本發(fā)明涉及一種藥物中間體化合物的合成方法，尤其是涉及一種神經(jīng)外科藥物替馬西泮中間體化合物的合成方法，屬于有機化學(xué)合成和藥物化學(xué)中間體領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

替馬西泮，是羅氏公司于1963年研發(fā)的一種屬于苯二氮類藥物，化學(xué)名稱為1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜-2-酮，該化合物的結(jié)構(gòu)式如下：

替馬西泮是一種神經(jīng)外科用藥物，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗癲癇等藥物活性，在神經(jīng)外科用藥領(lǐng)域中具有重要的地位和作用。

自從替馬西泮上市以來，眾多的科研工作者對其合成方法進行了大量的研究，并研發(fā)出了多條合成路線，例如：

CN10435608A1公開了一種合成替馬西泮的中間體，其是由3-苯基-5-氯苯并異噁唑與碳酸二甲酯合成得到，然后其通過后續(xù)反應(yīng)，便可得到替馬西泮，該中間體的結(jié)構(gòu)式和得到其的反應(yīng)式如下：

上面所述的3-苯基-5-氯苯并異噁唑是合成替馬西泮的重要中間體，其通過后續(xù)反應(yīng)，便可得到替馬西泮，例如沈怡平等人(“醫(yī)藥工業(yè)”，1982年，第5期)中公開了先由對氯硝基苯與苯乙腈反應(yīng)，便可得到3-苯基-5-氯-2,1-苯并異噁唑，然后繼續(xù)進行開環(huán)、擴環(huán)反應(yīng)，便得到了替馬西泮。

正是由于該化合物的如此重要作用，人們對其合成進行了大量的深入性研究，并開發(fā)了不同的合成路線和工藝條件，例如：

姚新建等人(“阿普唑侖的化學(xué)合成”，鄭州大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2008年，第43卷，第4期)公開了合成3-苯基-5-氯苯并異噁唑的方法，其是由對氯硝基苯與苯乙腈在乙醇和NaOH存在下進行反應(yīng)，從而得到該化合物，反應(yīng)式如下：

Benjamin J.Stokes等人(“Intramolecular Fe(II)-Catalyzed N-O or N-N Bond Formation from Aryl Azides”，ORGANIC LETTERS，2010年，Vol.12，No.12)公開了如下的合成方法：

如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開了多種替馬西泮的該中間體的制備方法，在這些合成方法中使用了不同的原料作為起始物。但對于用來合成替馬西泮的該中間體化合物的合成仍存在繼續(xù)探索和改進的必要，這也是目前該領(lǐng)域中的研究熱點和重點，更是本發(fā)明得以完成的動力所在和基礎(chǔ)所倚。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了研究合成替馬西泮的上述中間體的新型合成方法，本發(fā)明人進行了深入研究，在付出大量創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。

本發(fā)明涉及如下兩個方面。

第一個方面，本發(fā)明涉及一種神經(jīng)外科藥物替馬西泮中間體化合物的合成方法。

具體而言，本發(fā)明提供了一種神經(jīng)外科藥物替馬西泮中間體化合物，即下式(III)所示化合物(也即3-苯基-5-氯苯并異噁唑)的合成方法，所述合成方法如下：在催化劑、配體、堿和促進劑的存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物在有機溶劑中發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式(III)化合物，

其中，t-Bu為叔丁基。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為有機鐵化合物。

其中，所述有機鐵化合物選自乙酰丙酮鐵(Fe(acac)₃)、環(huán)辛四烯三羰基鐵、三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮酸)鐵、三(二苯甲酰甲基)鐵或1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂鐵中的任意一種，最優(yōu)選為1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂鐵。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述配體為下式L1-L3中的任意一種，

所述配體最優(yōu)選為L1。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為叔丁醇鉀、NaOH、四甲基乙二胺(TMEDA)、三異丙醇胺、二乙醇胺或三乙胺中的任意一種，最優(yōu)選為三異丙醇胺。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述促進劑為2-(三丁基錫烷基)呋喃。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、苯、乙醇、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、1,2-二氯乙烷(DCE)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一種，最優(yōu)選為1,4-二氧六環(huán)。

