N-烯基苯并三唑類(lèi)氮氧衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一系列N?烯基苯并三唑類(lèi)氮氧衍生物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明所述的N?烯基苯并三唑類(lèi)氮氧衍生物具有如下式(I)所示結(jié)構(gòu)，其制備方法為：取下述式(II)所示結(jié)構(gòu)的N?羥基苯并三唑衍生物、式(III)所示結(jié)構(gòu)的有機(jī)硼試劑、銅鹽和堿性物質(zhì)，置于有機(jī)溶劑中，在氧氣存在的條件下反應(yīng)，制得目標(biāo)物粗品。本發(fā)明所述方法簡(jiǎn)單易控，周期短；制得的部分N?烯基苯并三唑類(lèi)氮氧衍生物具有顯著的抗腫瘤活性，為研制新的抗腫瘤藥物提供了先導(dǎo)化合物。所述式(I)、式(II)和式(III)所示結(jié)構(gòu)的化合物分別如下：
【專(zhuān)利說(shuō)明】
N-烯基苯并三唑類(lèi)氮氧衍生物及其制備方法和應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種N-烯基苯并三唑類(lèi)氮氧衍生物及其制備 方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯并三唑類(lèi)氮氧衍生物廣泛存在于許多藥物分子中，是重要的生理活性單元，在 抗菌、抗癌方面具有重要的應(yīng)用。目前，很多研究工作者致力于這方面的研究，但是現(xiàn)有的 三唑類(lèi)氮氧衍生物的制備方法步驟長(zhǎng)，且底物和試劑存在局限性或者實(shí)驗(yàn)操作條件復(fù)雜， 限制了該類(lèi)化合物的進(jìn)一步的深入研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一系列結(jié)構(gòu)新穎的N-烯基苯并三唑類(lèi)氮氧衍生 物，以及它們的制備方法及應(yīng)用。
[0004] 本發(fā)明涉及下式（I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0006] 其中：
[0007] X表示碳或氮原子；
[0008] Ri表不氣、Ci~4的烷基、Ci~4的烷氧基、Ci~4的全氣烷基或齒原子，或者是未取代、單 取代或^取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基或齒原子；
[0009] R2表不氣、Ci~4的烷基、Ci~4的烷氧基、Ci~4的全氣烷基或齒原子，或者是未取代、單 取代或^取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基或齒原子； [00 10] R3表不氣、Cl~4的烷基、Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基或齒原子，或者是未取代、單 取代或^取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基或齒原子； [00 11] R4表不氣、Cl~4的烷基、Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基或齒原子，或者是未取代、單 取代或^取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基齒原子；
[0012] 他表示氫、的烷基、Chs的烷氧基或CH4的全氟烷基，或者是未取代、單取代或 ^?取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl-6的烷基或齒原子；
[0013] R6表示氫、的烷基、Chs的烷氧基或CH4的全氟烷基，或者是未取代、單取代或 ^?取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl-6的烷基或齒原子；
[0014] R7表示氫、ChS的烷基、CH6的烷氧基或CH4的全氟烷基，或者是未取代、單取代或 ^?取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl-6的烷基或齒原子。
[0015] 上述化合物中：
[0016] Ri進(jìn)一步優(yōu)選為氫、Cl~4：院基、齒原子或Cl~4的烷氧基；
[0017] R2進(jìn)一步優(yōu)選為氫、Ci~4烷基、鹵原子或Ci~4的烷氧基；
[0018] R3進(jìn)一步優(yōu)選為氫、Ci~4烷基、齒原子或Ci~4的烷氧基；
[0019] R4進(jìn)一步優(yōu)選為氫、Ci~4:院基、鹵原子或Ci~4的烷氧基；
[0020] R5進(jìn)一步優(yōu)選為氫或烷基，或者是未取代、單取代或二取代的苯基；
[0021] R6進(jìn)一步優(yōu)選為氫或Ch4烷基，或者是未取代、單取代或二取代的苯基；
[0022] R?進(jìn)一步優(yōu)選為氫或烷基，或者是未取代、單取代或二取代的苯基。
[0023]上述式（I)所示化合物的制備方法，主要包括以下步驟：取N-羥基苯并三唑衍生 物、有機(jī)硼試劑、銅鹽和堿性物質(zhì)，置于有機(jī)溶劑中，在氧氣存在的條件下反應(yīng)，制得目標(biāo)物 粗品；其中：
[0024]所述的N-羥基苯并三唑衍生物具有下述(II)所示結(jié)構(gòu)：
[0026]其中，
[0027] X表示碳或氮原子；
[0028] Ri表不氣、Ci~4的烷基、Ci~4的烷氧基、Ci~4的全氣烷基或齒原子，或者是未取代、單 取代或^ 取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基或齒原子； [0029] R2表不氣、Cl~4的烷基、Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基或齒原子，或者是未取代、單 取代或^ 取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基或齒原子； [0030] R3表不氣、Ci~4的烷基、Ci~4的烷氧基、Ci~4的全氣烷基或齒原子，或者是未取代、單 取代或^ 取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基或齒原子； [0031] R4表不氣、Cl~4的烷基、Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基或齒原子，或者是未取代、單 取代或^ 取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基齒原子； [0032]所述的有機(jī)硼試劑具有下述(III)所示結(jié)構(gòu)：
[0034] 其中，
