專利名稱：具血管生成抑制性的噻二唑基噠嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明系有關(guān)作為血管生成抑制性的新穎3-(3-取代-1，2，4-噻二唑-5-基)噠嗪衍生物，及其制法；還涉及有關(guān)含其的組合物，及其作為藥物的用途。
血管生成作用，也即表皮細胞形成新血管的作用，在許多生理及病理生理過程中扮演重要角色。血管供應(yīng)的發(fā)展為正常組織的生長、成熟與維持所必需。其也是傷口愈合所必需。血管生成作用對固體腫瘤生成及轉(zhuǎn)移很重要且涉及許多種其它病理癥狀，如新血管青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。這類病癥的特征為血管生成作用提高，此期間休眠的內(nèi)皮細胞活化，分解細胞外母質(zhì)障壁，增殖，并移動形成新血管。為了控制這類依賴血管生成作用的病癥，極需使用具有血管生成抑制性質(zhì)的化合物。
相關(guān)技術(shù)已揭示數(shù)種抑制血管生成作用的化合物，也稱為血管阻滯劑、血管抑制劑或血管生成拮抗劑。例如皮質(zhì)固醇為一種熟知的血管生成抑制劑(福克曼(Folkman))等人，Science 2301375，1985，“在含有肝素或肝素片斷下抑制血管生成作用的一類新穎類固醇(“Anew class of steroids inhibits angiogensis in the presenceof heparin or a heparin fragment”)；?？寺热?，Science 221719，1983，”于羥基-脫氫皮質(zhì)酮存在下，由肝素或肝素片斷引起的血管生成抑制作用及腫瘤復(fù)原作用(Angiogenesis inhibition andtumor regression caured by heparin or a heparin fragmentin the presence of cortisone)。
EP0,398,427(1990年11月22日公告)揭示抗鼻病毒的噠嗪胺類，且EP0,435,381(1991年7月3日公告)說明具有抗細小核糖核酸病毒活性的噠嗪胺類(pyridazinamines)EP0,429,344(1991年5月29日公告)揭示作為膽堿能激動劑的胺基噠嗪衍生物。
本發(fā)明化合物不同于先有技術(shù)化合物的處在于其必定經(jīng)噻二唑基部分取代，特別是，這類化合物意外地具有血管生成抑制性質(zhì)。
本發(fā)明系有關(guān)下式化合物
其N-氧化物型、醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽及立體化學(xué)異構(gòu)型，其中R1為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、胺基、單-或二(C1-6烷基)胺基、Ar1、Ar1NH-、C3-6環(huán)烷基、羥甲基或芐氧甲基；R2與R3為氫，或共同形成如下式的二價基-CH＝CH-CH＝CH-；R4、R5與R6分別選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、氰基、疊氮基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基或Het1；或當R4與R5相鄰時，可共同形成如式-CH＝CH-CH＝CH-的基；A為如下式的二價基
(a-1)，-O-Alk1-X- (a-4)，
(a-2)，-O-Alk1-X-Alk2-(a-5)，或
(a-3)，-S-Alk1-X- (a-6)其中X為單鍵，-O-、-S-、C＝O、-NR8或Het2；R7為氫、C1-6烷基或Ar2甲基；R8為氫、C1-6烷基或Ar2甲基；Alk1為C1-6亞烷基；Alk2為C1-4亞烷基；Ar1為苯基；經(jīng)1、2或3個分別選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三鹵甲基、胺基或硝基的取代基取代的苯基；Ar2為苯基；經(jīng)1、2或3個分別選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三鹵甲基、胺基或硝基的取代基取代的苯基；Het1為選自下列的單環(huán)雜環(huán)噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、或噁唑啉基；且各單環(huán)雜環(huán)可視需要于碳原子上經(jīng)C1-4烷基取代；及Het2為四氫呋喃；經(jīng)C1-6烷基取代的四氫呋喃；二氧六環(huán)；經(jīng)C1-6烷基取代的二氧六環(huán)；二氧戊環(huán)；或經(jīng)C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)。
上述定義及下文中采用的“鹵素”一般指氟、氯、溴及碘；C1-4烷基的定義為含1至4個碳原子的直鏈及分支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等等；C1-6烷基包括C1-4烷基及含有5至6個碳原子的其較高碳數(shù)同系物，例如戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基等等；C2-4亞烷基指含有2至4個碳原子的二價直鏈與分支鏈的飽和烴基，例如1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基等等；C1-4亞烷基包括C2-4亞烷基及亞甲基；及C1-6亞烷基包括C1-4亞烷基，及含有5至6個碳原子的其較高碳數(shù)同系物，例如1，5-戊二基、1，6-己二基等等?！癈＝O”指羰基。
