本發(fā)明屬于有機(jī)合成與藥物化學(xué)
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及萘醌并嗎啡啉化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
：含有活潑氫的C、N、S、O原子可以和Sp2雜化的碳在某些金屬的催化下直接成鍵，這類反應(yīng)是有機(jī)合成中的重要手段之一。同鈀、鎳等貴金屬相比，銅具有廉價(jià)且低毒的優(yōu)點(diǎn)。銅催化的這類交叉偶聯(lián)反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)在于可以降低成本、減少貴金屬的使用，而且可以促進(jìn)綠色化學(xué)的發(fā)展、減少對(duì)環(huán)境的污染。1903年，德國化學(xué)家Ullmann(F.UllmannandJeanBielecki,UeberSyntheseninderBiphenylreihe.ChemischeBerichte.1901.34(2):2174–2185.)首次揭示了芳基鹵代物在銅的作用下發(fā)生偶聯(lián)的反應(yīng)，Goldberg(GoldbergI.Concerningphenylizationinthepresenceofcopperasacatalyticagent.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1906,39,1691-1692)等人先后對(duì)這類反應(yīng)進(jìn)行了擴(kuò)展與改進(jìn)。經(jīng)典的Ullmann反應(yīng)需要在苛刻的反應(yīng)條件下進(jìn)行，比如高溫、強(qiáng)堿、較長的反應(yīng)時(shí)間、以及使用化學(xué)計(jì)量的銅或銅鹽，并且反應(yīng)收率不高，從而限制了Ullmann反應(yīng)的廣泛應(yīng)用。直到20世紀(jì)80年代初，鈀催化的溴苯胺化反應(yīng)開始出現(xiàn)，Buchwald(GuramA.S.BuehwaldS.L.J.Am.Chem.Soc.1994,116,7901.)、Hartwig(Paul.F,PattJ.HartwigJ.F.J.Am.Chem.Soc.1994,116,5969)等很多研究小組對(duì)這類的反應(yīng)進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，使得這種方法成為一種很重要的C-N鍵構(gòu)建方式，這些方法很多都被用在C-O鍵偶聯(lián)反應(yīng)中，但由于鈀催化劑價(jià)格高昂、毒性較強(qiáng)，且高度依賴高毒性的含磷配體，這些因素嚴(yán)重制約了其在很多領(lǐng)域的工業(yè)化應(yīng)用。近年來，人們對(duì)銅催化劑體系進(jìn)行了完善，通過適量增加配體的用量顯著提高反應(yīng)的活性，促進(jìn)銅鹽的溶解并降低反應(yīng)的溫度。為了更好的發(fā)展銅催化的碳-雜鍵偶聯(lián)反應(yīng)，人們對(duì)不同類型的催化劑體系進(jìn)行了研究。1997年，Buchwald(Marcoux,J.F.；Doye,S.；Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.1997,119,10539.)課題組報(bào)道了在反應(yīng)體系中添加5％乙酸乙酯的銅催化的二芳醚以及芳基烷基醚的合成。2001年，Buchwald(Shin-itsuKuwabeandStephenL.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.2001,123,12202-12206)課題組報(bào)道了使用二叔丁基聯(lián)萘作配體的鈀催化的分子內(nèi)的C-O鍵形成反應(yīng)。2003年，Buchwald(GeroNordmannandStephenL.Buchwald.J.Am.Chem.Soc.2003,125,4978)課題組報(bào)道了使用四甲基1，10-菲羅琳作配體銅催化的烯基鹵代物與烯丙醇之間C-O鍵偶聯(lián)反應(yīng)。2007年，Buchwald(AlexandrShafir,andStephenL.Buchwald.J.Am.Chem.Soc.2007,129,3490)課題組報(bào)道了在不同的配體作用下，使用銅催化劑實(shí)現(xiàn)選擇性C-N、C-O鍵偶聯(lián)的反應(yīng)。2008年，Buchwald(Altman,R.AandStephenL.Buchwald.J.Org.Chem.2008,73,284)課題組報(bào)道了使用3,4,7,8-四甲基二氮菲作配體，芳基鹵化物與脂肪醇(如正己醇、甲醇、芐醇等)在CuI的作用下發(fā)生C-O鍵偶聯(lián)的反應(yīng)。