[0035] 他表示氫、Ch的烷基、Ch的烷氧基或Ch的全氟烷基，或者是未取代、單取代或 ^?取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl-6的烷基或齒原子；
[0036] R6表示氫、Ch的烷基、Ch的烷氧基或Ch的全氟烷基，或者是未取代、單取代或 ^?取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl-6的烷基或齒原子；
[0037] R7表示氫、Ch的烷基、Ch的烷氧基或Ch的全氟烷基，或者是未取代、單取代或 ^?取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl-6的烷基或齒原子。
[0038] 上述制備方法中，辦、1?2、1?3、1?4、抱、1?6和1?7的優(yōu)選選擇如前所述。
[0039] 上述制備方法中，涉及的原料N-羥基苯并三唑衍生物可參考現(xiàn)有文獻(xiàn)(B.X.Yu， Z.Huang，M.Zhang，D.Dillard，and H.T.Ji，Acs Chem.Biol，2013,8,524-529或 N ? J ? Leonard，K ? Co lankiewice，J ? Org ? Chem ? 1969，34，359-365)進(jìn)行合成，也可自選設(shè)計(jì)合 成路線進(jìn)行合成，在此不再詳述。涉及的原料有機(jī)硼試劑中部分可以直接從市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)得 到(如(E)-1-戊烯基硼酸、環(huán)己烯基硼酸、環(huán)戊烯基硼酸等），對(duì)于無(wú)法從市場(chǎng)上買(mǎi)到的有機(jī) 硼試劑(如3-己烯基硼酸、2-丁烯基硼酸、環(huán)庚烯基硼酸等），可以參考現(xiàn)有文獻(xiàn)(H.Y.Wang， L.Anderson,Org.Lett.,2013,15,3362-3365nC.Feng,T.P.Loh,Org.Lett.,2014,16,3444-3447?或A.Patil，D.L.Mo，H.Y.Wang，D.Mueller，L.Anderson Angew.Chem.Int.Ed..2012, 51,7799-7803)進(jìn)行合成，也可自行設(shè)計(jì)合成路線進(jìn)行合成，在此不再詳述。
[0040] 上述制備方法中，所述的銅鹽可以是選自溴化銅、碘化銅、氯化銅、硫酸銅、醋酸 酮、硝酸銅、三氟甲磺酸銅、溴化亞銅、碘化亞銅和氯化亞銅中的一種或兩種以上的組合。當(dāng) 銅鹽的選擇為上述兩種以上物質(zhì)的組合時(shí)，它們的配比可以為任意配比。
[0041] 上述制備方法中，所述的堿性物質(zhì)可以是含有羥基的堿類(lèi)物質(zhì)，具體可以是選自 磷酸三鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化銫、碳酸銫，碳酸鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、 氟化鉀、吡啶、三乙胺和N，N_二異丙基乙基胺中的一種或兩種以上的組合。當(dāng)堿性物質(zhì)的選 擇為上述兩種以上物質(zhì)的組合時(shí)，它們的配比可以為任意配比。
[0042] 上述制備方法中，所述的有機(jī)溶劑可以是選自苯、甲苯、環(huán)己烷、石油醚、四氯化 碳、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷、正己烷和二氧六環(huán)中一種 或兩種以上的組合。當(dāng)有機(jī)溶劑的選擇為上述兩種以上物質(zhì)的組合時(shí)，它們的配比可以為 任意配比。
[0043]上述制備方法中，反應(yīng)一般選擇在空氣條件下進(jìn)行，同時(shí)反應(yīng)優(yōu)選是在低于80°C 的條件下進(jìn)行，進(jìn)一步優(yōu)選是在常溫至60°C的條件下進(jìn)行，更優(yōu)選是在常溫至40°C的條件 下進(jìn)行。反應(yīng)是否完全可采用TLC跟蹤檢測(cè)。根據(jù)
【申請(qǐng)人】的經(jīng)驗(yàn)，當(dāng)反應(yīng)在常溫至60°C條件 下進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)時(shí)間控制在10~24h較為適宜。
[0044] 為了使反應(yīng)更有利地進(jìn)行，進(jìn)一步提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率，優(yōu)選在反應(yīng)進(jìn)行之前加 入添加劑，所述的添加劑可以是選自硫酸鈉、硫酸鎂、氯化鈣、五氧化二磷、3A分子篩、4A分 子篩和5A分子篩中的一種或兩種以上的組合。當(dāng)添加劑的選擇為上述兩種以上物質(zhì)的組合 時(shí)，它們的配比可以為任意配比。
[0045] 本發(fā)明所述的制備方法中，各原料的用量配比為化學(xué)計(jì)量比，在實(shí)際操作時(shí)，N-羥 基苯并三唑衍生物、有機(jī)硼試劑、銅鹽和堿性物質(zhì)的摩爾比通常為1.0:1.0~5.0:0.1~ 2.0。所述有機(jī)溶劑的用量以能夠溶解參加反應(yīng)的原料為宜，通常情況下，以lmmol的N-羥基 苯并三唑衍生物為基準(zhǔn)，所有參加反應(yīng)的原料通常用0.5~lmL的有機(jī)溶劑來(lái)溶解。當(dāng)反應(yīng) 需要加入添加劑時(shí)，添加劑的加入量通常為N-羥基苯并三唑衍生物物質(zhì)的量的4.0-10.0 倍。
[0046] 由上述方法制得的是式（I)化合物的粗品，可采用現(xiàn)有常規(guī)的純化方法對(duì)其進(jìn)行 純化以提高式(I)化合物的純度。通常采用硅膠薄層色譜或硅膠柱層析，或者是重結(jié)晶的方 式進(jìn)行純化，在層析時(shí)用的洗脫劑和重結(jié)晶時(shí)用的溶劑相同，可以是由石油醚和乙酸乙酯 按10:1~1:1的體積比組成的混合溶劑，也可以是由正己烷和乙酸乙酯按10:1~1:1的體積 比組成的混合溶劑，還可以是由石油醚和甲醇按100:1~10:1的體積比組成的混合溶劑，又 或者是由二氯甲烷和甲醇按100:1~10:1的體積比組成的混合溶劑。
[0047] 本發(fā)明還提供上述式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中 的應(yīng)用。
[0048] 進(jìn)一步地，本發(fā)明還提供以上述式（I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為有效 成分制備的抗腫瘤藥物。
