芐基哌嗪子基-1-甲基)-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(380mg，0.9mmol，35％)。MS(m/z)353〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.27(6H，d，J＝6.8Hz)，2.45-2.65(8H，br)，2.89(1H，qui，J＝6.8Hz)，3.54(2H，s)，3.70(2H，s)，6.97(1H，dd，J＝10.7，1.7Hz)，7.20-7.35(6H)，7.75(1H，d，J＝10.7Hz)實施例19
制備2-乙氧基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮將2-羥基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(11.0g，32.5mmol)和碳酸鉀(6.2g，45mmol)懸浮于150ml丙酮，向其中加入硫酸二甲酯(5.1ml，39mmol)，再加熱回流6小時。將反應溶液過濾除去碳酸鉀，并減壓濃縮，將所得殘留物與乙酸乙酯混合并用飽和NaCl溶液洗滌，所得溶液以硫酸鎂干燥，并減壓濃縮以得到殘留物。所得的殘留物用硅膠層析純化(洗脫溶劑乙酸乙酯)，獲得2-乙氧基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(6.3g，17.1mmol，53％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.27(6H，d，J＝6.9Hz)，1.55(3H，t，J＝6.9Hz)，2.70(4H，t，J＝5.1Hz)，2.86(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.23(4H，t，J＝5.1Hz)，3.70(2H，s)，4.14(2H，q，J＝6.9Hz)，6.73(1H，s)，6.81-6.95(3H)，7.22-7.32(3H)，7.72(1H，d，J＝9.5Hz)實施例20制備7-[4-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-乙氧基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮采用如實施例19所實施的相同方法，用2-羥基-4-異丙基-7-[4-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(1.40g，3.6mmol)和硫酸二乙酯(0.94ml，7.2mmol)制得7-[4-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-乙氧基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(0.6lg，1.5mmol，41％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.27(6H，d，J＝6.9Hz)，1.54(3H，t，J＝6.9Hz)，2.27(3H，s)，2.66-2.72(4H)，2.78-2.95(5H)，3.70(2H，s)，4.14(2H，q，J＝6.9Hz)，6.73(1H，d，J＝1.1Hz)，6.84(1H，dd，J＝9.5，1.1Hz)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)7.09-7.14(2H)，7.72(1H，d，J＝9.5Hz)實施例21制備2-乙氧基-4-異丙基-7-[4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮采用如實施例19所實施的相同方法，用2-羥基-4-異丙基-7-[4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(1.0g，2.7mmol)和硫酸二乙酯(0.46ml，3.5mmol)制得2-乙氧基-4-異丙基-7-[4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(0.41g，0.8mmol，31％)。MS(m/z)412〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.28(6H，d，J＝6.9Hz)，1.55(3H，t，J＝7.0Hz)，2.66-2.71(4H)，2.86(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.42-3.48(4H)，3.70(2H，s)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，6.73(1H，d，J＝1.4Hz)，6.78-6.86(3H)，7.68(1H，d，J＝9.4Hz)，8.08-8.16(2H)實施例22制備2-丁氧基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮采用如實施例19所實施的相同方法，用2-羥基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(430mg，1.3mmol)和正丁基碘(0.17ml，1.5mmol)制得2-丁氧基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(207mg，0.5mmol，41％)。