總體來看，人們對(duì)銅催化的C-O鍵偶聯(lián)反應(yīng)不斷做出完善，但是，該類反應(yīng)仍存在待完善之處。首先，該類偶聯(lián)反應(yīng)的底物適應(yīng)性存在很大限制，目前文獻(xiàn)報(bào)道的有芳基鹵代物與脂肪醇類的偶聯(lián)反應(yīng)，酚類化合物與芳基鹵代物之間發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，烯基鹵代物與脂肪醇類發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，對(duì)于醌類與脂肪醇之間的偶聯(lián)反應(yīng)沒有相關(guān)報(bào)道。其次，在芳基鹵代物、烯基鹵代物與脂肪醇類的偶聯(lián)反應(yīng)中，文獻(xiàn)只報(bào)道了與一級(jí)脂肪醇類、二級(jí)脂肪醇類的偶聯(lián)反應(yīng)，且收率低，對(duì)與三級(jí)脂肪醇類的偶聯(lián)反應(yīng)沒有相關(guān)報(bào)道。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：天然產(chǎn)物紅迪菌素，結(jié)構(gòu)式為含有萘醌并嗎啡啉母核結(jié)構(gòu)，發(fā)明人發(fā)展了一種銅催化的分子內(nèi)Ullmann反應(yīng)來制備萘醌并嗎啡啉母核類結(jié)構(gòu)化合物分子，該類母核結(jié)構(gòu)可作為一系列天然產(chǎn)物全合成的重要中間體。本發(fā)明公開的銅催化的C-O鍵偶聯(lián)反應(yīng)，適用于醌類與脂肪醇之間的偶聯(lián)，并且與三級(jí)脂肪醇的反應(yīng)效果優(yōu)于一級(jí)、二級(jí)脂肪醇類，同時(shí)反應(yīng)時(shí)間短，底物適應(yīng)性好。本發(fā)明的目的在于提供一種制備萘醌并嗎啡啉類化合物的方法，通過銅催化的分子內(nèi) Ullmann類型的反應(yīng)來合成萘醌并嗎啡啉類化合物，包括在銅催化劑、堿金屬碳酸鹽和有機(jī)溶劑的存在下，使親核體與烯基鹵代物反應(yīng)。本發(fā)明采用的解決技術(shù)問題的技術(shù)手段是，選擇溴化亞銅二甲硫醚作為催化劑，1，10-菲羅琳作為配體，組成催化劑體系，在堿金屬碳酸鹽的作用下，加熱條件下，反應(yīng)底物發(fā)生C-O鍵偶聯(lián)反應(yīng)，得到萘醌并嗎啡啉類化合物。通過底物的擴(kuò)展研究，提高了底物的適應(yīng)性。并且，該方法可以用于復(fù)雜結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物全合成中。本發(fā)明所涉及的合成萘醌并嗎啡啉類化合物，其反應(yīng)方程式如下：包括一種碘代胺基萘醌類化合物在溴化亞銅二甲硫醚催化作用下在一定的反應(yīng)條件之下反應(yīng)得到萘醌并嗎啡啉類化合物。其中R1為氫原子、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、硝基；R2為氫原子、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、硝基；R3為氫原子、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、硝基；R4為氫原子、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、硝基；R5為氫原子、碳原子數(shù)目小于5的飽和或不飽和鏈狀烷基、芐基、苯基；R6為氫原子、碳原子數(shù)目小于5的飽和或不飽和鏈狀烷基、芐基、苯基；R7為氫原子、碳原子數(shù)目小于5的飽和或不飽和鏈狀烷基、芐基、苯基；R8為氫原子、碳原子數(shù)目小于5的飽和或不飽和鏈狀烷基、芐基、苯基。使用本發(fā)明的方法可以高效的快速制備高純度的萘醌并嗎啡啉化合物。所述的技術(shù)方案包括一下操作：將反應(yīng)底物置于單頸燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入適量甲苯溶解，依次將準(zhǔn)確稱量的銅催化劑、配體、堿金屬碳酸鹽加入燒瓶中。燒瓶置于油浴中反應(yīng)，用薄層色譜TLC檢測(cè)至原料液中無原料時(shí)為反應(yīng)結(jié)束。旋除反應(yīng)體系中的甲苯，經(jīng)柱層析純化，得到固體產(chǎn)物。本發(fā)明中，反應(yīng)溫度選擇90-140℃，優(yōu)選110-135℃，最優(yōu)選125℃。本發(fā)明中，所用堿金屬碳酸鹽優(yōu)選碳酸銫，其用量與底物摩爾比為3：1。