[0049] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一系列結(jié)構(gòu)新穎的N-烯基苯并三唑類(lèi)氮氧衍生 物，以及它們的制備方法和它們?cè)谥扑庮I(lǐng)域中的應(yīng)用，
【申請(qǐng)人】發(fā)現(xiàn)部分N-烯基苯并三唑類(lèi) 氮氧衍生物具有顯著的抗腫瘤活性，為研制新的抗腫瘤藥物提供了先導(dǎo)化合物。本發(fā)明提 供的制備方法簡(jiǎn)單易控，周期短。
【具體實(shí)施方式】
[0050] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳述，以更好地理解本發(fā)明的內(nèi)容，但 本發(fā)明并不限于以下實(shí)施例。
[0051 ]以下各實(shí)施例中涉及的N-羥基苯并三唑衍生物參照下述合成路線進(jìn)行合成：
[0053] 在100mL圓底燒瓶中加入反應(yīng)物Sl(11.655mmol)和乙醇(40mL)，攪拌均勻后注入 水合肼S2( 116.6mmol，lOequiv)，該混合物在回流條件下攪拌反應(yīng)20h后停止反應(yīng)使其冷卻 到室溫;減壓濃縮除去反應(yīng)液中的乙醇，向殘留液中加入20mL甲醇，用濃鹽酸酸化后有沉淀 物析出，過(guò)濾，收集濾液，將濾液減壓濃縮后得產(chǎn)物S3(即N-羥基苯并三唑衍生物）。
[0054] 以下實(shí)施例中涉及的有機(jī)硼試劑參照下述方法一或方法二所示合成路線進(jìn)行合 成：
[0055] 方法一：
[0057] 其中，
[0058] 他表示氫、Ch的烷基、Ch的烷氧基或Ch的全氟烷基，或者是未取代、單取代或 ^?取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl-6的烷基或齒原子；
[0059] R6表示氫、Ch的烷基、Ch的烷氧基或Ch的全氟烷基，或者是未取代、單取代或 ^?取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl-6的烷基或齒原子；
[0060] 具體的合成方法為：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向100mL三頸燒瓶中加入炔（10.0 mmol)并使其 充分冷卻到0°C下，隨后加入濃度為1M的二溴硼烷二甲硫醚絡(luò)合物（12. OmL)，使其在0°C下 攪拌反應(yīng)2h;將反應(yīng)液恢復(fù)到室溫，隨后轉(zhuǎn)移注入到30ml混合液(Et20:H20 = 3:l，體積比） 中，0°C下反應(yīng)15min后停止反應(yīng)，向反應(yīng)液中加入40mL乙醚，隨后用（3X5mL)水萃取，有機(jī) 液加入10mL飽和氯化鈉液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮后得到烯基硼酸產(chǎn)物。
[0061]方法二：
[0063] 其中，
[0064] R5表不氣、Ci~8的烷基、Ci~6的烷氧基或Ci~4的全氣烷基，或者是未取代、單取代或 ^?取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl-6的烷基或齒原子；
[0065] R6表不氣、Ci~8的烷基、Ci~6的烷氧基或Ci~4的全氣烷基，或者是未取代、單取代或 ^?取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl-6的烷基或齒原子；
[0066] R7表不氣、Ci~8的烷基、Ci~6的烷氧基或Ci~4的全氣烷基，或者是未取代、單取代或 ^?取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl-6的烷基或齒原子。
[0067]具體的合成方法為：
[0068] 1)在1 OOmL圓底燒瓶中加入熱的甲醇（1 OmL)，隨后將反應(yīng)物S1 (1 Ommo 1)和對(duì)甲苯 磺酰肼（lOmmol)加入，攪拌均勾后回流反應(yīng)2h，冷卻到室溫下，將析出的固體抽濾，石油醚 洗滌得產(chǎn)物S2;
[0069] 2)向100mL三頸燒瓶中稱(chēng)入反應(yīng)物S2(leqUiV，即1當(dāng)量，下同），抽換氮?dú)?，于氮?dú)?保護(hù)下注入正己烷(3mL/mmo 1)和TMEDA(3mL/mmo 1)，使其冷卻到-78°C下，加入濃度為2.5M 的n-BuLi (4equiv)，保持在-78°C下反應(yīng)lh，然后恢復(fù)到室溫下攪拌反應(yīng)2h，再次將反應(yīng)液 冷卻到-78°C下加入異丙醇頻哪醇硼酸酯(4eq Uiv)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，用（3X40mL)乙醚 萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后，柱層析分離: PE?E(ii= 1:100~ 1:10)得產(chǎn)物S3;
[0070] 3)在10mL反應(yīng)瓶中稱(chēng)入反應(yīng)物S3(0.5mmol)、高碘酸鈉（1.5mmol，3equiv)、醋酸銨 (1.5mmol，3equiv)，注入3mL(丙酮:水=1:1)混合液，室溫下攪拌反應(yīng)2d，停止反應(yīng)，將不溶 物抽濾，濾液用乙醚萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得產(chǎn)物4。 [0071] 實(shí)施例1
[0072]按下述合成路線合成本發(fā)明所述的N-烯基苯并三唑類(lèi)氮氧衍生物。
[0074] 將(：11((^(：)2(0.3111111〇1，5411^)川-羥基苯并三唑底物1(0.3111111〇1)和烯基硼酸4 (0.9mmol)置于反應(yīng)管中，加入3mL二氧六環(huán)，室溫下加入吡啶(3mmol，0.24mL);在40°C下攪 拌12~24h，所得反應(yīng)物加入水（10mL)，用二氯甲烷萃取(2 X lOmL)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫 酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓除去溶劑，硅膠柱層析分離（石油醚/乙酸乙酯= 10:1~1:1，體積 比），得到目標(biāo)產(chǎn)物5。不同的目標(biāo)產(chǎn)物及其表征如下：