MS(m/z)395〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，1.27(6H，d，J＝6.9Hz)，1.56(2H，m)，1.93(2H，m)，2.70(4H，t，J＝5.0Hz)，2.85(1H，qui，J＝7.0Hz)，3.23(4H，t，J＝5.0Hz)，3.69(2H，s)，4.05(2H，t，J＝6.6Hz)，6.73(1H，s)，6.81-6.97(4H)，7.20-7.32(2H)，7.71(1H，d，J＝9.5Hz)實施例23制備2-芐氧基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮采用如實施例19所實施的相同方法，用2-羥基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(400mg，1.2mmol)和芐溴(0.18ml，1.5mmol)制得2-芐氧基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(110mg，0.3mmol，22％)。對于鹽酸鹽MS(m/z)429〔M+H〕+1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)1.20(6H，d，J＝6.8Hz)，2.96(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.05-3.20(2H，m)，3.30-3.45(2H，m)，3.61(2H，m)，3.78(2H，m)，4.42(2H，s)，5.41(2H，s)，6.80-7.09(4H)，7.17(1H，d，J＝1.1Hz)，7.23-7.54(7H)，7.81(1H，d，J＝9.5Hz)實施例24制備7-(4-芐基哌嗪子基-1-甲基)-2-乙氧基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮將7-(4-芐基哌嗪子基-1-甲基)-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮鹽酸鹽(300mg，0.7mmol)和碳酸鉀(619mg，5mmol)懸浮于丙酮∶水(15∶1)溶劑混合物8ml中，向其中加入硫酸二乙酯(0.26ml，2mmol)，再加熱回流4小時。將反應溶液過濾除去碳酸鉀，并減壓濃縮，得到殘留物，與乙酸乙酯混合并用飽和NaCl溶液洗滌，所得溶液用硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到殘留物，該殘留物用硅膠層析純化(洗脫溶劑乙酸乙酯)，獲得7-(4-芐基哌嗪子基-1-甲基)-2-乙氧基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(122mg，0.3mmol，45％)。MS(m/z)381〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.26(6H，d，J＝7.0Hz)，1.53(3H，t，J＝6.9Hz)，2.40-2.70(8H，br)，2.84(1H，qui，J＝6.8Hz)，3.53(2H，s)，3.63(2H，s)，4.12(2H，q，J＝6.9Hz)，6.70(1H，s)，6.81(1H，d，J＝9.5Hz)，7.20-7.40(5H)，7.66(1H，d，J＝9.5Hz)實施例25制備4-異丙基-2-嗎啉代基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮將2-乙氧基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(500mg，1.4mmol)和嗎啉(0.18ml，2.1mmol)溶于6ml甲苯，再于100℃加熱2小時。將溶液減壓濃縮，所得到的殘留物用硅膠層析純化(洗脫溶劑二氯乙烷-甲醇(50∶1))，獲得4-異丙基-2-嗎啉代基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(150mg，0.37mmol，27％)。MS(m/z)408〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(6H，d，J＝6.9Hz)，2.65-2.70(4H，m)，2.82(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.19-3.26(8H，m)，3.65(2H，s)，3.88-3.93(4H，m)，6.63-6.66(1H，br)，6.72(1H，d，J＝9.5Hz)，6.81-6.96(3H，m)，7.21-7.32(2H，m)，7.57(1H，d，J＝9.5Hz)實施例26制備4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2-哌啶子基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮采用如實施例25所實施的相同方法，用2-乙氧基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(500mg，1.4mmol)和哌啶(0.2ml，2.0mmol)制得4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2-哌啶子基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(548mg，1.4mmol，99％)。MS(m/z)406〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，1.50-1.84(6H，m)，2.65-2.70(4H，m)，2.80(1H，qui，J＝6.8Hz)，3.19-3.23(8H，m)，3.68(2H，s)，6.61-6.67(2H，m)，6.80-6.96(3H，m)，7.21-7.30(2H，m)，7.50(1H，d，J＝9.2Hz)實施例27制備2-[(2-羥基乙基)氨基]-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮采用如實施例25所實施的相同方法，用2-乙氧基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(168mg，0.46mmol)和乙醇胺(1.0ml，1.7mmol)制得2-[(2-羥基乙基)氨基]-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(124mg，0.33mmol，71％)。