本發(fā)明中，所述的催化劑體系中銅催化劑優(yōu)選溴化亞銅二甲硫醚，配體優(yōu)選1，10-菲羅琳，銅催化劑用量與底物摩爾比為1：20，配體用量與底物摩爾比為1：10。本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)和有益效果：本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，使用簡(jiǎn)單易得的萘醌類化合物和各種胺基醇類化合物構(gòu)建天然產(chǎn)物母核結(jié)構(gòu)。本發(fā)明使用廉價(jià)易得、低毒的銅催化劑，相比鈀、鎳等貴金屬催化劑，沒有使用毒性強(qiáng)且難以制備的有機(jī)磷配體，大大降低了反應(yīng)成本，符合綠色化學(xué)的要求。本發(fā)明具有很好的底物適用性，大大地拓展了底物的范圍，從而便于更好地應(yīng)用。本發(fā)明在生物醫(yī)藥合成中間體方面有很大的應(yīng)用潛力。本發(fā)明還提供了根據(jù)本發(fā)明所涉及的制備方法所制備的一系列化合物，以及這些化合物在制備適用抗腫瘤和/或抗菌藥物中的用途。這些化合物還可與藥學(xué)上可接受的輔料組合，制成制劑組合物；還可與其他抗腫瘤和/或抗菌活性成分組合，制成復(fù)方制劑組合物。具體實(shí)施方式本發(fā)明的任一實(shí)施方案中的監(jiān)控方法是：薄層層析法。結(jié)構(gòu)確證技術(shù)手段均為本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉的通用技術(shù)手段，400MHz核磁共振技術(shù)， 高分辨質(zhì)譜。實(shí)施例1：化合物1-1e的制備步驟1：將反應(yīng)物1-1a(2g，12.6mmol)置于一個(gè)裝有攪拌裝置的50mL單頸燒瓶中，加入20mL乙醇溶解，用注射劑將反應(yīng)物1-1b(1.9g，12.6mmol)緩慢加入到燒瓶中，反應(yīng)在室溫下攪拌20小時(shí)后，旋出乙醇，經(jīng)柱層析后得到化合物1-1c2.3g，產(chǎn)率60％。暗紅色固體(Rf＝0.4EtOAc:DCM＝1:10)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.92(d,J＝7.7Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.33–7.13(m,5H),6.23(d,J＝8.2Hz,1H),5.75(s,1H),3.79(dd,J＝10.7,3.6Hz,1H),3.57(s,2H),2.97(qd,J＝13.8,6.4Hz,2H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ183.29,181.37,147.56,136.95,134.70,133.23,131.96,130.26,129.21,128.72,126.85,126.24,125.98,100.84,62.20,55.30,36.58.步驟2：將反應(yīng)物1-1c(600mg，1.95mmol)置于一個(gè)裝有攪拌裝置的單頸燒瓶中，加入20mL二氯甲烷溶解，將碳酸鉀(810mg，5.85mmol)加入到反應(yīng)瓶中，并加入20mL水。準(zhǔn)確稱量碘試劑(994mg，2.95mmol)加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)在常溫下攪拌30分鐘后，經(jīng)TLC檢測(cè)無原料時(shí)，20mL二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥后過濾，旋干溶劑，經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物1-1d760mg，產(chǎn)率90％。深紅色粘稠液體(Rf＝0.6，EtOAc：DCM＝1：10)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05(d,J＝7.4Hz,1H),7.93(d,J＝7.4Hz,1H),7.60(dt,J＝20.6,7.5Hz,2H),7.25(dq,J＝15.1,7.5Hz,5H),6.23(d,J＝9.3Hz,1H),5.10(dd,J＝10.6,5.7Hz,1H),3.81(dt,J＝10.1,4.7Hz,1H),3.77–3.67(m,1H),3.00(d,J＝7.1Hz,2H),2.11(t,J＝5.1Hz,1H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ179.01,177.34,137.07,134.41,132.37,129.52,128.63,127.19,126.89,126.79,63.51,56.66,38.87.