其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實際情況進行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進行和后處理即可，在此不再進行詳細(xì)描述。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與(II)化合物的摩爾比為1:1.5-2，例如可為1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.05-0.1，例如可為1:0.05、1:0.07、1:0.09或1:0.1。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與配體的摩爾比為1:0.1-0.2，例如可為1:0.1、1:0.15或1:0.2。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與堿的摩爾比為1:1.2-1.8，例如可為1:1.2、1:1.4、1:1.6或1:1.8。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與促進劑的摩爾比為1:0.03-0.06，例如可為1:0.03、1:0.04、1:0.05或1:0.06。

在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為70-100℃，例如可為70℃、80℃、90℃或100℃。

在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時間為6-10小時，例如為6小時、8小時或10小時。

在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)結(jié)束后所得的反應(yīng)體系過濾，然后將濾液傾倒入蒸餾水中，并在攪拌下調(diào)節(jié)所得混合液的pH值為7-8，然后靜置，直至無固體析出為止，過濾得到固體，用去離子水充分洗滌2-3次，真空干燥完全，從而得到所述式(III)化合物。

如上所述，本發(fā)明提供了一種神經(jīng)外科藥物替馬西泮中間體化合物的合成方法，所述合成方法通過特定的反應(yīng)底物的選擇，以及催化劑、配體、堿和促進劑以及有機溶劑的綜合選擇和協(xié)同，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，為替馬西泮的合成提供了純度高、收率高的中間體，在醫(yī)藥領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。

第二個方面，本發(fā)明涉及上式(III)化合物的一種重結(jié)晶提純方法，所述重結(jié)晶提純方法包括如下步驟：

S1：根據(jù)上述合成方法得到所述式(III)化合物；

S2：室溫下，將步驟S1所得的式(III)化合物加入到體積比為1:4-5的氯仿和沸程為90-120℃的石油醚的混合溶劑中，然后以5℃/分鐘的升溫速率升溫至60-70℃，充分?jǐn)嚢柚敝寥芙馔耆?，然后停止攪拌并保?5-35分鐘；

S3：保溫結(jié)束后，以1-5℃/分鐘的降溫速率降溫至8-12℃，并在該溫度下靜置60-70分鐘，然后過濾、將所得針狀晶體用去離子水充分洗滌2-3次，在真空烘箱中充分干燥完全，從而得到提純后所述式(III)化合物。

在本發(fā)明所述(III)化合物的重結(jié)晶提純方法中，在所述步驟S2中，以克(g)計的所述步驟S1的式(III)化合物與以毫升(ml)計的混合溶劑的比為1:5-7，即1g式(III)化合物使用5-7ml的所述混合溶劑。

在本發(fā)明所述(III)化合物的重結(jié)晶提純方法中，在所述步驟S3中，所述降溫速率為1-5℃/分鐘，最優(yōu)選為3℃/分鐘。

本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過上述的重結(jié)晶提純方法，可以進一步提高目次產(chǎn)物的純度，從而提供了該類化合物的全新提純方法，為后續(xù)反應(yīng)提供了更高純度的原料，簡化了后續(xù)的流程化后處理，降低了后續(xù)反應(yīng)的處理難度，在替馬西泮的全流程生產(chǎn)中具有重要的意義和作用。

具體實施方式

下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細(xì)說明，但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護范圍局限于此。

實施例1

室溫下，向適量的有機溶劑1,4-二氧六環(huán)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、10mmol催化劑1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂鐵、10mmol配體L1、180mmol堿三異丙醇胺和3mmol促進劑2-(三丁基錫烷基)呋喃，然后攪拌升溫至70℃，并在該溫度下保溫反應(yīng)10小時；