MS(m/z)382〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，2.68-2.73(4H，m)，2.89(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.21-3.25(4H，m)，3.50-3.61(2H，m)，3.76(2H，s)，3.97(2H，t，J＝5.3Hz)，6.60(1H，s)，6.71(1H，d，J＝10.3Hz)，6.81-6.95(3H，m)，7.26(2H，t，J＝7.6Hz)，7.59-7.65(1H，m)，7.72(1H，d，J＝10.3Hz)實施例28制備4-異丙基-2-甲氨基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮將2-乙氧基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(500mg，1.4mmol)和甲胺(1.0ml(40％甲醇溶液)，10mmol)溶于6ml甲苯，再于100℃加熱30分鐘。將溶液減壓濃縮，得到粗晶體，將其懸浮于乙醚中，過濾分離獲得4-異丙基-2-甲氨基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(183mg，0.52mmol，38％)。MS(m/z)352〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.31(6H，d，J＝6.8Hz)，2.69-2.74(4H，m)，2.91(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.06(3H，d，J＝5.5Hz)，3.21-3.26(4H，m)，3.77(2H，s)，6.48(1H，s)，6.69(1H，d，J＝10.2Hz)，6.80-6.95(3H，m)，7.22-7.30(2H，m)，7.43(1H，m)，7.72(1H，d，J＝10.2Hz)實施例29制備4-異丙基-2-(4-甲基哌嗪子基)-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮采用如實施例28所實施的相同方法，用2-乙氧基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(400mg，1.1mmol)和N-甲基哌嗪(0.15ml，1.4mmol)制得4-異丙基-2-(4-甲基哌嗪子基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(348mg，0.83mmol，76％)。MS(m/z)421〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(6H，d，J＝6.9Hz)，2.36(3H，s)，2.61-2.70(8H，m)，2.81(1H，qui，J＝6.8Hz)，3.19-3.30(8H，m)，3.66(2H，s)，6.67(1H，s)，6.69(1H，d，J＝9.2Hz)，6.89-6.95(3H，m)，7.15-7.30(2H，m)，7.55(1H，d，J＝9.2Hz)實施例30制備2-[(2-羥基乙基)甲基氨基]-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮采用如實施例25所實施的相同方法，用2-乙氧基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(254mg，0.69mmol)和N-甲基乙醇胺(225mg，3.0mmol)制得2-[(2-羥基乙基)甲基氨基]-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(116mg，0.29mmol，42％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.26(6H，d，J＝6.9Hz)，2.66-2.71(4H，m)，2.82(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.01(3H，s)，3.18-3.23(4H，m)，3.53(2H，t，J＝5.2Hz)，3.68(2H，s)，3.86(2H，t，J＝5.2Hz)，6.56-6.61(2H，m)，6.80-6.95(3H，m)，7.21-7.31(2H，m)，7.47(1H，d，J＝9.5Hz)實施例31
制備2-[(2-羥基丙基)氨基]-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮采用如實施例25所實施的相同方法，用2-乙氧基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(248mg，0.68mmol)和2-羥基丙胺(239mg，3.2mmol)制得2-[(2-羥基丙基)氨基]-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(202mg，0.51mmol，75％)。MS(m/z)396〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，1.32(3H，d，J＝7.5Hz)，2.68-2.73(4H，m)，2.89(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.20-3.25(4H，m)，3.67-3.98(5H，m)，6.68-6.72(2H，m)，6.80-6.95(3H，m)，7.21-7.31(2H，m)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)7.70(1H，d，J＝10.6Hz)實施例32制備2-[(2-羥基乙氧基)乙基氨基]-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮采用如實施例25所實施的相同方法，用2-乙氧基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(246mg，0.68mmol)和2-(2-羥基乙氧基)乙胺(239mg，2.3mmol)制得2-[(2-羥基乙氧基)乙基氨基]-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(246mg，0.58mmol，86％)。