步驟3：將反應(yīng)物1-1d(300mg，0.69mmol)置于一個(gè)裝有攪拌裝置的單頸燒瓶中，準(zhǔn)確稱量的溴化亞銅二甲硫醚(7mg，0.03mmol)，1，10-菲羅琳(12.4mg，0.07mmol)加入反應(yīng)瓶中，碳酸銫(674.4mg，2.1mmol)加入反應(yīng)瓶中，并加入30mL甲苯溶解，反應(yīng)置于110℃油浴中反應(yīng)5小時(shí)，經(jīng)TLC檢測(cè)無原料時(shí)為反應(yīng)結(jié)束，旋干溶劑，經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物1-1e135mg，產(chǎn)率64％。紫黑色固體(Rf＝0.7，EtOAc：DCM＝1:10)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.43–7.14(m,5H),5.21(s,1H),4.25(d,J＝10.7Hz,1H),4.01(dd,J＝10.8,5.3Hz,1H),3.75(d,J＝7.6Hz,1H),2.91(dd,J＝13.6,6.1Hz,1H),2.79(dd,J＝13.6,8.4Hz,1H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ180.49,176.41,161.77,136.06,134.11,132.35,131.64,131.24,130.15,129.13,127.22,126.14,125.57,68.11,50.64,38.36.實(shí)施例2：化合物2-1e的制備：步驟1：將反應(yīng)物1-1a(2g，12.6mmol)置于一個(gè)裝有攪拌裝置的50mL單頸燒瓶中，加入20mL乙醇溶解，用注射劑將反應(yīng)物1-1b(1.7g，12.6mmol)緩慢加入到燒瓶中，反應(yīng)在室溫下攪拌20小時(shí)后，旋出乙醇，經(jīng)柱層析后得到化合物2-1c2.4g，產(chǎn)率65％。暗紅色固體(Rf＝0.4EtOAc：DCM＝1:10)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.47–7.29(m,5H),6.31(d,J＝6.3Hz,1H),5.74(s,1H),5.00(q,J＝5.6,5.1Hz,1H),3.48–3.30(m,2H),2.78–2.62(m,1H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ183.12,181.61,147.96,141.04,134.71,133.45,132.01,128.86,128.50,126.27,126.14,125.76,101.15,71.81,49.55.步驟2：將反應(yīng)物2-1c(1g，3.4mmol)置于一個(gè)裝有攪拌裝置的單頸燒瓶中，加入50mL二氯甲烷溶解，將碳酸鉀(1.41g，10.2mmol)加入到反應(yīng)瓶中，并加入50mL水。準(zhǔn)確稱量碘試劑(2.31g，6.8mmol)加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)在常溫下攪拌30分鐘后，經(jīng)TLC檢測(cè)無原料時(shí)，20mL二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥后過濾，旋干溶劑，經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物2-1d1.12g，產(chǎn)率80％。黑色粘稠液體(Rf＝0.6，EtOAc：DCM＝1：10)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.02(d,J＝7.5Hz,1H),7.90(d,J＝7.5Hz,1H),7.58(dt,J＝23.0,7.4Hz,2H),7.43(d,J＝7.6Hz,2H),7.34(t,J＝7.5Hz,2H),7.31–7.22(m,1H),6.42(t,J＝6.2Hz,1H),5.00(dd,J＝8.3,3.6Hz,1H),4.35(ddd,J＝14.2,7.1,3.7Hz,1H),3.85(ddd,J＝13.8,8.1,5.2Hz,1H),2.94(s,1H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ178.96,177.44,162.19,151.28,140.95,134.48,132.38,130.95,130.05,128.73,128.28,127.21,126.86,125.95,73.11,52.36.