本發(fā)明化合物中，二價基A為(a-2)或(a-3)時，-NR7-部分的氮最好連接該化合物的噠嗪基部分。同樣地，二價基A為(a-4)、(a-5)或(a-6)時，氧或硫原子最好連接噠嗪基部分。二價基A的實例為例如
上述醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽包括式(I)化合物可形成的醫(yī)藥活性非毒性酸加成鹽。具有堿性性質(zhì)的式(I)化合物可經(jīng)適當酸處理，轉(zhuǎn)化成其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽。適當酸包括例如無機酸如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸；等等酸類；或有機酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己胺磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、二羥萘酸、等等酸類。
酸加成鹽一詞也包括式(I)化合物可形成的水合物及溶劑加成鹽。這類形式實例為例如水合物、醇鹽，等等。
上文采用的式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)型一詞指式(I)化合物中，由相同鍵結(jié)的相同原子但具有無法交換的不同立體結(jié)構(gòu)構(gòu)成的所有可能化合物。除非另外說明，否則化合物的化學(xué)式涵括該化合物可能具有的所有可能立體化學(xué)異構(gòu)型的混合物。該化合物可包含該化合物基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映異構(gòu)物及/或?qū)τ钞悩?gòu)物。本發(fā)明范圍內(nèi)包括式(I)化合物所有立體化學(xué)異構(gòu)型的純型或其互相的混合物。
有些式(I)化合物也可呈其互變異構(gòu)型。雖然上式中并未指明這類形式，但仍包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
式(I)化合物的N-氧化物型包括這類式(I)化合物中，一個或數(shù)個氮原子被氧化成所謂N-氧化物，特別是其中一個噠嗪氮被氧化的N-氧化物。
下文中采用的“式(I)化合物”一詞也包括醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽型及所有立體化學(xué)異構(gòu)型。
一類有利的化合物包括式(I)化合物中，符合下列一項或多項條件的a)R1為氫，C1-6烷基，胺基或二(C1-6烷基)胺基；b)R2與R3為氫；c)R4、R5與R6分別選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、硝基、C1-6烷氧碳基或Hat1。
d)二價基A為(a-2)或(a-3)，其中R7為氫或C1-6烷基，或A為(a-6)，其中X為O；該(a-2)、(a-3)或(a-6)中的Alk1為C2-4亞烷基較佳。
一類特定化合物為這樣的式(I)化合物，其中R1為氫，C1-4烷基或二(C1-4烷基)胺基；R2與R3為氫；R4、R5與R6分別選自氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、硝基、C1-4烷氧羰基或Het1；且二價基A為(a-2)或(a-3)、(a-4)或(a-6)，其中Alk1為C2-4亞烷基較佳。
一類較佳化合物為這樣的式(I)化合物。其中二價基A為(a-2)或(a-3)、(a-4)或(a-6)，其中Alk1為C2-4亞烷基。
一類更佳化合物為這樣的較佳化合物，其中Alk1為丁二基。
最佳者為6-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-〔4-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕丁基〕-3-噠嗪胺N-甲基-6-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-〔4-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕丁基〕-3-噠嗪胺，及6-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-〔4-〔3-(三氟甲基)苯硫基〕丁基〕-3-噠嗪胺，及其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽，其立體異構(gòu)型、或N-氧化物。
本發(fā)明化合物的一般制法為由式(II)噠嗪與式(III)中間物反應(yīng)。
上述及下列反應(yīng)式中，W代表合適的反應(yīng)性脫離基，例如鹵素，例如氟、氯、溴、碘，或有些情況下，W也可為磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、等等類似的反應(yīng)性脫離基。該反應(yīng)系依相關(guān)技術(shù)已知的方法進行，例如由二種反應(yīng)物共同于反應(yīng)惰性溶劑中，例如W，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲基異丁基酮，等等中，最好于堿，例如碳酸氫鈉、碳酸鈉或三乙胺的存在下，共同攪拌。該反應(yīng)宜在室溫至反應(yīng)混合物的回流溫度間進行。
式(I)化合物中，二價基A1為式(a-2)、(a-4)或(a-6)的基，其中X為單鍵，該化合物由式(I-a)代表，其制法系由式(V)苯酚與式(IV)中間物縮合，例如采用米茲諾反應(yīng)(Mitsunobureactian)(Synthesis，1，1981)。該反應(yīng)系于反應(yīng)惰性溶劑中，如例如THF，且于三苯基膦及偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)的存在下進行。