MS(m/z)426〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，2.68-2.73(4H，m)，2.89(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.21-3.26(4H，m)，3.49-3.67(4H，m)，3.74-3.80(4H，m)，3.83(2H，t，J＝5.4Hz)，6.55(1H，d，J＝1.4Hz)，6.70(1H，dd，J＝10.2，1.4Hz)，6.80-6.96(3H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.60(1H，t，J＝5.2Hz)，7.71(1H，d，J＝10.2Hz)實施例33制備2-丁基氨基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮采用如實施例25所實施的相同方法，用2-乙氧基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(266mg，0.73mmol)和正丁胺(2ml，20mmol)制得2-丁基氨基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(236mg，0.60mmol，82％)。MS(m/z)394〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，1.30(6H，d，J＝6.9Hz)，1.41-1.59(2H，m)，1.68-1.83(2H，m)，2.68-2.73(4H，m)，2.89(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.21-3.26(4H，m)，3.30-3.36(2H，m)，3.76(2H，s)，6.50(1H，d，J＝1.4Hz)，6.67(1H，dd，J＝10.2，1.4Hz)，6.79-6.95(3H，m)，7.20-7.29(2H，m)，7.39-7.43(1H，m)，7.69(1H，d，J＝10.2Hz)實施例34制備2-芐基氨基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮采用如實施例25所實施的相同方法，用2-乙氧基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(259mg，0.71mmol)和芐胺(200mg，1.9mmol)制得2-芐基氨基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(153mg，0.36mmol，51％)。MS(m/z)428〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.14(6H，d，J＝6.8Hz)，2.69-2.74(4H，m)，2.78(1H，qui，J＝6.8Hz)，3.21-3.26(4H，m)，3.78(2H，s)，4.57(2H，d，J＝5.8Hz)，6.49(1H，d，J＝1.3Hz)，6.67(1H，dd，J＝10.2，1.3Hz)，6.80-6.96(3H，m)，7.22-7.36(7H，m)，7.71(1H，d，J＝10.2Hz)，7.72-7.78(1H，m)實施例35制備2-二甲基氨基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮將2-乙氧基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(393mg，1.1mmol)溶于3ml甲苯，將所得溶液冷至-30℃，鼓入二甲胺氣泡，再于室溫下攪拌5小時。將反應溶液減壓濃縮得到殘留物，所得殘留物用硅膠層析純化(洗脫溶劑己烷-乙酸乙酯(1∶1))，獲得2-二甲基氨基-4-異丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(165mg，0.45mmol，42％)。MS(m/z)366〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(6H，d，J＝6.8Hz)，2.65-2.70(4H，m)，2.79(1H，qui，J＝6.8Hz)，3.03(6H，s)，3.17-3.22(4H，m)，3.68(2H，s)，6.42(1H，d，J＝1.2Hz)，6.51(1H，dd，J＝9.4，1.2Hz)，6.80-6.96(3H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.42(1H，d，J＝9.4Hz)實施例36制備7-[4-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羥基乙基)氨基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮
