一種1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種精細化工中間體的合成方法，具體是1-甲基-3-二氟甲基-4-吡 唑甲酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸（如式⑴所示），英文名稱是3-(Difluorome thyl)-1-methyl-lH-pyrazole-4-carboxylic acid ;分子量為 176. 12 ;CAS: 176969-34-9 ; 結(jié)構(gòu)式如式I所示：
[0004] 該化合物是殺菌劑氟唑環(huán)菌胺（sedaxane)、吡挫萘菌胺（isopyrazam)、苯并稀氟 菌挫（benzovindif Iupyr)、聯(lián)苯吡菌胺（bixafen)和氟唑菌酰胺（f Iuxapyroxad)等原藥的 關(guān)鍵中間體。含氟的吡唑甲酰胺類殺菌劑是近年發(fā)展起來的一類新型殺菌劑，蜂擁上市，勢 頭強勁，已經(jīng)成為殺菌劑研發(fā)的新熱點。例如住友化學株式會社在W02013186325A1公開了 一種新的在研殺菌劑，其結(jié)構(gòu)如下：
[0006] 所以1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸具有非常大的市場需求。本公開發(fā)明所 述合成工藝具有成本低、操作簡便、產(chǎn)品純度高等優(yōu)點。
[0007] 目前，1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸的合成路線主要有以下幾種：
[0008] 1、CN201480000575. 1和CN102015654(巴斯夫歐洲公司合成1，3,4_取代的吡唑 化合物的方法）和CN101959840(巴斯夫歐洲公司）的專利中提供的一種工業(yè)化的合成方 法，以二氟乙酰乙酸乙酯、乙酸酐、原甲酸三乙酯、甲基肼為原料，三步反應合成得到1-甲 基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸；該工藝使用的原料二氟乙酰乙酸乙酯的價格非常貴，成本較 高。具體路線描述如下：
[0009]
[0010] 2、CNl〇357〇623(湖南化工研究院）、CN2〇〇 88〇〇22〇57· 4(先正達）和 US7358387 (拜耳）以N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯為原料，先和二氟乙酰氯反應生成2-二氟 乙?；?3-(二甲氨基）丙烯酸乙酯，再和水合肼環(huán)合后使用硫酸二甲酯進行甲基化，最后 水解得到1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸，反應總收率為54. 6%，路線較長，工業(yè)化成本 高。具體路線描述如下：
[0012] 3、CN201410408225. 02 和 W02008102678(三井化學 AGRO 株式會社）等專利以二 甲氨基丙烯腈為原料，先和二氟乙酰氯反應生成2-二氟乙酰基-3-(二甲氨基）丙烯腈，再 和甲基肼環(huán)合，最后水解得到1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸，反應總收率為65%。該 路線的缺點是使用毒性大、價格高的二氟乙酰氯。具體路線描述如下：


【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，目的是提供一種工藝設計合理、收率高、反應 條件溫和、原料價格低廉，適合工業(yè)化的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸的合成方法。
[0015] 本發(fā)明的技術(shù)方案是：
[0016] 以價格低廉的二氯乙酰乙酸乙酯為原料，先在堿作用下生成如式（II)的二氯乙 酰乙酸乙酯的鹽，再在有機溶劑里與如式（III)的Vilsmimer試劑，反應得到如式（IV)所 示的2-二氯乙?；?3-(二甲氨基）丙烯酸乙酯；
[0017] 再將其溶于甲苯等溶劑，在-80~40°C下，滴加甲基肼溶液，反應結(jié)束后處理得到 如式（V)的1-甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸乙酯；
[0018] 將1-甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸乙酯（V)與氟化試劑進行鹵素交換反應得 到1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯（VI);
[0019] 最后將中間體（VI)與氫氧化鈉溶液進行水解反應，再用酸中和處理得到高純度 的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸（I);
[0020] 該路線優(yōu)點是用二氯乙酰乙酸乙酯代替了價格高的二氟乙酰氯，具有收率高、原 料成本低、成環(huán)反應區(qū)域選擇性好以及終產(chǎn)品純度高的優(yōu)點。
[0021] 具體路線如下：
[0023] 步驟1:關(guān)于2-二氯乙?；?3-(二甲氨基）丙烯酸乙酯（IV)的合成描述如下： 現(xiàn)有的技術(shù)都是使用二氯乙酰氯和N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯反應得到，例如拜耳的專利 US7358387描述。我們采用價廉易得的二氯乙酰乙酸乙酯溶于甲苯，在堿作用下生成如式 (II)的二氯乙酰乙酸乙酯的鹽，再與如式（III)的Vilsmeier試劑反應得到如式（IV)所示 的2-二氯乙酰基-3-(二甲氨基）丙烯酸乙酯；
[0024] 得到化合物（IV)，路線描述如下：
[0026] 其中如式（III)的Vilsmeier試劑的合成按照常規(guī)技術(shù)由DMF和氯化亞砜、三氯 化磷、五氯化磷、光氣、三光氣、三氯氧磷、草酰氯等反應得到。
[0027] 具體步驟為：
[0028] 將二氯乙酰乙酸乙酯溶于甲苯中，加入適當?shù)膲A，降溫至0_20°C ;加入1當量的如 式（III)的Vilsmeier試劑；反應結(jié)束后，用冰水淬滅，靜置分層；有機層減壓蒸餾回收甲 苯，殘留物直接用于下一步反應。
