用于制備吡唑甲酸衍生物的方法
【專利說明】用于制備郵性甲酸衍生物的方法
[0001] 本發(fā)明設(shè)及用于制備式I的化挫甲酸衍生物的新方法
[0002]
【主權(quán)項】
1.用于制備式I的吡唑甲酸衍生物的方法
其中R1是C w-烷基并且R3是任選地被鹵素或C 烷氧基取代的Cw-烷基，所述方法 包括以下步驟， a) 使式II的氧代乙酸酯
其中R2是C η-烷基并且X是鹵素，與式III的丙烯酸酯
其中R1如上所述并且R4和R5是C μ-烷基，在堿的存在下反應(yīng)以形成式IV的氨基亞甲 基琥珀酸酯
其中R1、R2、R4和R 5如上所述； b) 使式IV的氨基亞甲基琥珀酸酯與式V的N保護的肼衍生物偶聯(lián)
其中R3如上所述并且R6是氨基保護基，以形成式VI的肼基亞甲基琥珀酸酯
其中R1、R2、R3和R 6如上所述； c) 使式VI的肼基亞甲基琥珀酸酯在酸性條件下閉環(huán)，以形成式VII的吡唑二甲酸酯
其中R1、R2和R 3如上所述； d)將式VII的吡唑二甲酸酯在3位用堿水解以形成所述式I的吡唑甲酸衍生物。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中將步驟a)和步驟b)合并，并且其中不分離式IV的氨基亞 甲基琥珀酸酯。
3. 權(quán)利要求1或2的方法，其中在步驟a)中使用的堿可以選自與催化量的4-(二甲基 氨基）-吡啶組合的q_4-三烷基胺，或選自吡啶。
4. 權(quán)利要求1至3的方法，其中步驟a)在非質(zhì)子有機溶劑，或它們的混合物中， 在-20°C至40°C之間的反應(yīng)溫度進行。
5. 權(quán)利要求1或2的方法，其中在步驟b)中使用的式V的N保護的肼衍生物可以選自 N-Boc-N-甲基餅、N-Boc-N-乙基餅、N-Boc-N-正丙基餅、N-Cbz-N-甲基餅、N-Fmoc-N-甲 基肼、N-Moz-N-甲基肼、N-Troc-N-甲基肼、N-Teoc-N-甲基肼、N-Adoc-N-甲基肼、N-甲酰 基-N-甲基肼、N-乙酰基-N-甲基肼、N-環(huán)丁氧基羰基-N-甲基肼。
6. 權(quán)利要求1、2或5的方法，其中步驟b)在極性非質(zhì)子或質(zhì)子有機溶劑，或它們的混 合物中，在-KTC至60°C之間的反應(yīng)溫度進行，或者，如果將步驟a)和步驟b)合并，其中步 驟b)在極性非質(zhì)子有機溶劑，或它們的混合物中，在-KTC至60°C之間的反應(yīng)溫度進行。
7. 權(quán)利要求1、2、5或6的方法，其中步驟b)在酸存在下進行，所述酸不能夠影響式VI 的肼基亞甲基琥珀酸酯的氨基保護基。
8. 權(quán)利要求1的方法，其中步驟c)中的閉環(huán)用無機酸、有機酸或路易斯酸，在極性溶劑 或其混合物中，在0°C至60°C之間的反應(yīng)溫度進行。
9. 權(quán)利要求1的方法，其中用于步驟d)中的酯水解的堿是堿金屬氫氧化物或堿金屬碳 酸氫鹽的水溶液。
10. 權(quán)利要求1或9的方法，其中步驟d)中的酯水解在-20°C至80°C之間的反應(yīng)溫度 進行。
11. 權(quán)利要求1的方法，其中R \ R2、R3、R4和R5是C 烷基。
12. 權(quán)利要求1的方法，其中R6是Boc0
13. 權(quán)利要求1的方法，其中X是氯。
14. 式VI的肼基亞甲基琥珀酸酯
其中R1和R2是C η-烷基并且R3是任選地被鹵素或C η-烷氧基取代的Cw-烷基，并 且R6表示氨基保護基。
15. 權(quán)利要求14的肼基亞甲基琥珀酸酯，其中R1、R2和R3是C η-烷基并且R6是選自 Boc、Fmoc、Cbz、Moz、乙?；蚣柞；陌被Ｗo基。
16. 權(quán)利要求14的肼基亞甲基琥珀酸酯，其中R1和R2是甲基或乙基，R 3是甲基、乙基 或正丙基，并且R6是Boc0
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于制備式(I)的吡唑甲酸衍生物的新方法，其中R1是C1-7-烷基并且R3是任選地被鹵素或C1-4-烷氧基取代的C1-7-烷基。式I的吡唑甲酸衍生物可以在制備藥用有效成分中作為構(gòu)成嵌段使用，例如用于充當(dāng)磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，特別地PDE10抑制劑的化合物。PDE10抑制劑具有治療精神疾病如精神分裂癥的潛能(國際專利公開WO2011/117264)。式I的吡唑甲酸衍生物的合成方案描述在國際專利公開WO2011/117264的方案3中，其應(yīng)用Hanzlowsky等，J.Heterocyclic Chem.2003，40(3)，487-489中公開的方法。然而，在所述的酸催化的環(huán)縮合條件下，除了所需的同分異構(gòu)體之外，還形成顯著量的不希望的N-1取代的同分異構(gòu)體。在很多情況下，尤其是在更大的規(guī)模下，該不希望的同分異構(gòu)體是反應(yīng)混合物中的主要產(chǎn)物，具有高達70∶30的有利于不希望的同分異構(gòu)體的比例，導(dǎo)致約30％的不希望的同分異構(gòu)體，以及約25％的所需的同分異構(gòu)體的分別的產(chǎn)率。
【IPC分類】C07C281-04, C07D231-14
【公開號】CN104540807
【申請?zhí)枴緾N201380042994
【發(fā)明人】比約恩·巴特爾斯, 弗里茨·布利斯, 卡特里·格勒布科茨賓登, 馬蒂亞斯·克爾納
【申請人】霍夫曼-拉羅奇有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2013年8月14日
【公告號】CA2880846A1, EP2885276A1, US20150158818, WO2014027009A1