步驟3：將反應(yīng)物2-1d(300mg，0.71mmol)置于一個(gè)裝有攪拌裝置的單頸燒瓶中，準(zhǔn)確稱量的溴化亞銅二甲硫醚(7mg，0.03mmol)，1，10-菲羅琳(12.4mg，0.07mmol)加入反應(yīng)瓶中，碳酸鉀(290.2mg，2.1mmol)加入反應(yīng)瓶中，并加入30mL甲苯溶解，反應(yīng)置于100℃油浴中反應(yīng)5小時(shí)，經(jīng)TLC檢測(cè)無原料時(shí)為反應(yīng)結(jié)束，旋干溶劑，經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物2-1e160mg，產(chǎn)率78％。實(shí)施例3：化合物3-1e的制備步驟1：將反應(yīng)物1-1a(2g，12.6mmol)置于一個(gè)裝有攪拌裝置的50mL單頸燒瓶中，加入20mL乙醇溶解，用注射劑將反應(yīng)物1-1b(2.25g，12.6mmol)緩慢加入到燒瓶中，反應(yīng)在室溫下攪拌20小時(shí)后，旋出乙醇，經(jīng)柱層析后得到化合物3-1c2.4g，產(chǎn)率58％。暗紅色固體(Rf＝0.3,EtOAc：DCM＝1:10)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.55(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.46–7.28(m,5H),5.87(s,1H),5.74(s,1H),3.60(dd,J＝13.4,6.0Hz,1H),3.51(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),2.21(hept,J＝7.0Hz,1H),2.13(s,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),0.79(d,J＝6.9Hz,3H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ183.04,181.39,148.20,142.09,134.62,133.46,131.90,130.41,128.51,127.48,126.18,126.06,125.51,100.92,78.60,50.32,36.44,17.22,16.61.步驟2：將反應(yīng)物3-1c(1.5g，4.5mmol)置于一個(gè)裝有攪拌裝置的單頸燒瓶中，加入50mL二氯甲烷溶解，將碳酸鉀(1.85g，13.4mmol)加入到反應(yīng)瓶中，并加入50mL水。準(zhǔn)確稱量碘試劑(3.06g，9mmol)加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)在常溫下攪拌30分鐘后，經(jīng)TLC檢測(cè)無原料時(shí)，20mL二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥后過濾，旋干溶劑，經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物3-1d1.86g，產(chǎn)率92％。紅色粘稠液體(Rf＝0.6，EtOAc：DCM＝1:10)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.55(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.46–7.28(m,5H),5.87(s,1H),3.60(dd,J＝13.4,6.0Hz,1H),3.52(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),2.2(hept,J＝7.0Hz,1H),2.15(s,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),0.80(d,J＝6.9Hz,3H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ183.69,181.23,148.35,142.90,135.36,134.12,131.12,130.45,128.69,126.32,126.18,125.96,125.43,100.90,78.21,52.32,35.45,18.29,14.81.步驟3：將反應(yīng)物3-1d(300mg，0.65mmol)置于一個(gè)裝有攪拌裝置的單頸燒瓶中，準(zhǔn)確稱量的溴化亞銅二甲硫醚(7mg，0.03mmol)，1，10-菲羅琳(12.4mg，0.07mmol)加入反應(yīng)瓶中，碳酸銫(635.6mg，1.95mmol)加入反應(yīng)瓶中，并加入30mL甲苯溶解，反應(yīng)置于120℃油浴中反應(yīng)5小時(shí)，經(jīng)TLC檢測(cè)無原料時(shí)為反應(yīng)結(jié)束，旋干溶劑，經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物3-1e152mg，產(chǎn)率70％。