此外，式(I-a)化合物也可依相關(guān)技術(shù)已知的O-烷化反應(yīng)制備，其系由式(VI)中間物，其中W為如上述的脫離基，與式(V)苯酚反應(yīng)，其中A1如上述定義。
該O-烷化反應(yīng)宜由混合反應(yīng)物進行，可視需要于反應(yīng)惰性溶劑中，可視需要添加適當堿如，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、等等，來捕捉反應(yīng)過程中形成的酸。此外，宜先轉(zhuǎn)化式(V)苯酚形成其合適鹽型，如，例如堿金屬或堿土金屬，其系由(V)與如上述定義的適當堿反應(yīng)，隨后使用該鹽型與式(VI)中間物反應(yīng)。攪拌及稍微加溫可促進反應(yīng)速率；特別是，該反應(yīng)可在反應(yīng)混合物的回流溫度下進行。此外，該烷化反應(yīng)宜在惰性氣氛下，如，例如不含氧的氬氣或氮氣下進行。
式(I)化合物的另一種制法為由式(I)化合物根據(jù)相關(guān)技術(shù)已知的基團轉(zhuǎn)化反應(yīng)互相轉(zhuǎn)化。例如式(I)化合物中，二價基A為式(a-2)至(a-6)基，其中X為Het2且該Het2為二氧六環(huán)時，可于酸性條件下水解，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(I)化合物，其中該X為C＝O。
式(I)化合物也可依相關(guān)技術(shù)上已知用于轉(zhuǎn)化三價氮形成N-氧化物型的方法，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N-氧化物型。該N-氧化反應(yīng)通常由式(I)起始物與適當有機或無機過氧化物反應(yīng)。適當?shù)臒o機過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當?shù)挠袡C過氧化物可包括過氧酸，如，例如過氧苯甲酸或鹵素取代的過氧苯甲酸，例如3-氯過氧苯甲酸，過氧烷酸，例如過氧乙酸、烷基過氧化物，例如第三丁基過氧化物。合適溶劑為例如水、低碳數(shù)烷醇類，例如乙醇，等等，烴類，例如甲苯、酮類，例如2-丁酮，鹵化烴類，例如二氯甲烷，及這類溶劑的混合物。
起始物及某些中間物為已知化合物，且可自商品取得或可根據(jù)相關(guān)技術(shù)一般已知的反應(yīng)制得。
式(II)中間物的制法可由式(VII)化合物，其中W為如上述定義的合適脫離基，與式(VII)中間物反應(yīng)，視需要可以其酸加成鹽形式添加。
式(III)中間物，其中二價基A代表式(a-2)基時，該中間物由中間物(III-a)代表，或其中該基A代表式(a-3)時，該中間物由中間物(III-b)代表，其可由相應(yīng)鹵代類似物，即中間物(IX)或(X)與式(XI)中間物反應(yīng)。
進行該反應(yīng)時，由式(IX)或(X)中間物與式(XI)中間物于反應(yīng)惰性溶劑中，如，例如THF，于氧化鈣的存在下反應(yīng)。該溫度可視需要升高至室溫和反應(yīng)混合物回流溫度之間，且若需要時，該反應(yīng)可于高壓釜中，于加壓下進行。
式(IX)或(X)中間物也可與式(XI)中間物反應(yīng)，其中氮上一個氫原子被適當保護基團如芐基取代。若需要時，可先進行相關(guān)技術(shù)已知的官能基轉(zhuǎn)化反應(yīng)，然后才采用相關(guān)技術(shù)已知的方法，如，例如使用Pd/C，于氫氣存在下氫化，脫除該保護基團。
式(IV)中間物，其中A1代表式(a-2)、(a-4)或(a-6)的二價基，其中X為O，其制法可由式(II)中間物與式(XII)中間物，于反應(yīng)惰性溶劑中如，例如N，N-二甲基甲酰胺中，且可視需要于合適堿，如，例如碳酸鈉的存在下反應(yīng)。
式(I)化合物及某些中間物的結(jié)構(gòu)可能具有一個或多個立體中心，因而呈R或S構(gòu)型。例如式(I)化合物中，二價基A為式(a-2)至(a-6)基，其中Alk1為C2-6亞烷基時，可能具有一個立體中心，如，例如化合物88及89。
依上述方法制備的式(I)化合物可合成對映異構(gòu)物的外消旋混合物形式，其可依相關(guān)技術(shù)上已知的解析互相分離。式(I)外消旋化合物可經(jīng)由與合適手征性酸的反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非對映異構(gòu)性鹽型。該非對映異構(gòu)性鹽型隨后可例如經(jīng)由選擇性結(jié)晶法或部分結(jié)晶法分離，然后利用堿釋出對映異構(gòu)物。另一種分離式(I)化合物的對映異構(gòu)型的方法涉及采用手征性固定相進行的液相層析法。合適的手征性固定相為例如多糖，特別是纖維素或直鏈淀粉衍生物。市售以多糖為主的手征性固定相商品為Chiral Cel CA、OA、OB、OC、OD、OF、OG、OJ及OK，Chiralpak AD、AS、OP(+)及OT(+)。與該多糖手征性固定相組合使用的適當洗脫液或移動相為己烷，等等，經(jīng)醇類如乙醇、異丙醇，等等修飾。該純立體化學(xué)異構(gòu)型也可衍生自適當起始物的相應(yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)型，但其條件為該反應(yīng)為立體專一性反應(yīng)。較佳者，若需要專一性立體異構(gòu)物時，該化合物可利用立體專一性制法合成。這類方法宜采用純對映異構(gòu)性起始物。