[0075] 5aa:固體，59mg，96%yield;mp gfgsr.1!! NMR(400MHz，CDCl3):S7.96-7.89(m， 1H),7.63-7.55(m，2H),7.40-7.34(m，lH)，6.90(dd，J=14.0，0.4Hz，lH),6.39-6.29(m, lH),2.21(qd ,J = 7.4Hz,1.5Hz, 2H), 1.56-1.46(m,2H) ,0.95(td ,J = 7.4Hz , 1.9Hz , 3H) ； 13C NMR(100MHz，CDC13): 8132.1,130.7,130.5,124.6,122.7,120.3,115.7,110.5,31.8,22.3， 13.5；IR(neat): 3072,2956,1601,1496,1460,1424,730cm_1；MS(ESI)m/z(M+H) +calcd for [C11H14N3O] +: 204 ? 1137; found: 204 ? 1127 ?其結(jié)構(gòu)式如下：
[0077] 5ab:固體，64mg，82%yield;mp QS-grC.1!! NMR(400MHz，CDCl3):S = 7.95(t，J = 6.6Hz，lH)，7.65-7.55(m，2H)，7.43-7.34(m，lH)，6.93(dd，J=14.0Hz，1.2Hz，lH)，6.37-6?25(m，1H),3.68-3.54(m，3H),2.42-2.25(m，4H)，1.88-1.78(m，2H); 13C 匪R(100MHz， CDCI3):8173.5,132.2,130.8,130.6,124.7,121.1,120.9,115.7,110.5,51.6,33.0,29.1， 24.2；IR(neat): 3085,2952,1730,1672,1423,1188,754cm_1；MS(ESI)m/z(M+H) +calcd for [C13H16N3O3 ] +: 262 ? 1192; found: 262 ? 1181 ?其結(jié)構(gòu)式如下：
[0079] 5ac:固體，43mg，73%yield;mp SS-SYC/H 匪R(500MHz，CDCl3):S7.90(dd，J = 9.5，8.6Hz，lH),7.59-7.50(m，2H),7.36-7.30(m，lH)，5.94-5.87(m，lH),2.24-2.16(m, 3H)，1.86(dt, J = 8.5,4.3Hz，3H);13C NMR(125MHz，CDC13) : 8132.8,131.8,130.4,124.4， 120.2,115.5,111.8,15.5,12.8.IR(neat):3055,2923,1681,1597,1461，1419,738cm-SMS (ESI)m/z(M+H)+calcd for[CiqHi2N30] + : 190 ? 0980;found: 190 ? 0971 ?其結(jié)構(gòu)式如下：
[0081 ] 5ad:固體，30mg，37%yield;mp lOT-lOSr.iH NMR(500MHz，CDCl3):S7.95(dt，J = 7.1,3.0Hz,lH),7.44-7.41(m,3H),7.35-7.28(m,4H),6.71-6.62(m,lH),6.28(t,J= 7.9Hz，lH)，2.35(p，J = 7.5Hz，2H)，1.16-1.09(m，3H);13C 匪R(125MHz，CDC13):S133.5， 133.4,132.8,130.9,130.3,130.1,129.5,129.1,128.9,124.3,115.5,112.3,21.5,14.1; IR(neat): 3042,2962,1594,1454,1414,1160,758cm-1 ;MS(ESI)m/z(M+H) + calcd for [C16H15N3O] +: 266 ? 1293; f ound: 266 ? 1282 ?其結(jié)構(gòu)式如下：
[0083] 5ae:固體，40mg，62%yield;mp ee-e?!：.1!! NMR(400MHz，CDCl3):S7.98-7.94(m， 1H) ,7.65(dd,J = 8.6,0.5Hz,lH),7.57(td,J = 7.2,0.7Hz,lH) ,7.40-7.34(m,lH) ,6.20-6.11(m,lH),2.62(dd,J = 2.4,1.6Hz,2H) ,2.31(dd,J = 3.5,2.4Hz,2H),1.86(dd,J = 5.7, 1 ? 9Hz，2H)，1?74(dd，J = 6?8，4?9Hz，2H);13C NMR(100MHz，CDC13): S134?3，132?6，130?5， 130.4,124.5,121.5,115.7,112.1,27.2,24.2,22.2,21.4；IR(neat):3089,2938,1597, 1494,1458,1417,759cm _1；MS(ESI)m/z(M+H)+calcd for [Ci2Hi4N30] +: 216.1137 ； found 216.1127.其結(jié)構(gòu)式如下：
[0085] 5af:固體，44mg，67%yield;mp 匪 R(400MHz，CDCl3):S8.01(d，J = 8.5Hz,lH),7.71(d ,J = 8.6Hz,lH),7.65-7.60(m,lH),7.46-7.41(m,lH),6.20(dt ,J = 4.2, 1.4Hz，lH)，4.43(q，J = 2.8Hz，2H)，4.02(t，J = 5.5Hz，2H)，2.85-2.80(m，2H) ;13C 匪R (100MHz，CDC13): 8132.5,131.9,131.0,130.9,124.9,117.6,116.0,112.0,64.3,64.0， 27.3. IR(neat): 3071,2935,1595,1465,1421,1164,740cm_1；MS(ESI)m/z(M+H) +calcd for [CiiHi2N302] +: 218 ? 0930; found: 218 ? 0920 ?其結(jié)構(gòu)式如下：
[0087] 5ag:固體，44mg，73%yield;mp NMR(400MHz，CDCl3):S7.96(dd，J = 8.5，0.7Hz，lH)，7.72(d，J = 8.6Hz，lH) ,7.64-7.58(m，lH)，7.40(dd，J = 8.0,7.4Hz，lH)， 6.06-5.99(m，lH)，3.07-2.98(m，2H)，2.62(ddq，J=10.3,5.1，2.6Hz，2H)，2.14-2.03(m, 2H) ;13C 匪R(100MHz，CDC13) : 8130.7,132.5,130.8,124.7,116.2,115.7,112.4,32.5， 31.0,21.4； IR(neat):3079,2923,1649,1457,1417,1154,761cm_1；MS(ESI)m/z(M+H) +calcd for [ C11H12N3O] + : 202 ? 0980; found: 202 ? 0972 ?其結(jié)構(gòu)式如下：