紫色粉末狀固體(Rf＝0.7，EtOAc：DCM＝1：10)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,2H),7.33–7.18(m,3H),5.20(d,J＝4.5Hz,1H),4.09(dd,J＝12.9,4.7Hz,1H),3.54(d,J＝12.9Hz,1H),2.21(hept,J＝6.9Hz,1H),0.95(dd,J＝13.6,6.9Hz,6H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ180.37,176.68,139.02,135.02,133.91,132.09,130.21,128.14,127.56,126.56,125.99,125.33,81.92,44.49,36.49,17.22,16.85.實(shí)施例4：化合物4-1e的制備步驟1：將反應(yīng)物1-1a(2g，12.6mmol)置于一個(gè)裝有攪拌裝置的50mL單頸燒瓶中，加入20mL乙醇溶解，用注射劑將反應(yīng)物4-1b(1.91g，12.6mmol)緩慢加入到燒瓶中，反應(yīng)在室溫下攪拌20小時(shí)后，旋出乙醇，經(jīng)柱層析后得到化合物4-1c1.67g，產(chǎn)率43％。暗紅色固體(Rf＝0.3，EtOAc：DCM＝1:10)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.04(d,J＝7.7Hz,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H),7.48(d,J＝7.4Hz,2H),7.39(d,J＝7.5Hz,2H),7.29(t,J＝7.3Hz,1H),6.15(d,J＝6.2Hz,1H),5.72(s,1H),3.42(d,J＝5.9Hz,2H),2.32(s,1H),1.67(s,3H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ183.13,181.56,148.21,144.61,134.67,133.44,131.95,130.42,128.70,127.71,126.23,124.68,101.05,74.19,53.32,27.92.步驟2：將反應(yīng)物4-1c(1.5g，4.9mmol)置于一個(gè)裝有攪拌裝置的單頸燒瓶中，加入50mL二氯甲烷溶解，將碳酸鉀(2.0g，14.6mmol)加入到反應(yīng)瓶中，并加入50mL水。準(zhǔn)確稱量碘試劑(3.33g，9.8mmol)加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)在常溫下攪拌30分鐘后，經(jīng)TLC檢測(cè)無原料時(shí)，20mL二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥后過濾，旋干溶劑，經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物4-1d1.82g，產(chǎn)率70％。紅色粘稠液體(Rf＝0.6，EtOAc：DCM＝1：10)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.07(d,J＝7.5Hz,1H),7.94(d,J＝7.4Hz,1H),7.62(dt,J＝21.0,7.4Hz,2H),7.48(d,J＝7.7Hz,2H),7.34(t,J＝7.6Hz,2H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),6.19(s,1H),4.27(dd,J＝13.9,6.3Hz,1H),4.11(dd,J＝14.0,5.7Hz,1H),2.13(s,1H),1.68(s,3H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ179.09,177.24,151.88,144.31,134.37,132.31,130.98,130.26,128.63,127.59,127.16,126.78,124.93,74.50,56.35,27.91.