式(I)化合物具有有價值的醫(yī)藥性質(zhì)，其可于活體內(nèi)及試管內(nèi)抑制血管生成，如醫(yī)藥實例C.l.所證實。
就其醫(yī)藥活性而言，式(I)化合物、其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽、立體化學(xué)異構(gòu)型或其N-氧化物型均為血管生成作用的抑制劑，因此，血管生成抑制劑適用于控制或治療依賴血管生成作用的病變，如，例如眼部新血管疾病、新血管青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病、晶狀體后纖維組織增生、血管瘤、血管纖維瘤、牛皮癬、骨關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。此外，血管生成性抑制劑也適用于控制固體腫瘤生長，如，例如乳房、前列腺、黑色素瘤、腎、結(jié)腸、子宮頸等癌癥，及轉(zhuǎn)移。
因此，本發(fā)明揭示用作藥物的式(I)化合物及式(I)化合物在制造用于治療與血管形成相關(guān)病變方面的藥物用途。
就主題化合物在治療或預(yù)防依賴血管形成作用的病變方面的用途而言，本發(fā)明提供一種為罹患這類病變的溫血動物治療的方法，該方法包括全身投與醫(yī)療有效量的式(I)化合物、其N-氧化物或其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽。
就其有用的醫(yī)藥性質(zhì)而言，這類化合物可調(diào)配成投藥用的各種不同醫(yī)藥形式。為了制備本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，由有效量的特定化合物(呈堿型或酸加成鹽型)作為活性成分，與醫(yī)藥上可接受的載體均勻混合，該載體可呈各種不同形式，這由投藥所需的制劑形式而定。這類醫(yī)藥組合物需呈適合最好經(jīng)口、直腸或非經(jīng)腸式注射投藥的單位劑型。例如制備口服劑型組合物時，可采用任何常用的醫(yī)藥介質(zhì)，如，例如水、甘油、油類、醇類，等等，用于制備口服液制劑如懸浮液、糖漿、酊劑及溶液；或使用固體載體如淀粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、結(jié)合劑、崩解劑、等等，用于制備散劑、丸劑、膠囊及錠劑。由于錠劑與膠囊方便投藥，因此代表最適用的口服單位劑型，其中當然采用固體醫(yī)藥載體。用于非經(jīng)腸式組合物的載體通常包含無菌水，至少大部分為無菌水，但也可包含其它成份，例如協(xié)助溶解的成份?？芍苽渥⑸湟海缙渲休d體包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理鹽水與葡萄糖溶液的混合物。注射用懸浮液也可使用適當載體、懸浮劑，等等制備。在適合經(jīng)皮膚投藥的組合物中，載體可視需要包含滲透性加強劑及/或合適的濕化劑，可視需要與少量任何性質(zhì)的合適添加物組合，該添加物不應(yīng)對皮膚造成顯著不良效果。該添加物可促進投藥給皮膚及/或有助于制成所需組合物。這類組合物可依各種不同方式投藥，例如呈經(jīng)皮式貼布、定點式投藥、軟膏。(I)的酸加成鹽由于可提高其相應(yīng)堿型在水中的溶解度，因此較適用于制備水性組合物。
上述醫(yī)藥組合物特別適于調(diào)配成投藥方便且劑量均一的單位劑型。本說明書及申請專利范圍所采用的單位劑型系指適合單位投藥的物理性分離單位，各單位含有預(yù)定量的活性成分，其用量經(jīng)計算可與所需的醫(yī)藥載體組合產(chǎn)生所需的醫(yī)療效果。這類單位劑型實例為錠劑(包括有凹痕或包衣的錠劑)、膠囊、丸劑、散劑藥包、扁片、注射用溶液或懸浮液、茶匙量、湯匙量，等等，及其分開的多重組合。
用于經(jīng)口投藥的醫(yī)藥組合物可呈固體劑型，例如錠劑(包括僅供吞咽及可嚼式型)、膠囊或膜衣錠、可按常規(guī)方式，采用醫(yī)藥上可接受的賦形劑制備如結(jié)合劑(例如預(yù)膠凝化玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石或矽石)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉羥乙酸鈉)；或濕化劑(例如月桂基硫酸酯鈉)，錠劑可依相關(guān)技術(shù)已知的方法包覆包衣。
口服用液體制劑可呈例如溶液、糖漿或懸浮液等形式、或可呈干物，臨用前與水或其它合適載劑組成。這類液體制劑可依常規(guī)方法制備，可視需要使用醫(yī)藥上可接受的添加物制備如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或氫化食用油脂)；乳化劑(例如卵磷脂或金合歡膠)；非水性載體(例如杏仁油、油酯或乙醇)；及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
醫(yī)藥上可接受的甜味劑最好包括至少一種強味甜味劑如糖精、糖精鈉或糖精鈣、阿斯巴甜(aspartame)、亞蘇芬鉀(asesulfamepotassium)、環(huán)己胺磺酸鈉、阿力甜(alitame)、二氫查耳酮甜味劑、蒙納林(monellin)、蛇菊苷或銨糖(sucralose)、4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三去氧半乳糖蔗糖)，以糖精、糖精鈉或糖精鈣較佳，且可視需要使用松散的甜味劑如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖、葡萄糖、氫化葡萄糖糖漿、木糖醇、焦糖或蜂蜜。