反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)結(jié)束后所得的反應(yīng)體系過濾，然后將濾液傾倒入蒸餾水中，并在攪拌下調(diào)節(jié)所得混合液的pH值為7-8，然后靜置，直至無固體析出為止，過濾得到固體，用去離子水充分洗滌2-3次，真空干燥完全，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為97.9％，經(jīng)HPLC檢測，其純度為91.9％，表征數(shù)據(jù)如下：

熔點：113.2-114.5℃。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.36(d,1H),7.54-7.64(m,3H),7.72(d,1H),8.07(d,1H)，8.10(d，2H)。

實施例2

反應(yīng)式同實施例1，具體反應(yīng)過程如下：

室溫下，向適量的有機溶劑1,4-二氧六環(huán)中，加入100mmol所述式(I)化合物、200mmol所述式(II)化合物、5mmol催化劑1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂鐵、20mmol配體L1、120mmol堿三異丙醇胺和6mmol促進劑2-(三丁基錫烷基)呋喃，然后攪拌升溫至100℃，并在該溫度下保溫反應(yīng)6小時；

反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)結(jié)束后所得的反應(yīng)體系過濾，然后將濾液傾倒入蒸餾水中，并在攪拌下調(diào)節(jié)所得混合液的pH值為7-8，然后靜置，直至無固體析出為止，過濾得到固體，用去離子水充分洗滌2-3次，真空干燥完全，從而得到所述式(III)化合物，產(chǎn)率為97.6％，經(jīng)HPLC檢測，其純度為92.2％，表征數(shù)據(jù)同實施例1。

實施例3

反應(yīng)式同實施例1，具體反應(yīng)過程如下：

室溫下，向適量的有機溶劑1,4-二氧六環(huán)中，加入100mmol所述式(I)化合物、170mmol所述式(II)化合物、8mmol催化劑1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂鐵、15mmol配體L1、150mmol堿三異丙醇胺和4mmol促進劑2-(三丁基錫烷基)呋喃，然后攪拌升溫至80℃，并在該溫度下保溫反應(yīng)9小時；

反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)結(jié)束后所得的反應(yīng)體系過濾，然后將濾液傾倒入蒸餾水中，并在攪拌下調(diào)節(jié)所得混合液的pH值為7-8，然后靜置，直至無固體析出為止，過濾得到固體，用去離子水充分洗滌2-3次，真空干燥完全，從而得到所述式(III)化合物，產(chǎn)率為97.5％，經(jīng)HPLC檢測，其純度為92.1％，表征數(shù)據(jù)同實施例1。

實施例4

反應(yīng)式同實施例1，具體反應(yīng)過程如下：

室溫下，向適量的有機溶劑1,4-二氧六環(huán)中，加入100mmol所述式(I)化合物、190mmol所述式(II)化合物、6mmol催化劑1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂鐵、12mmol配體L1、160mmol堿三異丙醇胺和5mmol促進劑2-(三丁基錫烷基)呋喃，然后攪拌升溫至90℃，并在該溫度下保溫反應(yīng)7小時；

反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)結(jié)束后所得的反應(yīng)體系過濾，然后將濾液傾倒入蒸餾水中，并在攪拌下調(diào)節(jié)所得混合液的pH值為7-8，然后靜置，直至無固體析出為止，過濾得到固體，用去離子水充分洗滌2-3次，真空干燥完全，從而得到所述式(III)化合物，產(chǎn)率為98.0％，經(jīng)HPLC檢測，其純度為91.7％，表征數(shù)據(jù)同實施例1。

由上述實施例1-4可見，根據(jù)本發(fā)明的合成方法，可以以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，且純度也均大于90％，完全可以直接用于下一步的后續(xù)反應(yīng)。

為了考察各個技術(shù)特征對于最終結(jié)果的影響，下面對各個技術(shù)要素進行了綜合考察。

實施例5-20

實施例5-8：除將催化劑1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂鐵替換為乙酰丙酮鐵(Fe(acac)₃)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例5-8。

實施例9-12：除將催化劑1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂鐵替換為環(huán)辛四烯三羰基鐵外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例9-12。