[0089] 5ah:固體，20mg，29%yield;mp 匪 R(500MHz，CDCl3):S7.96(d，J = 8.5Hz,lH),7.59-7.54(m,2H),7.39-7.34(m,lH),6.26(t,J=6.7Hz,lH),2.80-2.76(m, 2H) ,2.37(dd,J=l 1.3,6.6Hz,2H),1.85(ddd,J = 7.4,4.7,1.8Hz,2H), 1.79-1.74(m,2H), 1.68(ddd，J=14.8,7. l，4.4Hz，2H) ;13C 匪R(125MHz，CDC13) :S = 139.2，132.9，130.4, 130.3.127.9.124.4.115.6.112.0. 32.5.31.2.26.7.26.3.25.8；IR(neat):3052,2918, 1595，1455，1414，1166，749cm- 1 ;MS(ESI)m/z(M+H)+calcd for[Ci3Hi5N30] +:230? 1293;found 230.1284.其結(jié)構(gòu)式如下：
[0091] 5ai:固體，56mg，73%yield;mp lSO-lSrC.1!! NMR(400MHz，DMS0-d6):S8.27(t，J = 12.0Hz，2H)，7.95(d，J = 8.4Hz，2H) ,7.84-7.74(m，3H) ,7.55-7.50(m，lH)，7.26(t，J = 8.8Hz，2H)，7.20(d，J=14.3Hz，lH);13CMMR(100MHz，DMS0-d 6):Sl63.5，161.0，133.1， 131.7.130.6.129.1.129.0. 125.8.121.1.117.3.116.3.116.1.115.5.112.8；IR(neat): 3067，2925，1599，1463，1423，1225，739cm- 1 .MS(ESI )m/z (M+H)+calcd for[Ci4HiiFN30] +: 256 ? 0886;found 256 ? 0876 ?其結(jié)構(gòu)式如下：
[0093] 5aj:固體，52mg，65%yield;mp lei-ie〗?。?1!!匪R(400MHz，CDCl3):S8.03(d，J = 8.5Hz，lH)，7.74-7.66(111，2H) ,7.48-7.41 (m，4H)，7.29(d，J=1.5Hz，lH)，6.95(t，J = 5.8Hz，2H)，3.86(s，3H).13C 匪R(100MHz，CDC13):S159.9，132.4，130.9，130.8，127.8， 126.4,124.9,120.5,117.2,115.9,114.4,110.6,55.3；IR(neat):3064,2925,1603,1460, 1420,1242,738cm _1； MS (ESI )m/z(M+H)+calcd for [Ci5Hi4N302] +: 268.1086 ； found 268.1074.其結(jié)構(gòu)式如下：
[0095] 5al:固體，19mg，34%yield;mp eS-erC.1!! NMR(400MHz，CDCl3):S8.00-7.95(m， 1H) ,7.61-7.55(m,lH) ,7.38(dd,J = 8.1,4.4Hz,2H),6.58(d,J=1.2Hz,lH) ,1.98(s,3H), 1.82(d，J=1.2Hz，3H) ;13C 匪R(100MHz，CDC13) :S138.5，134.0,130.4，129.9，124.4, 115.6,115.6,111.0,22.8,18.7;IR(neat):3050，2914，1656，1564，1497，1420，744cm- 1 ;MS (ESI)m/z(M+H)+calcd for[Ci0Hi2N30] +: 190 ? 0980;found 190 ? 0972 ?其結(jié)構(gòu)式如下：
[0097] 5am:固體，60mg，80%yield;mp lOO-lOrC.1!!匪R(500MHz，CDCl3):S7.95(d，J = 8.5Hz，lH)，7.65-7.57(m，2H)，7.40(dd，J = 8.1，6.9Hz，lH)，6.94(d，J=14.0Hz，lH)，6.39-6.30(m,lH),3.56(t,J = 6.4Hz,2H) ,2.30(q,J = 7.4Hz,2H) ,1.88-1.80(m,2H) ,1.71-1.62 (m，2H).13C 匪R(125MHz，CDC13) :S = 132.2，130.8，130.6，124.7，121.7，120.6，115.8, 110?5，44?6，31?8，29?1，26?3;IR(neat):3079，2940，1496，1461，1422，1309，743cm- 1 ;MS (ESI)m/z(M+H)+calcd for[Ci2Hi5ClN30] +: 252 ? 0904;found 252 ? 0893 ?其結(jié)構(gòu)式如下：
[0099] 5ba:固體，48mg，68%yield;mp ln-llST.1!! NMR(400MHz，CDC13):S = 7.48-7.43 (m，lH)，7.24(d，J = 2.3Hz，lH)，6.86(d，J= 14.0Hz，1H)，6.33(dtd，J = 9.7，7.4,2.2Hz， lH),3.87(d ,J = 2.5Hz,3H), 2.25-2.17(m,2H), 1.57-1.46(m,2H),0.96(td ,J = 7.3,2.5Hz, 3H);13C 匪R(100MHz，CDC13): 8157.8,135.8,131.9,130.0,128.5,128.3,124.1,122.1， 112.3,94.4,56.0,53.4.IR(neat):3074,2930,1670,1510,1446,1272,812cm _1；MS(ESI)m/z (M+H)+calcd for[Ci2Hi6N302] +: 234? 1243;found: 234? 1232 ?其結(jié)構(gòu)式如下：
[0101] 5ca:固體，52mg，76%yield;mp NMR(400MHz，CDC13):S8.34(s，1H)， 7.81(dd，J = 8.8，l.lHz，lH)，7.70(d，J = 8.8Hz，lH)，6.90(d，J= 13.9Hz，1H)，6.49-6.39 (m，lH)，2.26(tt，J= 11.4,5.7Hz，2H)，1.6 卜1.49(m，2H)，1.03-0.94(111，3H) ;13C 匪 R (100MHz,CDC13) : 8132.9,132.8,130.3,125.2,122.0,119.7,117.2,112.1,108.2,31.9, 22 ? 2，13 ? 5; IR(neat): 3085，2959，1509，1438，1384，1283，935cm-1 ;MS(ESI)m/z(M+H)+calcd for [Ci2Hi3N40] +: 229 ? 1090; found: 229 ? 1079 ?其結(jié)構(gòu)式如下：