強味甜味劑通常使用低濃度。例如若使用糖精鈉時，其濃度范圍為0.04％至0.1％(w/v)(以最終調(diào)配物的總體積為基準計)，且在低劑量調(diào)配物中，為約0.06％較佳，在高劑量調(diào)配物中則約0.08％。松散的甜味劑可有效地大量使用，其范圍約10％至約35％，最好約10％至15％(w/v)。
可在低劑量調(diào)配物中遮蔽苦味成分的醫(yī)藥上可接受的香料以水果香料較佳，如櫻桃、覆盆子、黑醋栗或草莓香料。組合兩種香料時，可能產(chǎn)生非常好的結(jié)果。在高劑量調(diào)配物中，可能需要更強的香料，如焦糖巧克力(Caramel Chocolate)香料，涼薄荷香料(Mint coolFlavour)、奇幻香料(Fanttasy Flavours)等醫(yī)藥上可接受的強味香料。最終組合物中各香料的含量濃度范圍為0.05％至1％(w/v)。宜采用該強味香料的組合。較佳香料為在調(diào)配物的酸性條件下不產(chǎn)生任何變化或喪失味道與色澤的香料。
本發(fā)明化合物也可調(diào)配成積貯式制劑。這類長效性調(diào)配物可經(jīng)由植入(例如皮下或肌內(nèi))或肌內(nèi)注射投藥。因此，例如這類化合物可與合適的聚合性或疏水性材料調(diào)配(例如于可接受油中配成乳液)或與離子交換樹脂調(diào)配，或配成難溶性衍生物，例如難溶性鹽。
本發(fā)明化合物可調(diào)配成用于非經(jīng)腸式投藥，經(jīng)由注射，宜經(jīng)靜脈內(nèi)、肌肉或皮下注射，例如通過濃藥團注射或連續(xù)靜脈內(nèi)灌流。注射用調(diào)配物可呈單位劑型，例如安瓶或多劑量容器，其中添加防腐劑。組合物可含于油性或水性載劑中，呈懸浮液、溶液或乳液，且可包含調(diào)配劑如等張性劑、懸浮劑、安定劑及/或勻散劑?；蛘撸钚猿煞挚沙噬┬问?，臨用前方使用合適載劑，例如無菌無熱原水再組成。
本發(fā)明化合物也可調(diào)配成經(jīng)直腸用組合物，如塞劑或暫留式灌腸劑，例如含有常規(guī)塞劑基質(zhì)如可可奶油或其它甘油酯。
用于鼻內(nèi)投藥時，本發(fā)明化合物可呈例如液體噴霧、散劑或滴液形式使用。
相關(guān)技術(shù)專家們很容易由下文出示的試驗結(jié)果來決定有效量。通常，有效量為0.0001毫克/公斤至10毫克/公斤體重，特別是0.01毫克/公斤至1毫克/公斤體重?？赡苓m合在一天內(nèi)分二、三、四或多個小劑量間隔投與所需的劑量。該小劑量可調(diào)配成單位劑型，例如每單位劑型含0.01至500毫克，特別是0.1毫克至200毫克活性成分。
下列實例僅供說明實驗部分下文中，“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺，“DCM”指二氯甲烷，“DIPE”指二異丙基醚，且“THF”指四氫呋喃。A.中間物的制法實例A.1取3-氯-6-甲基噠嗪(0.3摩爾)與亞硫酰氯(400克)攪拌并回流一夜。蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)溶于DCM(500毫升)中?；旌衔锢鋮s至0℃。添加1-亞胺基-乙胺鹽酸鹽(1∶1)(33克)。于0℃下滴加氫氧化鈉(50％，80毫升)。使混合物回升至室溫后，攪拌1小時，倒至冰水中，攪拌30分鐘，經(jīng)矽藻土過濾。分離有機層、脫水、過濾，及蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)于乙醇(800毫升)、矽膠(20克)及活性炭Norit(3克)中煮沸?；旌衔锝?jīng)矽藻土過濾，蒸發(fā)濾液。殘質(zhì)經(jīng)玻璃濾器上的矽膠純化(洗脫液DCM)。收集純洗脫份，蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)自乙醇中結(jié)晶。濾出沉淀物及干燥，產(chǎn)生18.3克(29％)3-氯-6-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)噠嗪(中間物1)。
依類似方式，制備3-氯-6-(1，2，4-噻二唑-5-基)噠嗪(中間物2)及5-(6-氯-3-噠嗪基)N，N-二甲基-1，2，4-噻二唑-3-胺(中間物3)。實例A.2取含4-(4-溴丁氧基)-1，2-二氯苯(0.03摩爾)、甲胺(20克)與氧化鈣(7克)的THF(100毫升)混合物于125℃的高壓釜中攪拌一夜?；旌衔锝?jīng)矽藻土過濾，濾液蒸發(fā)。殘質(zhì)溶于DIPE中，混合物經(jīng)矽藻土過濾。濾液經(jīng)HCl/2-丙醇轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(1∶1)。濾出沉淀物，干燥，產(chǎn)生6克(70.3％)4-(3，4-二氯苯氧基)-N-甲基-1-丁胺(中間物4，mp.132℃)。實例A.3取含1-溴-3-(三氟甲基)苯(0.1摩爾)、1，6-己二胺(0.5摩爾)與氧化亞銅(1克)的混合物于140℃下攪拌5小時，并靜置一夜。加水，以DCM萃取混合物。有機層脫水，過濾及蒸發(fā)。殘質(zhì)經(jīng)玻璃濾器上的矽膠純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2至90/10)。收集純洗脫份，并蒸發(fā)。油狀殘質(zhì)溶于DIPE，并于2-丙醇中轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(2∶1)。濾出沉淀物，干燥，產(chǎn)生10克(30％)N-〔3-(三氟甲基)苯基〕-1，6-己二胺二鹽酸鹽(中間物5)。