[0029] 其中所述的堿，可以是甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、三乙胺等，最優(yōu)選為氫化鈉；步驟 2 :1_甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸乙酯（V)
[0030] 將步驟1得到的如式（IV)的2-二氯乙酰基-3-(二甲氨基）丙烯酸乙酯甲苯溶 液，與甲基肼溶液反應反應得到如式（V)I-甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸乙酯；路線描述 如下：
[0032] 其中所述的溶劑為非質(zhì)子性溶劑，可以選擇甲苯、苯、二氯甲烷、石油醚、各類烷 經(jīng)、二甲苯、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷等，最優(yōu)選溶劑為甲苯；
[0033] 優(yōu)選溫度范圍可以為-80~40°C，更優(yōu)選的反應溫度為-80~-40°C。
[0034] 具體步驟為：
[0035] 將2-二氯乙?；?3-(二甲氨基）丙烯酸乙酯（IV)溶于甲苯等溶劑，氮氣保護下 降溫至-60°C下，滴加甲基肼溶液，在_60°C下反應至結(jié)束；升溫至室溫繼續(xù)攪拌反應2小 時，加入水攪拌，靜置分層得到產(chǎn)品的有機層；有機層減壓脫去溶劑，得到粗品；該粗品用 異丙醚進行結(jié)晶，得到異構(gòu)體小于1%的如式（V)的1-甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸乙 酯。
[0036] 步驟3 :1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯（VI)
[0037] Tetrahedron Letters Volume 50 (2009)，P3665-3668 披露了使用 1-甲基-3-二 氯甲基-4-[!比唑甲酸乙酯（V)和TREAT-HF進行Finkelstein反應的技術(shù)細節(jié)。但是文獻 中使用TREAT-HF，價格很高，同時發(fā)現(xiàn)水解的產(chǎn)物較多，導致后處理的收率只有69%。本發(fā) 明采用稍過量的氟化鉀和1-甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸乙酯（V)在質(zhì)子性溶劑低溫 反應，避免了吡唑環(huán)在高溫、強酸和強堿條件下的開環(huán)等分解反應，大大提高了產(chǎn)品收率和 品質(zhì)。
[0038] 本發(fā)明采用的方法是將步驟2得到的如式（V)所示的1-甲基-3-二氯甲基-4-吡 唑甲酸乙酯與氟化試劑進行鹵素交換反應得到如式（VI)所示的1-甲基-3-二氟甲 基-4-吡唑甲酸乙酯；
[0039] 路線描述如下：
[0040]
[0041] 其中所述的溶劑為質(zhì)子性溶劑，可以選擇DMF、甲酰胺、乙酰胺、環(huán)丁砜、N，N-二甲 基乙酰胺、DMSO等，最優(yōu)選溶劑為DMF ;
[0042] 所述的反應溫度可以為80_200°C，更優(yōu)選的為100_120°C ;
[0043] 其中所述的氟化劑是氟化銻、氟化氫、氟化氫/吡啶、三乙胺氟化氫、三丁胺氟化 氫，最優(yōu)選是氟化鉀、三乙胺氟化氫。
[0044] 具體合成方法如下：
[0045] 將1-甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸乙酯（V)溶于DMF等溶劑里，氮氣保護下投 入氟化鉀，升溫至80-200°C反應3小時；反應結(jié)束后，過濾，濾液減壓脫去溶劑，得到的粗品 1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯（VI);加入水和甲苯進行后處理，甲苯層脫溶后，殘 留物直接用于下一步水解反應。
[0046] 步驟4 :1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸（I)
[0047] 將步驟3得到的如式（VI)所示的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯與氫氧 化鈉溶液水解反應，再用酸中和處理得到如式（I)所示的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲 酸。
[0048] 路線描述如下：
[0050] 反應溶劑為水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中一種或者其中任意二種混合物；反應溫度 為O-KKTC ;如式（VI)所示的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯與氫氧化鈉的摩爾 比例 1:1. 0-1. 5。
[0051] 優(yōu)選地，所述的反應溫度可以為O-IOOcC，更優(yōu)選的反應溫度為50-60°C。
[0052] 具體步驟為：將1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯（VI)與氫氧化鈉的摩爾 比例1:1. 0-1. 5,溶劑水的量為3-5倍，攪拌升溫至50-70 °C反應至水解結(jié)束（一般大約2 小時）；反應結(jié)束，在40-50°C下滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH = 1-2,再攪拌1小時；慢慢降溫至0-5°C 過濾析出的固體，烘干得到純度大于99%的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸（I)。
[0053] 有益效果：
[0054] 用二氯乙酰乙酸乙酯代替了價格高的二氟乙酰氯，具有收率高、原料成本低、成環(huán) 反應區(qū)域選擇性好以及終產(chǎn)品純度高的優(yōu)點。
[0055] 以價格低廉的二氯乙酰乙酸乙酯、如式（III)的Vilsmeier試劑、氟化鉀、甲基肼、 氫氧化鈉、鹽酸等為原料，得到高純度的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸（I)。
[0056] 本發(fā)明原料簡單易得，合成成本低。
[0057] 本發(fā)明合成操作簡便，收率高，產(chǎn)品異構(gòu)體（1-甲基-5-二氟甲基-4-吡唑甲酸