[0103] 5da:固體，50mg，77%yield;mp lSS-lSfC.1!! NMR(400MHz，CDC13):S7.70(s，1H)， 7.43(q,J = 8.7Hz,2H),6.87(d,J=14.0Hz,lH),6.37-6.27(m,lH) ,2.48(s,3H),2.21(q,J = 7.4Hz，2H)，1.57-1.46(111，2H)，0.96(dd，J = 7.9,6.8Hz，3H);13C NMR(100MHz，CDC13):S 135.4,132.9,130.9,130.8,122.4,120.6,114.6,110.2，32.0,22.4,21.4,13.6;IR(neat): 3074,2926,1668,1507,1435,1283,700cm _1；MS(ESI)m/z(M+H)+calcd for[Ci2Hi6N30] +: 218.1293; found: 218.1283 ?其結(jié)構(gòu)式如下：
[0105] 5ea:固體，35mg，57%yield;mp 匪R(400MHz，CDCl3):S = 8.65(d，J = 3.8Hz，lH)，8.11 (d，J = 8.6Hz，1H)，7.62(dd，J = 8.6,4.3Hz，1H)，6.94(d，J= 14.0Hz， lH),6.41-6.31(m,lH),2.23(qd ,J = 7.4,1.3Hz,2H), 1.57-1.47(m,3H),0.95(t,J = 7.4Hz, 3H);13C 匪R(100MHz，CDC13):S147.9,141.1，125.5，125.1,123.6,120.4,120.3,31.8, 22 ? 2,13 ? 5 ? IR(neat): 3050,2956,1673,1450,1411,1330,938cm-1 ;MS(ESI)m/z(M+H)+calcd for [CiqHi3N40] + : 205 ? 1089; found: 205 ? 1080 ?其結(jié)構(gòu)式如下：
[0107] 5fa:固體，65mg，80%yield;mp NMR(500MHz，CDC13):S8.29(s，1H)， 7.82(d ,J = 8.9Hz,lH),7.73(dd ,J = 8.8,2.8Hz,1H) ,6.93(dd ,J= 13.9,1. 1Hz , 1H) ,6.46-6.37(m，lH),2.29-2.22(m，2H),1.59-1.49(m，2H),1.01-0.94(m，3H); 13C 匪R(100MHz, CDC13):8133.1，130.1,127.4,124.4,124.3,122.2,120.0,114.4,111.7,31.87,22.2， 13.5；IR(neat): 3081,2968,1606,1447,1324,1132,942cm_1；MS(ESI)m/z(M+H) +calcd for [Ci2Hi3F3N30] + : 272 ? 1011; found: 272 ? 0998 ?其結(jié)構(gòu)式如下：
[0109] 實(shí)施例2:
[0110] 按下述合成路線合成本發(fā)明所述的N-烯基苯并三唑類(lèi)氮氧衍生物。
[0112] 將CuS04(0.3mmol，）、N-羥基苯并三唑底物1 (0.3mmol)和烯基硼酸4(0.9_〇1)置 于反應(yīng)管中，加入3mL 1，2-二氯乙烷，室溫下加入碳酸鉀（3mmol);在25°C下攪拌12~24h， 所得反應(yīng)物加入水（10mL)，用二氯甲烷萃取(2X10mL)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥后 過(guò)濾，減壓除去溶劑，硅膠柱層析分離（正己烷/乙酸乙酯= 10:1~1:1，體積比），得到目標(biāo) 產(chǎn)物5。不同的目標(biāo)產(chǎn)物及其表征如下：
[0113] 5gn:固體，28mg，35%yield;mp 12卜以〗?。?1!!匪R(500MHz，CDCl3):S7.68(d，J = 15.0Hz，1H)，7.27-7.22(m，5H)，7.15(d，J=15.0Hz，1H)，5.26(s，lH)，4.98(s，lH)，2.38(s， 3H)，2?26(s，3H); 13C NMR(125MHz，CDC13): S = 140?1，138?5，137?2，131?9，130?1，129?5， 127.1,122.3,120.8,114.0,20.5,17.4；IR(neat):3086,2965,1601,1450,1415,1278, 746cm-1 ;MS(ESI)m/z(M+H)+calcd for[Ci6Hi6N30] + :266? 1293;found:266? 1281 ?其結(jié)構(gòu)式如 下：
[0115] 5go:固體，31mg，45%yield;mp 匪 R(500MHz，CDCl3):S7.69(d，J = 7.5Hz,lH),7.21(d J = 7.5Hz,1H),2.41(s,3H),2.30(s,3H),2.14(s,3H),1.66(s,6H)；13C NMR(125MHz，CDC13): 8138.4,132.6,132.3,128.8,127.0,121.2,114.6,20.0,18.2,16.5， 11.3；IR(neat): 3060,2941,1623,1546,1463,1412,764cm_1；MS(ESI)m/z(M+H) +calcd for [Ci3Hi8N30] + : 232 ? 1449; found: 232 ? 1437 ?其結(jié)構(gòu)式如下：
[0117] 5gp:固體，44mg，48%yield;mp gfgsr.1!!匪 R(500MHz，CDCl3):S7.68(d，J = 14.8Hz，lH)，7.27-7.09(m，4H)，6.85(dd，J=3.3，1.5Hz，lH)，6.83-6.80(m，lH)，2.61(q，J = 13.4Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.30(s，3H)，2.12(s，3H)，0.96(t，J=13.4Hz，3H) ;13C 匪R (125MHz，CDC13): 8146.0,144.6,140.6,134.5,132.5,130.1,128.4,126.8,125.8,123.8， 115?0，22?5，20?1，16?1，14?6，13?2;IR(neat):3040，2936，1593，1512，1447，1323，739cm- 1; MS(ESI)m/z(M+H)+calcd for[Ci9H22N30] + : 308 ? 1763;found: 308 ? 1753 ?其結(jié)構(gòu)式如下：