依類似方法，制備N-苯基-1，4-丁二胺二鹽酸鹽(中間物6)。實例A.4a)取含1-(4-溴丁氧基)-3-(三氟甲基)苯(0.11摩爾)與芐胺(0.6摩爾)的二甲基乙酰胺(250毫升)混合物于80℃下攪拌6小時后，倒至水中，以甲苯萃取。分離有機相，脫水，過濾及蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)于DIPE中轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(1∶1)。
濾出沉淀物并干燥。殘質(zhì)于水中攪拌。濾出沉淀物及干燥，產(chǎn)生23.3克(59％)N-〔4-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕丁基〕苯甲胺鹽酸鹽(中間物7)。
b)取含中間物7(0.03摩爾)與多聚甲醛(2克)的甲醇(150毫升)混合物使用pd/C(2克)為催化劑，于噻吩(4％，2毫升)與乙酸鉀(4克)的存在下氫化。待吸收氫氣(1當量)后，濾出催化劑，濾液蒸發(fā)。殘質(zhì)于水中攪拌，混合物以DCM萃取。分離的有機層脫水，過濾及蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)溶于DIPE中，以HCl/2-丙醇轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(1∶1)。濾出沉淀物，干燥，產(chǎn)生8.22克(73％)N-甲基-N-〔4-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕丁基〕苯甲胺鹽酸鹽(中間物8)。
c)取含中間物8(0.019摩爾)的甲醇(150毫升)混合物使用pd/C(10％，2克)為催化劑進行氫化。待吸收氫氣(1當量)后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘質(zhì)經(jīng)NaOH溶液轉(zhuǎn)化成游離堿。水溶液以甲苯萃取。有機層分離、脫水、過濾及蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)于DIPE中轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(1∶1)。濾出沉淀物，干燥，產(chǎn)生1.21克(22.5％)N-甲基-4-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕-1-丁胺(中間物9)。實例A5取含中間物1(0.08摩爾)、4-甲胺基-1-丁醇(0.11摩爾)與碳酸鈉(10克)的DMF(150毫升)混合物于60℃下攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)溶于DCM中，混合物攪拌，經(jīng)矽藻土過濾，濾液蒸發(fā)。殘質(zhì)經(jīng)玻璃濾器上的矽膠純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 100/0至97/3)。收集純洗脫份，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生22.2克(100％)4-〔甲基-〔6-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-噠嗪基〕胺基〕-1-丁醇(中間物10)。B.最終化合物的制法實例B.1取含中間物1(0.02摩爾)、中間物9(0.0212摩爾)及碳酸鈉(0.03摩爾)的DMF(60毫升)混合物于60℃下攪拌加熱一夜。混合物蒸發(fā)。殘質(zhì)溶于甲苯與水的混合物中，分層。水層以甲苯萃取。
合并的有機層脫水，過濾及蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)經(jīng)玻璃濾器上的矽膠純化(洗脫液DCM)。收集純洗脫份，蒸發(fā)溶劑，殘質(zhì)自2-丙醇中結(jié)晶。濾出沉淀物，干燥，產(chǎn)生2.77克(33％)N-甲基-6-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-〔4-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕丁基〕-3-噠嗪胺(化合物52)。實例B.2滴加含于少量THF中的偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)(0.016摩爾)至含中間物10(0.008摩爾)、4-三氟甲基苯酚(0.01摩爾)與三苯基膦(0.016摩爾)的THF(60毫升)混合物中，同時以冰冷卻?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?0分鐘。蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)經(jīng)玻璃濾器上的矽膠純化(洗脫液DCM)。收集純洗脫份，蒸發(fā)溶劑，殘質(zhì)溶于DIPE中，轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(1∶1)。濾出沉淀物，干燥。此部分于DIPE中煮沸，過濾及干燥，產(chǎn)生1.31克(36％)N-甲基-6-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-〔4-〔4-(三氟甲基)苯氧基〕丁基〕-3-噠嗪胺鹽酸鹽(化合物55)。實例B.3取含化合物(95)(0.0065摩爾)的硫酸水溶液(1％，200毫升)攪拌回流一夜。反應(yīng)混合物冷卻，濾出沉淀物，以水洗滌，干燥，產(chǎn)生3克(100％)5-〔〔6-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-噠嗪基〕胺基〕-1-〔3-(三氟甲基)苯基〕-1-戊酮(化合物69)。實例B.4a)取含3-氯-6-氰基-噠嗪(0.03摩爾)的三乙胺(12毫升)與DMF(50毫升)混合物于冰浴上攪拌。使二硫化氫通過混合物20分鐘?；旌衔飻嚢枰灰?。使氮氧通過混合物1小時。