步驟3：將反應(yīng)物4-1d(300mg，0.69mmol)置于一個(gè)裝有攪拌裝置的單頸燒瓶中，準(zhǔn)確稱量的溴化亞銅二甲硫醚(7mg，0.03mmol)，1，10-菲羅琳(12.4mg，0.07mmol)加入反應(yīng)瓶中，碳酸鋰(153.2mg，1.95mmol)加入反應(yīng)瓶中，并加入30mL甲苯溶解，反應(yīng)置于120℃油浴中反應(yīng)5小時(shí)，經(jīng)TLC檢測(cè)無原料時(shí)為反應(yīng)結(jié)束，旋干溶劑，經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物4-1e148mg，產(chǎn)率70％。紫色粉末固體(Rf＝0.7，EtOAc：DCM＝1:10)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.71–7.58(m,1H),7.54(t,J＝7.5Hz,1H),7.50–7.38(m,2H),7.38–7.29(m,2H),7.28–7.24(m,2H),5.30(s,1H),3.85(dt,J＝12.8,2.5Hz,1H),3.48(dt,J＝12.8,1.8Hz,1H),1.67(d,J＝1.5Hz,3H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ180.39,176.83,142.40,135.13,134.01,132.26,131.90,131.41,130.18,128.69,127.74,126.14,125.45,48.61,27.03.實(shí)施例5：化合物5-1e的制備步驟1：將反應(yīng)物1-1a(2g，12.6mmol)置于一個(gè)裝有攪拌裝置的50mL單頸燒瓶中，加入20mL乙醇溶解，用注射劑將反應(yīng)物5-1b(2.1g，12.6mmol)緩慢加入到燒瓶中，反應(yīng)在室溫下攪拌20小時(shí)后，旋出乙醇，經(jīng)柱層析后得到化合物5-1c2g，產(chǎn)率50％。暗紅色固體(Rf＝0.3，EtOAc：DCM＝1:10)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(t,J＝7.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(dd,J＝16.3,7.5Hz,4H),7.27(dd,J＝14.5,5.0Hz,1H),6.08(d,J＝6.2Hz,1H),5.72(d,J＝2.4Hz,1H),3.53–3.36(m,2H),2.36(s,1H),1.98(dtdt,J＝20.9,14.4,9.2,4.8Hz,2H),0.81(td,J＝7.4,2.4Hz,3H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ183.09,181.49,148.23,142.55,134.65,133.45,131.92,130.40,128.66,127.51,126.20,125.18,100.99,52.57,32.83,7.40.步驟2：將反應(yīng)物4-1c(1.5g，4.7mmol)置于一個(gè)裝有攪拌裝置的單頸燒瓶中，加入50mL二氯甲烷溶解，將碳酸鉀(1.93g，14.0mmol)加入到反應(yīng)瓶中，并加入50mL水。準(zhǔn)確稱量碘試劑(3.19g，9.4mmol)加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)在常溫下攪拌30分鐘后，經(jīng)TLC檢測(cè)無原料時(shí)，20mL二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥后過濾，旋干溶劑，經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物5-1d1.87g，產(chǎn)率92％。紅色粘稠液體(Rf＝0.6，EtOAc：DCM＝1:10)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.99(dd,J＝13.8,7.5Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.61–7.49(m,2H),7.43(d,J＝7.7Hz,2H),7.31(t, J＝7.7Hz,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),6.17(t,J＝6.1Hz,1H),4.28(dt,J＝14.0,5.0Hz,1H),4.14(dd,J＝14.1,5.6Hz,1H),2.68(d,J＝4.6Hz,1H),1.98(qt,J＝17.7,9.2Hz,2H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ178.91,177.21,151.83,142.38,134.37,132.25,130.90,130.07,128.56,127.33,126.74,125.53,55.91,32.81,7.50.