采用如實施例25所實施的相同方法，用7-[4-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-乙氧基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(433mg，1.0mmol)和乙醇胺(96mg，1.6mmol)制得7-[4-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羥基乙基)氨基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(203mg，0.47mmol，45％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，2.27(3H，s)，2.65-2.73(4H)，2.82-2.96(5H)，3.54(2H，q，J＝5.5Hz)，3.76(2H，s)，3.97(2H，t，J＝5.4Hz)，6.60(1H，d，J＝1.2Hz)，6.71(1H，dd，J＝10.2，1.2Hz)，6.94(1H，d，J＝8.1Hz)，7.08(1H，d，J＝2.3Hz)，7.13(1H，s)，7.57-7.64(1H，br)，7.72(1H，d，J＝10.2Hz)實施例37制備2-乙氧基-7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮采用如實施例19所實施的相同方法，用7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(6.0g，16.8mmol)和硫酸二乙酯(2.6ml，20.0mmol)制得2-乙氧基-7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(3.7g，9.6mmol，57％)。MS(m/z)385〔M+H〕+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.27(6H，d，J＝6.9Hz)，1.54(3H，t，J＝7.0Hz)，2.65-2.75(4H)，2.90(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.10-3.20(4H)，3.70(2H，s)，4.07-4.20(2H)，6.73(1H，br)，6.80-7.02(5H)，7.70(1H，d，J＝9.4Hz)實施例38
制備2-芐氧基-7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮將7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羥基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(1.5g，4.2mmol)溶于10ml二甲基甲酰胺中，在用冰冷卻下向所得溶液中一點一點地加入氫化鈉，再攪拌30分鐘，然后在冰冷卻下往該溶液中滴加芐溴(2.6ml，20.0mmol)，再攪拌2小時，將反應溶液倒入冰水中，并與乙酸乙酯混合以進行萃取。萃取液用飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到殘留物，用硅膠層析純化(洗脫溶劑己烷-乙酸乙酯(1∶1))，獲得2-芐氧基-7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(0.35g，0.77mmol，18％)。
對于鹽酸鹽1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，2.89-3.03(1H，m)，3.06-3.80(8H)，4.43(2H，s)，5.41(2H，s)，7.00-7.09(5H)，7.17(1H，s)，7.33-7.54(5H)，7.82(1H，d，J＝9.4Hz)實施例39制備7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-[2-(羥基乙基)氨基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮采用如實施例25所實施的相同方法，用2-乙氧基-7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(2.0g，5.2mmol)和乙醇胺(1ml，16.4mmol)制得7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-[2-(羥基乙基)氨基]-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-1-酮(1.6g，4.0mmol，77％)。MS(m/z)400[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，2.65-2.75(4H)，2.89(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.11-3.18(4H)，3.49-3.59(2H，m)，3.76(2H，s)，3.93-4.00(2H，m)，6.60(1H，br)，6.67-6.74(1H，m)，6.83-7.01(4H)，7.58-7.66(1H，br)，7.71(1H，d，J＝10.0Hz)工業(yè)應用性本發(fā)明的具有環(huán)庚三烯酮結構的化合物具有優(yōu)良的效果，例如(1)由于其對排尿反射有抑制作用，它們能增加膀胱的容量和延長排尿間隔；(2)能避免帶來口干、閉尿等由抗膽堿能試劑帶來的副作用；和(3)可用于已觀察到阿托品阻抗攣縮增強的病人。因其在效力上等于或高于目前的相應的藥物，它可望成為治療尿頻和小便失禁的新藥。
權利要求
1.用于尿頻或小便失禁的治療劑或預防劑，包括具有環(huán)庚三烯酮結構的化合物或其可藥用鹽作為活性成分。
2.根據(jù)權利要求1的用于尿頻或小便失禁的治療劑或預防劑，其中作為活性成分的環(huán)庚三烯酮化合物或其可藥用鹽在其環(huán)庚三烯酮結構上有1-3個取代基，且至少一個取代基是被6-或7-員環(huán)基團取代的低級烷基，所述6-或7-員環(huán)上有至少一個氮原子；當有2個或更多個取代基時，每個取代基獨立地是通過或不通過雜原子與環(huán)庚三烯酮結構鍵接的C1-C20烴基。
3.根據(jù)權利要求1或2的用于尿頻或小便失禁的治療劑或預防劑，其中具有環(huán)庚三烯酮結構的化合物是通式(1)表示的化合物