混合物倒至水中。濾出沉淀物，以水洗滌，溶于DMF中，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生3克(48％)6-氫硫基-3-噠嗪羧硫酰胺(中間物11)。
b)取含中間物11(0.017摩爾)的DMF(80毫升)混合物于室溫下攪拌。分批添加氫化鈉(50％，0.02摩爾)?；旌衔飻嚢?0分鐘。滴加含1-(4-氯丁氧基)-3-(三氟甲基)苯(0.02摩爾)的DMF(20毫升)混合物?；旌衔镉谑覝叵聰嚢枰灰?，蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)于DIPE(100毫升)中攪拌，過濾及干燥，產(chǎn)生3.1克(47％)6-〔〔4-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕丁基〕硫〕-3-噠嗪羧硫酰胺(中間物12)。
c)取含中間物12(0.009摩爾)與N，N-二甲基乙酰胺二甲基縮醛(0.015摩爾)的甲苯(100毫升)混合物攪拌及回流3小時。
蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生4.1克(100％)N-〔1-(二甲胺基)亞乙基〕-6-〔〔4-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕丁基〕硫〕-3-噠嗪羧硫酰胺(中間物13)。
d)取含中間物13(0.009摩爾)與吡啶(0.02摩爾)的乙醇(80毫升)攪拌。添加含羥胺-O-磺酸(0.01摩爾)的甲醇(20毫升)混合物?；旌衔飻嚢枰灰?。蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)溶于DCM中。有機溶液以稀NaOH溶液及水洗滌，脫水，過濾及蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)經(jīng)矽膠管柱層析純化(洗脫液DCM)。收集純洗脫份，蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)自2-丙醇中結(jié)晶。濾出沉淀，干燥，產(chǎn)生1克(26％)3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-〔〔4-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕丁基〕硫〕噠嗪(化合物94)。實例B.5取含化合物(101)(0.0094摩爾)的HCl(80毫升)混合物攪拌回流25分鐘?；旌衔镉诒侠鋮s，以濃NH4OH溶液堿化，以DCM萃取。分離有機層，脫水，過濾及蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)經(jīng)玻璃濾器上的矽膠純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH)。收集純洗脫份，蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)溶于2-丙醇中，經(jīng)HCl/2-丙醇轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。使混合物結(jié)晶析出。濾出沉淀物，干燥，產(chǎn)生1.1克(2％)化合物(102)。
表F.1至F.5列出根據(jù)上述實例之一制備的化合物，且表F.6列出上述實驗部分制備的化合物中碳、氫及氮元素分析的實驗值及理論值。表F.1
表F.2
<
表F.3
<
表F.4
>*CH2部分連接帶有R4的苯基表F.5
表F.6<
C.醫(yī)藥實例實例C.1依R.F.尼可希亞(Nicosia)述于“實驗室研究法”(LaboratoryInvestigation)，vol.63，p.115，1990的方法，采用血管生成作用的老鼠主動脈環(huán)模式，于試管內(nèi)測定血管生成性抑制活性。由化合物抑制微血管形成的能力與載劑處理的對照組環(huán)比較。培養(yǎng)8天后，采用影像分析系統(tǒng)定量(微血管面積)，該系統(tǒng)包括光學(xué)顯微鏡、CCD相機及依J.尼山諾夫(Nissanov)、R.W.吐曼(Tuman)、L.M.克魯弗(Gruver)及J.M.弗特南多(Fortunato)述于“實驗室研究法”，vol.73(#5)，p.734，1995的自動化定制的影像分析程式。于數(shù)個濃度下測試化合物，以決定抑制效力(IC50)。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物
其N-氧化物型、醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽、及立體化學(xué)異構(gòu)型，其中R1為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、胺基、單-或二(C1-6烷基)胺基、Ar1、Ar1NH-、C3-6環(huán)烷基、羥甲基或芐氧甲基；R2與R3為氫，或共同形成如下式的二價基-CH＝CH-CH＝CH-；R4、R5與R6分別選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、氰基、疊氮基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基或Het1；或當R4與R5相鄰時，可共同形成如式-CH＝CH-CH＝CH-的基；A為如下式的二價基
