一種手性2-苯基吡咯烷的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，涉及一種手性吡咯烷的合成方法，具體涉及一種手性 2-苯基吡咯烷的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 四氫吡咯衍生物是許多藥物的成分或化工中間體，在食品、醫(yī)藥、農(nóng)藥、涂料、印 染、造紙、紡織、感光材料、日用化學(xué)品、高分子材料等領(lǐng)域也有著廣泛的用途。單從制藥行 業(yè)來(lái)講，含有四氫吡咯片段的化合物有很多已被發(fā)現(xiàn)具有抗真菌、抗腫瘤、抗精神病、鎮(zhèn)痛、 抗麻風(fēng)病、治療心腦血管等疾病的活性。因此，這類化合物的合成及其生物活性的研宄越來(lái) 越受到人們的重視。
[0003]目前對(duì)于手性吡咯烷的合成的報(bào)道已經(jīng)非常多，并且很多方法都成功的應(yīng)用在化 學(xué)制藥領(lǐng)域。但是對(duì)于2位是苯基取代的吡咯烷，即手性2-苯基吡咯烷的合成方法還很有 限。
[0004] Matteson Donald S等人用含有疊氮的手性硼化合物經(jīng)格氏試劑取代，氟硼化和 關(guān)環(huán)得到手性的2-苯基-吡咯烷，該方法雖然收率較高，但是所用的手性疊氮硼化合物很 難制備，而且疊氮基團(tuán)不穩(wěn)定，不利于大量合成。（Organic Letters 2002,4,2153)
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種手性2-苯基化咯燒的合成方法，包括W下步驟： (1) 叔了氧幾基保護(hù)反應(yīng)：將手性2-氨基-2-苯基己酸與二碳酸二叔了醋反應(yīng)，得到 手性2-(叔了氧幾基氨基）-2-苯基己酸； (2) 縮合、還原反應(yīng)；將手性2-(叔了氧幾基氨基）-2-苯基己酸與丙二酸環(huán)亞異 丙醋縮合，再用棚氨化鋼還原得到手性2-化2-二甲基-4, 6-二幾基-1,3-二氧六 環(huán)-5-基）-1-苯基己基氨基甲酸叔了醋； (3) 脫保護(hù)、加熱關(guān)環(huán)反應(yīng)；將手性2-化2-二甲基-4,6-二幾基-1,3-二氧六 環(huán)-5-基）-1-苯基己基氨基甲酸叔了醋脫保護(hù)、加熱關(guān)環(huán)反應(yīng)得到手性5-苯基化咯 燒-2-酬； (4) 還原反應(yīng)；將手性5-苯基化咯燒-2-酬用氨化侶裡還原得到手性2-苯基化咯燒； 所述步驟（1)中原料手性2-氨基-2-苯基己酸的結(jié)構(gòu)式為：
所述步驟（4)中得到的手性2-苯基化咯燒的結(jié)構(gòu)式為：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步驟（1)中將手性2-氨 基-2-苯基己酸溶于醇和水的混合溶劑中，用堿調(diào)抑為堿性，然后滴加二碳酸二叔了醋， 反應(yīng)完畢后調(diào)pH為酸性，萃取，濃縮得到手性2-(叔了氧幾基氨基）-2-苯基己酸；所述步 驟（2)中將手性2-(叔了氧幾基氨基）-2-苯基己酸溶于有機(jī)溶劑中，加入4-二甲氨基化 晚，低溫下滴入N，N-二環(huán)己基碳二亞胺；反應(yīng)完畢后過(guò)濾，萃取，干燥，加入己酸，低溫下加 入棚氨化鋼，反應(yīng)完畢后澤滅，萃取，濃縮得到手性2-化2-二甲基-4, 6-二幾基-1，3-二 氧六環(huán)-5-基）-1-苯基己基氨基甲酸叔了醋；所述步驟（3)中將手性2-化2-二甲 基-4, 6-二幾基-1，3-二氧六環(huán)-5-基）-1-苯基己基氨基甲酸叔了醋溶于有機(jī)溶劑中，滴 加氯化氨，過(guò)濾，將得到的固體溶于有機(jī)溶劑中，再在對(duì)甲苯橫酸條件下加熱回流，萃取，濃 縮得到手性5-苯基化咯燒-2-酬；所述步驟（4)中將手性5-苯基化咯燒-2-酬溶于有機(jī) 溶劑中，分批加入氨化侶裡，反應(yīng)完畢后澤滅，過(guò)濾，濃縮得到手性2-苯基化咯燒。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步驟（1)中原料手性2-氨 基-2-苯基己酸由外消旋-己酷氨基-2-苯基己酸經(jīng)酶拆分得到。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步驟（1)中醇選自甲醇或己醇， 堿選自碳酸鋼、碳酸鐘、氨氧化鋼或氨氧化鐘中的一種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步驟（2)中所用的有機(jī)溶劑是 二氯甲燒或N，N-二甲基甲酷胺中的一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步驟似中滴加N，N-二環(huán)己基 碳二亞胺時(shí)要保持溫度在l〇°C W下，加棚氨化鋼時(shí)要保持溫度在l〇°C W下。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步驟（3)中脫保護(hù)反應(yīng)使用的 有機(jī)溶劑選自己離、二氧六環(huán)、己酸己醋、叔了基甲基離或己醇中的一種，所述加熱關(guān)環(huán)反
應(yīng)中使用的有機(jī)溶劑選自甲醇、己醇或甲苯中的一種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步驟（4)中手性5-苯基化咯 燒-2-酬與氨化侶裡的摩爾比為1:2-1: 4。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步驟（4)中所述的有機(jī)溶劑為 四氨快喃。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種手性2-苯基吡咯烷的合成方法，包括以下步驟：(1)叔丁氧羰基保護(hù)反應(yīng):將手性2-氨基-2-苯基乙酸與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，得到手性2-（叔丁氧羰基氨基）-2-苯基乙酸；(2)縮合、還原反應(yīng)：將手性2-（叔丁氧羰基氨基）-2-苯基乙酸與丙二酸環(huán)亞異丙酯縮合，再用硼氫化鈉還原得到手性2-(2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二氧六環(huán)-5-基)-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯；(3)脫保護(hù)、加熱關(guān)環(huán)反應(yīng)：將手性2-(2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二氧六環(huán)-5-基)-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯脫保護(hù)、加熱關(guān)環(huán)反應(yīng)得到手性5-苯基吡咯烷-2-酮；(4)還原反應(yīng)：將手性5-苯基吡咯烷-2-酮用氫化鋁鋰還原得到手性2-苯基吡咯烷。本發(fā)明提供的合成方法操作簡(jiǎn)單，收率較高，原料便宜易得，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D295-023, C07D295-027
【公開(kāi)號(hào)】CN104592163
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510009434
【發(fā)明人】魏庚輝, 寧兆倫, 莊述堅(jiān), 黃顯, 郭鵬
【申請(qǐng)人】愛(ài)斯特（成都）生物制藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2015年1月8日