1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的合成中間體和硫代核苷的合成 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及對(duì)于作為藥物有用的硫代核巧的制造等有用的化合物及其制造方法。
[0002] 此外，本發(fā)明還設(shè)及對(duì)于作為抗腫瘤劑有用的1-(2-脫氧-2-氣-4-硫 代-0 -D-阿拉伯快喃糖基）胞喀晚（l-(2-deox}f-2-fluo;r〇-4-thi〇-|3 -D-arabinofurano S^)c^osine)的制造等有用的化合物及其制造方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 已知氧原子被替換成硫原子的硫代核巧顯示抗病毒活性和/或抗腫瘤活性。
[0004] 例如已知，1-(2-脫氧-2-氣-4-硫代-0 -D-阿拉伯快喃糖基）胞喀晚（W下有 時(shí)稱為"化合物A")具有優(yōu)異的抗腫瘤活性，作為腫瘤治療劑是有用的（專利文獻(xiàn)1)。作 為化合物A的制造方法，已知例如使用1，2:5, 6-二-0-亞異丙基-a-D-阿洛糖的方法（專 利文獻(xiàn)1)。另外，還已知使用5-0-節(jié)基-2, 3-0-亞異丙基-k來蘇糖酸-1，4-內(nèi)醋的方法 (專利文獻(xiàn)2)。
[0005] 另外，作為含硫5元環(huán)化合物的制造方法，已知使丫-面代醋與硫代己酸鐘反應(yīng)的 方法（非專利文獻(xiàn)1)、使丫-面代酬與硫氨化鋼反應(yīng)的方法（非專利文獻(xiàn)2)等。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0007] 專利文獻(xiàn)
[000引專利文獻(xiàn)1 ;國際公開第1997/038001號(hào)小冊子
[0009] 專利文獻(xiàn)2 ;國際公開第2011/074484號(hào)小冊子
[0010] 非專利文獻(xiàn)
[0011] 非專利文獻(xiàn)1 ;?？ㄒ皇?才：7'' ? ^尹^シ十瓜?個(gè)S乂hy-（Journalof MedicinalChemistry)、2003 年、第 46 卷、第 389-398 頁
[001引 非專利文獻(xiàn)2 ;3- 口lfアシ??？ㄒ皇?才六?才一方二ッ夕?個(gè)S乂hy一巧uropeanJournalofOrganicQiemistry)、2012 年、第 203-210 頁

【發(fā)明內(nèi)容】

[001引發(fā)明欲解決的課題
[0014] 但是，非專利文獻(xiàn)1中記載的制造方法存在在極低溫下（一78°C)下反應(yīng)、使用操 作上需要注意的試劑、立體選擇性低等問題。非專利文獻(xiàn)2中記載的制造方法存在硫代核 巧的結(jié)構(gòu)受到限定、反應(yīng)性低的問題。
[0015] 另外，專利文獻(xiàn)1和專利文獻(xiàn)2中記載的制造方法存在工序數(shù)多、需要柱色譜法、 收率低、使用有害的試劑等問題。
[0016] 因此，強(qiáng)烈要求有為短時(shí)間、高反應(yīng)率、高立體選擇性且不使用工業(yè)制造上不優(yōu)選 的反應(yīng)條件、試劑的硫代核巧和化合物A的工業(yè)制造方法。
[0017] 本發(fā)明的課題在于提供一種對(duì)于硫代核巧的制造等有用的新型化合物及其制造 方法。
[0018] 另外，本發(fā)明的課題還在于提供一種對(duì)于作為抗腫瘤劑有用的化合物A的制造等 有用的新型化合物及其制造方法。
[0019] 用于解決課題的手段
[0020] 本發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q上述問題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過使通式[1D]表示 的化合物與硫化合物反應(yīng)，能夠W短時(shí)間、高反應(yīng)率、高立體選擇性獲得通式[1E]表示的 化合物。進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了，從通式[4Aa]表示的化合物經(jīng)過通式[lAa]表示的化合物能夠工業(yè) 制造硫代核巧。
[0021] 另外，本發(fā)明者們還發(fā)現(xiàn)了通式[1]表示的化合物是用于制造化合物A的有用的 中間體。進(jìn)而本發(fā)明者們還發(fā)現(xiàn)了，從通式[4]表示的化合物經(jīng)過通式[1]表示的化合物， 能夠W短時(shí)間、高反應(yīng)率、高立體選擇性且不使用工業(yè)制造上不優(yōu)選的反應(yīng)條件、試劑地工 業(yè)制造化合物A，從而完成了本發(fā)明。
[0022] 目P，根據(jù)本發(fā)明，提供通式[1E]表示的化合物的制造方法，
[0023]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 通式[1E]表示的化合物的制造方法，其特征在于，使通式[ID]表示的化合物與硫化 合物反應(yīng)；
通式[1E]中，1?'儼、1^、儼、1^和1^具有與下述基團(tuán)相同的含義；