其中R1和R2是相同或不同的，表示氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基；R1表示-OR6或-NR7R8，R6表示氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的C1-C5?；琑7和R8是相同或不同的，表示氫原子、可以被雜原子取代的低級烷基、或者取代或未取代的芳烷基、或者R7和R8連接形成一個可含有1-3個-O-或-NR9-基團的5-10員環(huán)，R9表示氫原子、取代或未取代的低級烷基或者取代或未取代的芳基；R4和R5是相同或不同的，表示氫原子或低級烷基；R12表示氫原子或低級烷基；X表示氮原子或CH；Z表示-CH(Ar1)(Ar2)、未取代或取代的苯基、芐基、苯甲?；?、2-吡啶基或2-嘧啶基，Ar1和Ar2為取代或未取代的芳基，它們可以是相同或不同的；以及m為1或2。
4.根據(jù)權利要求1-3中任一項所述的用于尿頻或小便失禁的治療劑或預防劑，其中具有環(huán)庚三烯酮結構的化合物是通式(2)表示的化合物
其中R1和R2是相同或不同的，表示氫原子、低級烷基、取代或未取代的芳基；R3′表示-OR6′或-NR7R8，R6′表示氫原子、可以被雜原子取代的低級烷基、或者取代或未取代的芳烷基，R7和R8是相同或不同的，表示氫原子、可以被雜原子取代的低級烷基、或者取代或未取代的芳烷基、或者R7和R8連接形成一個可含有1-3個-O-或-NR9-基團的5-10員環(huán)，R9表示氫原子、低級烷基或者取代或未取代的芳基；R4和R5是相同或不同的，表示氫原子或低級烷基；Ar1和Ar2是相同或不同的，表示取代或未取代的芳基；以及n為1或2。
5.根據(jù)權利要求4的用于尿頻或小便失禁的治療劑或預防劑，其中R1表示異丙基，R2、R4和R5表示氫原子，R3′表示2-羥乙基氨基，Ar1和Ar2獨立地表示苯基或4-氟苯基；以及n為1。
6.通式(3)表示的新的環(huán)庚三烯酮衍生物或其可藥用鹽
其中R10表示氫原子或C1-C5烷基；R11表示氫原子、C1-C5烷基、具有羥基或烷氧基的C1-C5烷基、未取代或取代的芐基、或者C1-C5?；?；R12表示氫原子或C1-C3烷基；Z′表示未取代或取代的苯基、芐基、苯甲?；?-吡啶基或2-嘧啶基；X表示氮原子或CH；以及m為整數(shù)1或2。
7.根據(jù)權利要求6的新的環(huán)庚三烯酮衍生物或其可藥用鹽，其中Z′中的苯基、芐基、苯甲酰基、2-吡啶基或2-嘧啶基上的取代基選自C1-C5烷基、C1-C5鹵代烷基、鹵素、硝基、氰基和低級烷氧基。
8.根據(jù)權利要求6或7的新的環(huán)庚三烯酮衍生物或其可藥用鹽，其中R10表示氫原子或C1-C5烷基；R11表示氫原子、C1-C5烷基、具有羥基或烷氧基的C1-C5烷基、未取代或取代的芐基、或者C1-C5?；?；R12表示氫原子或C1-C3烷基；Z′表示未取代或取代的苯基、2-吡啶基或2-嘧啶基；X表示氮原子；以及m為整數(shù)1或2。
9.根據(jù)權利要求8的新的環(huán)庚三烯酮衍生物或其可藥用鹽，其中R10表示異丙基，R11表示氫原子、C1-C5烷基或芐基，R12表示氫原子，Z′表示未取代的苯基或被1-2個選自低級烷基的基團或鹵素所取代的苯基，X表示氮原子，以及m為整數(shù)1。
10.根據(jù)權利要求9的新的環(huán)庚三烯酮衍生物或其可藥用鹽，其中R11表示乙基或芐基，Z′表示未取代的苯基或4-氟苯基。
11.含有權利要求6-10中任一項所述的新的環(huán)庚三烯酮衍生物或其可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物。
12.用于尿頻或小便失禁的治療劑或預防劑，包括權利要求6-10中任一項所述的新的環(huán)庚三烯酮衍生物或其可藥用鹽作為活性成分。
13.通式(4)表示的新的環(huán)庚三烯酮衍生物或其可藥用鹽
其中R10表示氫原子或C1-C5烷基；R7和R8是相同或不同的，表示氫原子、任選取代的低級烷基、或者取代或未取代的芳烷基、或者R7和R8連接形成一個可含有1-3個-O-或-NR9-基團的5-10員環(huán)；R12表示氫原子或C1-C3烷基；R9表示氫原子、低級烷基或者取代或未取代的芳基；Z′表示未取代或取代的苯基、芐基、苯甲?；?、2-吡啶基或2-嘧啶基；X表示氮原子或CH；以及m為整數(shù)1或2。
14.根據(jù)權利要求13的新的環(huán)庚三烯酮衍生物或其可藥用鹽，其中R7和R8中的低級烷基上的取代基選自羥基、C1-C5烷氧基和一或二烷基氨基，所述一或二烷基氨基中的烷基上的碳原子數(shù)目是1-5；R7和R8中的芳烷基上的取代基、R9中的芳基上的取代基或Z′中的苯基、芐基、苯甲?；?、2-吡啶基或2-嘧啶基上的取代基選自C1-C5烷基、鹵素、C1-C5鹵代烷基、硝基、氰基和C1-C5低級烷氧基。
15.根據(jù)權利要求13或14的新的環(huán)庚三烯酮衍生物或其可藥用鹽，其中R10表示C1-C5烷基；NR7R8表示具有羥基的C2-C5烷基氨基；Z′表示未取代或取代的苯基或2-吡啶基或2-嘧啶基；X表示氮原子；以及m為整數(shù)1或2。
16.根據(jù)權利要求15的新的環(huán)庚三烯酮衍生物或其可藥用鹽，其中R10表示異丙基，NR7R8表示2-羥乙基氨基；Z′表示未取代或被1-2個選自鹵素和低級烷基的基團所取代的苯基，X表示氮原子，以及m為整數(shù)1。
17.根據(jù)權利要求16的新的環(huán)庚三烯酮衍生物或其可藥用鹽，其中，Z′表示未取代的苯基或4-氯苯基-2-甲基或4-氟苯基。
18.含有權利要求13-17中任一項所述的新的環(huán)庚三烯酮衍生物或其可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物。
19.用于尿頻或小便失禁的治療劑或預防劑，包括權利要求13-17中任一項所述的新的環(huán)庚三烯酮衍生物或其可藥用鹽作為活性成分。
全文摘要
本文公開了含具有環(huán)庚三烯酮結構的化合物或其可藥用鹽作為活性成分的、用于頻繁排尿(尿頻)/小便失禁的藥物/預防劑(治療劑或預防藥劑)以及新的具有環(huán)庚三烯酮結構的化合物。具有環(huán)庚三烯酮結構和上述藥效的化合物是如通式(1)表示的化合物:其中R
文檔編號C07D211/14GK1261347SQ98806591
公開日2000年7月26日 申請日期1998年6月26日 優(yōu)先權日1997年6月27日
發(fā)明者古賀一郎, 成田和久, 岡田敦 申請人:日本化藥株式會社