[0119] 5gq:固體，38mg，50%yield;mp 匪R(500MHz，CDCl3):S7.72(d，J = 7.5Hz,lH),7.18(d,J=7.5Hz,lH),2.41(s,3H),2.32-2.28(m,5H),1.95-1.92(m,2H),1.68 (s，3H)，1.65-1.63(m，4H) ;13C NMR( 125MHz，CDC13):8 = 138.5,132.6,130.7,129.8,120.9， 116.9,113.8,31.5,27.0,24.3,23.9,20.0,17.5,16.0；IR(neat):3080,2947,1602,1457, 1420，1205，762cm-1 ;MS(ESI)m/z(M+H)+calcd for[Ci5H20N30] +:258? 1606;found:258? 1613? 其結(jié)構(gòu)式如下：
[0121] 5ho:固體，35mg，46%yield;mp 12卜匪R(500MHz，CDCl3):S7.67(d，J = 15.0Hz，1H)，7.16(d，J=15.0Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.09(s，3H)，1.66(s，6H); 13C 匪R (125MHz，CDC13) :S142.1,132.9,129.2,127.0,126.2,116.8,116.0,22.5,16.8,10.8; IR (neat) : 3046,2917,1650,1545,1453,1380,733cm-1 ;MS(ESI)m/z(M+H) + calcd for [C12H15CIN3O] + : 252 ? 0904; found: 252 ? 0909 ?其結(jié)構(gòu)式如下：
L0123J 5io:固體，24mg，30%yield;mp 100-101°C/H NMR(500MHz，CDC13):S7.14(s，1H)， 2.34(s，3H)，2.29(s，3H)，2.09(s，3H)，1.68(s，6H) ;13C 匪R(125MHz，CDC13):S140.8， 138.9,132.9,128.2,126.4,120.8,116.2,20.8,19.6,17.2,10.8.IR(neat):3068,2980, 1605,1545,1460,1325,743cm _1；MS(ESI)m/z(M+H)+calcd for[Ci3Hi7ClN30]+: 266.1060 ； found: 266.1051.其結(jié)構(gòu)式如下：
[0125] 5」〇:固體，2611^，35%7161(1;11^123-124。(：. 111匪1?(5001泡，〇0(：13):8 = 8.46(8， 1H)，3.95(s，lH)，2.60(s，3H)，2.41(s，3H)，1.56(s，6H);13C NMR(125MHz，CDC13) :S161.8， 146.0. 132.9.128.6.128.0.108.2.60.8.18.2.13.2.10.8；IR(neat):3060,2946,1610, 1485,1324,1250,721cm _1；MS(ESI)m/z(M+H)+calcd for [Ci2Hi7N402] +: 249.1352 ； found: 249.1342.其結(jié)構(gòu)式如下：
[0127] 5ko:固體，18mg，19%yield;mp NMR(500MHz，CDC13):S7.54-7.39 (m，5H)，2.45(s，3H)，2.12(s，3H)，1.67(s，6H) ;13C 匪R(125MHz，CDC13):S150.0，146.8， 140.5.132.9.131.0. 128.6.127.9.127.0.124.5.17.2.17.3.10.8；IR(neat):3086,2980, 1564,1425,1235,1127,696cm _1；MS(ESI)m/z(M+H)+calcd for[Ci7Hi8ClN40]+: 329.1169 ； found: 329.1156.其結(jié)構(gòu)式如下：
[0129] 實(shí)驗(yàn)例1:本發(fā)明所述苯并三唑類(lèi)氮氧衍生物對(duì)多種人腫瘤株進(jìn)行體外抑制活性 實(shí)驗(yàn)：
[0130] (1)細(xì)胞培養(yǎng)：將124、]\?；(：-803、1^?62、％1-11460、51(0￥3、7702細(xì)胞培養(yǎng)于含10% (體積比）胎牛血清和1 % (體積比）雙抗(含青霉素和鏈霉素）的DMEM培養(yǎng)基，在溫度37 °C、 5 % C02及95 %空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，隔天換液。待細(xì)胞長(zhǎng)滿后進(jìn)行傳代，凍存。
[0131] (2)種板:取處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞，去掉舊培養(yǎng)基，用PBS洗滌兩次，胰蛋白酶消 化細(xì)胞，待細(xì)胞變圓后加入新的培養(yǎng)基終止細(xì)胞消化并吹打懸浮細(xì)胞，制成單個(gè)細(xì)胞懸液。 取適量的細(xì)胞懸液，加入一定量的培養(yǎng)基稀釋?zhuān)臃N到96孔板中，每孔ISOiiL，每孔細(xì)胞數(shù)為 20000-40000〇
[0132] (3)加藥:于種有腫瘤細(xì)胞的96孔板中加入待測(cè)樣品，每孔20此，使樣品的最終濃 度為10yM，進(jìn)行初篩。根據(jù)初篩的結(jié)果，對(duì)化合物設(shè)置不同的濃度梯度進(jìn)行篩選，每組設(shè)置5 個(gè)復(fù)孔。加化合物后放C〇2培養(yǎng)箱培養(yǎng)48h，每孔加入10yL配好的MTT溶液，放C0 2培養(yǎng)箱繼續(xù) 培養(yǎng)4~6h。
[0133] (4)測(cè)試:吸棄96孔板內(nèi)的培養(yǎng)基，加入100yL的DMS0,放搖床上震蕩5~lOmin，使 結(jié)晶的甲瓚完全溶解。用酶標(biāo)儀以570nm的吸收波長(zhǎng)，630nm的參比波長(zhǎng)雙波長(zhǎng)測(cè)定吸光度 (0D)值，計(jì)算抑制率。抑制率=(1_樣品組0D值/空白組0D值）X 100%，用SPSS軟件分別計(jì)算 各化合物對(duì)不同腫瘤細(xì)胞株的IC5Q值。其測(cè)試結(jié)果如下表1所示：
[0134] 表1:
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 下式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中： X表示碳或氮原子； R讀不氨、Cl~4的烷基、Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基或面原子，或者是未取代、單取代 或二取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基或面原子； R2表不氨、Cl~4的烷基、Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基或面原子，或者是未取代、單取代 或二取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基或面原子； R3表不氨、Cl~4的烷基、Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基或面原子，或者是未取代、單取代 或二取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基或面原子； R4表不氨、Cl~4的烷基、Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基或面原子，或者是未取代、單取代 或二取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基面原子； 化表示氨、Cl~8的烷基、Cl~6的烷氧基或Cl~4的全氣烷基，或者是未取代、單取代或二取代 的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、CW5的烷基或面原子； Rs表示氨、Cl~8的烷基、Cl~6的烷氧基或Cl~4的全氣烷基，或者是未取代、單取代或二取代 的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、CW5的烷基或面原子； 化表示氨、Cl~8的烷基、Cl~6的烷氧基或Cl~4的全氣烷基，或者是未取代、單取代或二取代 的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、CW5的烷基或面原子。2. 權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于:取N-徑基苯并Ξ挫衍生物、有機(jī)棚 試劑、銅鹽和堿性物質(zhì)，置于有機(jī)溶劑中，在氧氣存在的條件下反應(yīng)，制得目標(biāo)物粗品；其 中： 所述的N-徑基苯并Ξ挫衍生物具有下述(II)所示結(jié)構(gòu)：其中， X表示碳或氮原子； R讀示氨、Cl~4的烷基、Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基或面原子，或者是未取代、單取代 或二取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基或面原子； R2表不氨、Cl~4的烷基、Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基或面原子，或者是未取代、單取代 或二取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基或面原子； R3表示氨、Cl~4的烷基、Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基或面原子，或者是未取代、單取代 或二取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基或面原子； R4表不氨、Cl~4的烷基、Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基或面原子，或者是未取代、單取代 或二取代的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基面原子； 所述的有機(jī)棚試劑具有下述(III)所示結(jié)構(gòu)：其中， 化表不氨、Cl~8的烷基、Cl-6的烷氧基或打~4的全氣烷基，或者是未取代、單取代或二取代 的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、CW5的烷基或面原子； Rs表不氨、Cl~8的烷基、Cl-6的烷氧基或打~4的全氣烷基，或者是未取代、單取代或二取代 的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、CW5的烷基或面原子； 化表不氨、Cl~8的烷基、Cl-6的烷氧基或打~4的全氣烷基，或者是未取代、單取代或二取代 的苯基，其中，取代基為Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、CW5的烷基或面原子。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:所述的銅鹽為選自漠化銅、艦化銅、氯 化銅、硫酸銅、醋酸酬、硝酸銅、Ξ氣甲橫酸銅、漠化亞銅、艦化亞銅和氯化亞銅中的一種或 兩種W上的組合。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:所述的堿性物質(zhì)為選自憐酸Ξ鐘、氨 氧化鋼、氨氧化鐘、氨氧化巧、氨氧化飽、碳酸飽，碳酸鐘、叔下醇鐘、叔下醇鋼、氣化鐘、化 晚、Ξ乙胺和N，N-二異丙基乙基胺中的一種或兩種W上的組合。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:所述的有機(jī)溶劑為選自苯、甲苯、環(huán)己 燒、石油酸、四氯化碳、四氨巧喃、乙酸乙醋、乙臘、乙酸、二氯甲燒、丙酬、Ξ氯甲燒、正己燒 和二氧六環(huán)中一種或兩種W上的組合。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:反應(yīng)在低于80°C的條件下進(jìn)行。7. 根據(jù)權(quán)利要求2~7中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:在反應(yīng)進(jìn)行之前加入添 加劑，所述的添加劑為選自硫酸鋼、硫酸儀、氯化巧、五氧化二憐、3A分子篩、4A分子篩和5A 分子篩中的一種或兩種W上的組合。8. 根據(jù)權(quán)利要求2~7中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:還包括純化步驟:具體是 將制得的目標(biāo)物粗品進(jìn)行硅膠薄層色譜或硅膠柱層析，或者是重結(jié)晶，得到純化后的目標(biāo) 物。9. 權(quán)利要求1所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。 10. W權(quán)利要求1所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為有效成分制備的抗腫瘤藥物。
【文檔編號(hào)】C07D249/18GK105968059SQ201610317256
【公開(kāi)日】2016年9月28日
【申請(qǐng)日】2016年5月12日
【發(fā)明人】莫冬亮, 石維敏, 馬小盼, 閉紅艷, 蘇桂發(fā), 陳春華, 鄒寧
【申請(qǐng)人】廣西師范大學(xué)