實施例13-16：除將催化劑1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂鐵替換為三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮酸)鐵外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例13-16。

實施例17-20：除將催化劑1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂鐵替換為三(二苯甲酰甲基)鐵外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例17-20。

結(jié)果見下表1。

表1

由此可見，在所有的催化劑中，1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂鐵的催化效果最好，其它有機鐵化合物均導(dǎo)致產(chǎn)率有顯著的降低，尤其是三(二苯甲酰甲基)鐵降低最為顯著。

實施例21-32

實施例21-24：除將配體L1替換為L2外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例21-24。

實施例25-28：除將配體L1替換為L3外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例25-28。

實施例29-32：除將配體L1予以省略外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例29-32。

結(jié)果見下表2。

表2

由此可見，雖然配體L1-L3有著相同的母體結(jié)構(gòu)(都是菲啰啉結(jié)構(gòu))，但其上的取代基存在與否以及種類都對最終結(jié)果有著顯著的影響，即便是將L1中溴取代基替換為甲基而得到L2，則效果仍有顯著的降低，而當(dāng)不存在取代基時降低最為明顯。

實施例33-52

實施例33-36：除將堿三異丙醇胺替換為叔丁醇鉀外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例33-36。

實施例37-40：除將堿三異丙醇胺替換為NaOH外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例37-40。

實施例41-44：除將堿三異丙醇胺替換為四甲基乙二胺(TMEDA)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例41-44。

實施例45-48：除將堿三異丙醇胺替換為二乙醇胺外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例45-48。

實施例49-52：除將堿三異丙醇胺替換為三乙胺外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例49-52。

結(jié)果見下表3。

表3

由此可見，在所有的堿中，三異丙醇具有最好的效果，而即便是與其非常類似的二乙醇胺，仍有著顯著的效果降低，而四甲基乙二胺(TMEDA)效果最差。

實施例53-56

除省略了促進劑2-(三丁基錫烷基)呋喃外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例53-56。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)物的產(chǎn)率為88.1-89.5％，相比于實施例1-4有著非常顯著的降低，這證明該促進劑的存在，可以顯著地改善反應(yīng)效果，從而極大地提高了產(chǎn)物產(chǎn)率，這是令人意想不到的。

實施例57-63

除將有機溶劑1,4-二氧六環(huán)替換為下表4中的其它溶劑外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，得到下面的實施例57-63，所使用的有機溶劑、對應(yīng)實施例和產(chǎn)物產(chǎn)率見下表4。

表4

由此可見，在所有的有機溶劑中，1,4-二氧六環(huán)具有最好的效果，其它溶劑均有一定程度的降低，尤其是乙腈，產(chǎn)物產(chǎn)率已經(jīng)低于90％。

重結(jié)晶提純例1

S1：根據(jù)實施例1得到所述式(III)化合物；

S2：室溫下，將步驟S1所得的式(III)化合物加入到體積比為1:4的氯仿和沸程為90-120℃的石油醚的混合溶劑中(其中，以克(g)計的所述式(III)化合物與以毫升(ml)計的所述混合溶劑的比為1:5)，然后以5℃/分鐘的升溫速率升溫至60℃，充分?jǐn)嚢柚敝寥芙馔耆缓笸Ｖ箶嚢璨⒈?5分鐘；

S3：保溫結(jié)束后，以3℃/分鐘的降溫速率降溫至8℃，并在該溫度下靜置60分鐘，然后過濾、將所得針狀晶體用去離子水充分洗滌2-3次，在真空烘箱中充分干燥完全，從而得到提純后所述式(III)化合物，經(jīng)過HPLC測定，其純度為99.4％。

重結(jié)晶提純例2

S1：根據(jù)實施例2得到所述式(III)化合物；

S2：室溫下，將步驟S1所得的式(III)化合物加入到體積比為1:5的氯仿和沸程為90-120℃的石油醚的混合溶劑中(其中，以克(g)計的所述式(III)化合物與以毫升(ml)計的所述混合溶劑的比為1:7)，然后以5℃/分鐘的升溫速率升溫至70℃，充分?jǐn)嚢柚敝寥芙馔耆?，然后停止攪拌并保?5分鐘；