通式[id]中，RIprib相同或不同地表示氫原子、可被保護(hù)的羧基、可被取代的Cp6烷 基、可被取代的c2_6鏈烯基、可被取代的c 2_6炔基、可被取代的芳基或可被取代的雜環(huán)式基 團(tuán)；r24p r2B相同或不同地表示氫原子、羥基、鹵原子、氰基、疊氮基、可被保護(hù)的氨基、可被 保護(hù)的羧基、通式[15]表示的基團(tuán)、可被取代的CV 6烷基、可被取代的C2_6鏈烯基、可被取 代的C2_ 6塊基、可被取代的C i_6燒氧基、可被取代的C i_6燒基硫基、可被取代的芳基、可被取 代的芳氧基、可被取代的芳基硫基、可被取代的雜環(huán)式基團(tuán)、可被取代的雜環(huán)式氧基或可被 取代的雜環(huán)式硫基；或者R 2SPR2b可以一起形成可被取代的Cp6次烷基；R3Spr 3b相同或不 同地表示氫原子、羥基、鹵原子、氰基、疊氮基、可被保護(hù)的氨基、可被保護(hù)的羧基、通式[16] 表示的基團(tuán)、可被取代的Cp 6烷基、可被取代的c 2_6鏈烯基、可被取代的c 2_6炔基、可被取代 的Cp6燒氧基、可被取代的C i_6燒基硫基、可被取代的芳基、可被取代的芳氧基、可被取代的 芳基硫基、可被取代的雜環(huán)式基團(tuán)、可被取代的雜環(huán)式氧基或可被取代的雜環(huán)式硫基；或者 R3i^PR3B可以一起形成可被取代的Cp6次烷基；或者R2Spr 3a可以一起形成通式[17]表示 的基團(tuán)或原子鍵；或者R2A、R2B、R 34p R3b可以與它們所鍵合的碳原子一起形成可被取代的芳 香環(huán)；X表示離去基團(tuán)； -OR2a [15] 通式[15]中，R2a表示羥基保護(hù)基； -OR3a [16] 通式[16]中，R3a表示羥基保護(hù)基； -O-Y1-O- [17] 通式[17]中，Y1表示可被取代的C η亞烷基或可被取代的硅氧烷基；左側(cè)的原子鍵與 R2Am鍵合的碳原子鍵合。
2. 通式[IEa]表示的化合物的制造方法，其特征在于，使通式[IDa]表示的化合物與硫 化合物反應(yīng)；
通式[lEa]中，1?'儼、1^、儼、1^和1^具有與下述基團(tuán)相同的含義；
通式[IDa]中，RlPRD相同或不同地表示氫原子、可被保護(hù)的羧基、可被取代的C η 烷基、可被取代的C2_6鏈烯基、可被取代的C 2_6炔基、可被取代的芳基或可被取代的雜環(huán)式 基團(tuán)；R2i^P R 2B相同或不同地表示氫原子、羥基、鹵原子、氰基、疊 氮基、可被保護(hù)的氨基、可 被保護(hù)的羧基、通式[15]表示的基團(tuán)、可被取代的CV6烷基、可被取代的C 2_6鏈烯基、可被取 代的C2_6塊基、可被取代的C i_6燒氧基、可被取代的C i_6燒基硫基、可被取代的芳基、可被取 代的芳氧基、可被取代的芳基硫基、可被取代的雜環(huán)式基團(tuán)、可被取代的雜環(huán)式氧基或可被 取代的雜環(huán)式硫基；或者R 2SPR2b可以一起形成可被取代的Cp6次烷基；R3Spr 3b相同或不 同地表示氫原子、羥基、鹵原子、氰基、疊 氮基、可被保護(hù)的氨基、可被保護(hù)的羧基、通式[16] 表示的基團(tuán)、可被取代的Cp6烷基、可被取代的c 2_6鏈烯基、可被取代的c 2_6炔基、可被取代 的Cp6燒氧基、可被取代的C i_6燒基硫基、可被取代的芳基、可被取代的芳氧基、可被取代的 芳基硫基、可被取代的雜環(huán)式基團(tuán)、可被取代的雜環(huán)式氧基或可被取代的雜環(huán)式硫基；或者 R3i^PR3B可以一起形成可被取代的Cp6次烷基；或者R2Spr 3a可以形成通式[17]表示的基 團(tuán)或原子鍵；或者R2A、R2B、R 34p R3b與它們所鍵合的碳原子一起可以形成可被取代的芳香 環(huán)；X表示離去基團(tuán)； -OR2a [15] 通式[15]中，R2a表示羥基保護(hù)基； -OR3a [16] 通式[16]中，R3a表示羥基保護(hù)基； -O-Y1-O-[17] 通式[17]中，Y1表示可被取代的C η亞烷基或可被取代的硅氧烷基；左側(cè)的原子鍵與 R2Am鍵合的碳原子鍵合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制造方法，其中，R 14和R 1B相同或不同地為氫原子、可被 保護(hù)的羧基、可被取代的CV6烷基或可被取代的芳基；1?24和R2b相同或不同地為氫原子或通 式[15]表示的基團(tuán)或可被取代的芳基；R 3SPR3b相同或不同地為氫原子、鹵原子、可被保護(hù) 的氣基、通式[16]表不的基團(tuán)、可被取代的CV 6燒基、可被取代的C i_6燒基硫基、可被取代的 芳氧基、可被取代的芳基硫基或可被取代的雜環(huán)式硫基；或者R2^PR 3a-起為通式[17]表 示的基團(tuán)或原子鍵；或者R2A、R2B、R 3i^P R3B與它們所鍵合的碳原子一起為可被取代的苯環(huán)； -OR2a [15] 通式[15]中，R2a表示羥基保護(hù)基； -OR3a [16] 通式[16]中，R3a表示羥基保護(hù)基； -O-Y1-O- [17] 通式[17]中，Y1表示可被取代的C η亞烷基或可被取代的硅氧烷基；左側(cè)的原子鍵與 R2Am鍵合的碳原子鍵合。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1?3中