(a-1)，-O-Alk1-X- (a-4)，
(a-2)，-O-Alk1-X-Alk2-(a-5)，或
(a-3)，-S-Alk1-X- (a-6)；其中X為單鍵，-O-、-S-、C＝O、-NR8-或Het2；R7為氫、C1-6烷基或Ar2甲基；R8為氫、C1-6烷基或Ar2甲基；Alk1為C1-6亞烷基；Alk2為C1-4亞烷基；Ar1為苯基；經(jīng)1、2或3個分別選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三鹵甲基、胺基或硝基的取代基取代的苯基；Ar2為苯基；經(jīng)1、2或3個分別選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三鹵甲基、胺基或硝基的取代基取代的苯基；Het1為選自下列的單環(huán)雜環(huán)噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、或噁唑啉基；且各單環(huán)雜環(huán)可視需要于碳原子上經(jīng)C1-4烷基取代；及Het2為四氫呋喃；經(jīng)C1-6烷基取代的四氫呋喃；二氧六環(huán)；經(jīng)C1-6烷基取代的二氧六環(huán)；二氧戊環(huán)；或經(jīng)C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫，C1-6烷基或二(C1-6烷基)胺基；R2與R3為氫；R4、R5與R6分別選自氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、硝基、C1-6烷氧羰基或Het1；且二價基A為(a-2)或(a-3)、(a-4)或(a-6)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中二價基A為(a-2)、(a-4)或(a-6)，其中Alk1為C2-4亞烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Alk1為亞丁基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物為6-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-〔4-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕丁基〕-3-噠嗪胺N-甲基-6-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-〔4-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕丁基〕-3-噠嗪胺，及6-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-〔4-〔3-(三氟甲基)苯硫基〕丁基〕-3-噠嗪胺，及其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽或其立體異構(gòu)型。
6.一種組合物，其包含醫(yī)藥上可接受的載體，及作為活性成分的醫(yī)療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的化合物。
7.一種制備根據(jù)權(quán)利要求6的醫(yī)藥組合物的方法，其中醫(yī)藥上可接受的載體與根據(jù)權(quán)利要求1至5的化合物均勻混合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的化合物用作藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的化合物在制造用于治療依賴血管生成作用的病變方面藥物的用途。
10.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，包括a)由式(II)中間物與式(III)中間物于反應(yīng)惰性溶劑中，且視需要于合適堿的存在下反應(yīng)；
b)由式(IV)中間物，其中二價基A1為式(a-2)、(a-4)或(a-6)的基，其中X為單鍵，與式(V)苯酚于反應(yīng)惰性溶劑中及于DIAD存在下縮合，產(chǎn)生式(I-a)化合物
其中上列反應(yīng)式中，基R1、R2、R3、R4、R5、R6及A均如權(quán)利要求第1中的定義，且W為適當?shù)拿撾x基；c)由式(VI)中間物與式(V)中間物于反應(yīng)惰性溶劑中，且可視需要于合適堿的存在下反應(yīng)；
d)或由式(I)化合物依相關(guān)技術(shù)已知的轉(zhuǎn)化反應(yīng)互相轉(zhuǎn)化；或若需要時，由式(I)化合物轉(zhuǎn)化成醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽，或反之由式(I)化合物的酸加成鹽經(jīng)堿轉(zhuǎn)化成游離堿型，且若需要時，制備其立體化學(xué)異構(gòu)型。
全文摘要
本發(fā)明系有關(guān)右式化合物,其N－氧化物型、醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽及立體化學(xué)異構(gòu)型,其中R
文檔編號C07D417/14GK1261364SQ98806480
公開日2000年7月26日 申請日期1998年6月22日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月24日
發(fā)明者R·A·斯托克布勒克斯, M·A·瑟斯特斯, M·J·M·范德阿爾, M·G·M·盧伊克斯, M·威廉斯, R·W·圖曼 申請人:詹森藥業(yè)有限公司