S3：保溫結(jié)束后，以3℃/分鐘的降溫速率降溫至12℃，并在該溫度下靜置70分鐘，然后過濾、將所得針狀晶體用去離子水充分洗滌2-3次，在真空烘箱中充分干燥完全，從而得到提純后所述式(III)化合物，經(jīng)過HPLC測定，其純度為99.6％。

重結(jié)晶提純例3

S1：根據(jù)實施例3得到所述式(III)化合物；

S2：室溫下，將步驟S1所得的式(III)化合物加入到體積比為1:4.5的氯仿和沸程為90-120℃的石油醚的混合溶劑中(其中，以克(g)計的所述式(III)化合物與以毫升(ml)計的所述混合溶劑的比為1:6)，然后以5℃/分鐘的升溫速率升溫至65℃，充分?jǐn)嚢柚敝寥芙馔耆?，然后停止攪拌并保?0分鐘；

S3：保溫結(jié)束后，以3℃/分鐘的降溫速率降溫至10℃，并在該溫度下靜置65分鐘，然后過濾、將所得針狀晶體用去離子水充分洗滌2-3次，在真空烘箱中充分干燥完全，從而得到提純后所述式(III)化合物，經(jīng)過HPLC測定，其純度為99.5％。

重結(jié)晶提純例4

S1：根據(jù)實施例4得到所述式(III)化合物；

S2：室溫下，將步驟S1所得的式(III)化合物加入到體積比為1:4.5 的氯仿和沸程為90-120℃的石油醚的混合溶劑中(其中，以克(g)計的所述式(III)化合物與以毫升(ml)計的所述混合溶劑的比為1:6)，然后以5℃/分鐘的升溫速率升溫至70℃，充分?jǐn)嚢柚敝寥芙馔耆?，然后停止攪拌并保?5分鐘；

S3：保溫結(jié)束后，以3℃/分鐘的降溫速率降溫至9℃，并在該溫度下靜置70分鐘，然后過濾、將所得針狀晶體用去離子水充分洗滌2-3次，在真空烘箱中充分干燥完全，從而得到提純后所述式(III)化合物，經(jīng)過HPLC測定，其純度為99.2％。

下面對重結(jié)晶提純步驟中的關(guān)鍵因素進行考察。

對比例1-16

對比例1-4：除分別將重結(jié)晶提純例1-4的步驟S3中的降溫速率改變?yōu)?℃/分鐘外，其它操作不變，得到了對比提純例1-4。

對比例5-8：除分別將重結(jié)晶提純例1-4的步驟S3中的降溫速率改變?yōu)?℃/分鐘外，其它操作不變，得到了對比提純例5-8。

對比例9-12：除分別將重結(jié)晶提純例1-4的步驟S3中的降溫速率改變?yōu)?℃/分鐘外，其它操作不變，得到了對比提純例9-12。

對比例13-16：除分別將重結(jié)晶提純例1-4的步驟S3中的降溫速率改變?yōu)?℃/分鐘外，其它操作不變，得到了對比提純例13-16。

所得最終產(chǎn)物的純度見下表5。

表5

由此可見，步驟S3中的降溫速率對于最終的產(chǎn)物純度有顯著的影響，其中以3℃/分鐘的降溫速率最優(yōu)，而當(dāng)偏離3℃/分鐘越大時，則產(chǎn)物純度越低。

綜上所述，本發(fā)明提供了一種替馬西泮中間體化合物的合成方法和重結(jié)晶提純方法，所述合成方法通過獨特的反應(yīng)體系，而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物。而所述重結(jié)晶提純方法，通過獨特的重結(jié)晶方法，可以顯著提高產(chǎn)物的純度，為該化合物的提純提供了全新方法，具有良好的應(yīng)用前景和潛力。

應(yīng)當(dāng)理解，這些實施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護范圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的保護范圍之內(nèi)。