步驟3：將反應(yīng)物5-1d(300mg，0.67mmol)置于一個(gè)裝有攪拌裝置的單頸燒瓶中，準(zhǔn)確稱量的溴化亞銅二甲硫醚(7mg，0.03mmol)，1，10-菲羅琳(12.4mg，0.07mmol)加入反應(yīng)瓶中，碳酸銫(654.8mg，2.01mmol)加入反應(yīng)瓶中，并加入30mL甲苯溶解，反應(yīng)置于140℃油浴中反應(yīng)5小時(shí)，經(jīng)TLC檢測(cè)無原料時(shí)為反應(yīng)結(jié)束，旋干溶劑，經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物5-1e154.2mg，產(chǎn)率72％。紫色粉末狀固體(Rf＝0.7，EtOAc:DCM＝1:10)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝7.4Hz,2H),7.31(t,J＝7.5Hz,2H),7.25(t,J＝3.7Hz,1H),5.26(s,1H),3.88(dd,J＝12.8,3.8Hz,1H),3.51(dd,J＝12.8,2.2Hz,1H),2.04(dq,J＝14.8,7.4Hz,1H),1.91(dq,J＝14.6,7.5Hz,1H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ180.40,176.72,140.59,134.90,133.96,132.18,131.97,128.52,127.60,126.07,125.40,79.75,47.19,32.50,7.58.實(shí)施例6：抗腫瘤生物學(xué)活性測(cè)定：BrdU細(xì)胞增殖檢測(cè)法將腫瘤細(xì)胞系MDA-MB-231T(ATCC)、HCT116(ATCC)和A375(ATCC)細(xì)胞以2500、3500和3500個(gè)細(xì)胞/孔的密度，接種到96孔板上。將細(xì)胞在37℃，5％CO2下培養(yǎng)過夜18小時(shí)。將細(xì)胞用受試化合物在培養(yǎng)基(含有0.3％DMSO的最終濃度)中的連續(xù)稀釋液處理。每一濃度的受試化合物均做三個(gè)平行孔。對(duì)照孔為0.3％DMSO培養(yǎng)基。將培養(yǎng)物在37℃，5％CO2下再培養(yǎng)48小時(shí)。使用羅氏公司的“CellProliferationELISA，BromoDeoxyuridine(BrdU)(chemiluminescence)試劑盒”檢測(cè)細(xì)胞的增殖。細(xì)胞用BrdU標(biāo)記溶液處理，然后用FixDenat溶液固定。在細(xì)胞中加入Anti-BrdU-POD(PerOxiDase)共軛物，此后將板用1XPBS洗滌3次。加入底物溶液，使用VictorWallac檢測(cè)儀對(duì)該板進(jìn)行熒光讀數(shù)。基于化合物處理與載劑對(duì)照物處理下的腫瘤細(xì)胞增殖的比較，計(jì)算IC50值，結(jié)果如下：實(shí)施例MDA-MB-231TIC50(μM)HCT116IC50(μM)A375IC50(μM)14.7531.3444.00621.9980.9833.99733.8753.009＞542.9802,0632.8585＞52.0853.977實(shí)施例7：抗菌生物學(xué)活性測(cè)定：1)受試化合物用DMSO溶解后，配置成800μg/mL母液備用；2)試驗(yàn)方法：采用MB培養(yǎng)基于96孔板用二倍稀釋法測(cè)定藥物對(duì)受試菌株的最低抑菌濃度(MIC)。梯度稀釋使平行各孔濃度為：128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、 0.0625(μg/mL)，置于37℃培養(yǎng)箱培養(yǎng)24小時(shí)，用酶標(biāo)儀檢測(cè)，在紫外吸收顯示無菌生長的孔內(nèi)，取其中藥物濃度最低者為受試化合物對(duì)受試細(xì)菌的最低抑菌濃度(MIC)；3)實(shí)驗(yàn)菌株：大腸桿菌(E.coli)；肺炎克雷伯氏菌(KP)；金黃色葡萄球菌(SA)；4)最低抑菌濃度(MIC)如下：實(shí)施例E.coli(μg/mL)KP(μg/mL)SA(μg/mL)1816642432323168＞12843232＞128583232在此說明的是，以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管通過參照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以在形式上和細(xì)節(jié)上對(duì)其做出各種各樣的改變，而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3