本發(fā)明涉及一種帕瑞昔布鈉及其中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

非甾體抗炎藥物(NSAIDs)廣泛用于治療炎癥和病痛，例如在關(guān)節(jié)炎和頭痛中。這樣的藥物是有效的，但它們的長期使用受到包括消化不良和腹部疼痛的胃腸副作用和在嚴(yán)重情況下的胃或十二指腸穿孔和/或出血的限制，通過結(jié)合傳統(tǒng)NSAIDs的治療效力與極大改進(jìn)的胃腸安全情況，選擇性COX-2抑制性藥物的開發(fā)徹底改變了炎癥和疼痛的治療。環(huán)加氧酶(COX)的抑制作用據(jù)信至少是非甾體抗炎藥物(NSAIDs)通過抑制前列腺素合成而發(fā)揮其特征性抗炎，退熱和鎮(zhèn)痛效應(yīng)的主要機(jī)制。市場上注射形式的NSAIDs相對較少。胃腸外應(yīng)用的非選擇性NSAIDs如酮咯酸氨丁三醇鹽是有效的鎮(zhèn)痛藥，但與所述非選擇性NSAIDs的典型副作用有關(guān)。這些副作用包括上胃腸道潰瘍和出血，在老年患者中尤其如此：腎功能減退，這可能導(dǎo)致液體潴留和高血壓加重：以及抑制血小板功能，這可能使患者傾向于出血增多，例如在手術(shù)期間。所述副作用已嚴(yán)重限制非選擇性NSAIDs胃腸外制劑的應(yīng)用。因此，加入能夠提供選擇性COX-2抑制藥物的胃腸外給藥制劑，這將是本領(lǐng)域內(nèi)的又一顯著進(jìn)步。

帕瑞昔布鈉，英文名稱：Parecoxib Sodium，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式II所示，帕瑞昔布鈉中間體I是合成帕瑞昔布鈉的關(guān)鍵中間體。

根據(jù)美國法瑪西亞普強(qiáng)公司的原研專利CN97193747.8報道，帕瑞昔布鈉中間體I的合成工藝主要是通過下述路線完成。

該路線是將帕瑞昔布鈉中間體伐地考昔III和催化量的DMAP加入至干燥的四氫呋喃溶劑中，攪拌后加入過量的丙酸酐和三乙胺。室溫反應(yīng)18小時后濃縮至干，加入乙酸乙酯溶解，依次用1N鹽酸和飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，濃縮至干后得到帕瑞昔布鈉中間體I。該合成方法不僅原料成本較高，且后處理操作較為繁瑣，并不適合車間規(guī)?；a(chǎn)。帕瑞昔布鈉中間體伐地考昔(III)為市售商品。

專利CN03806088.4中報道了另一種合成帕瑞昔布鈉的方法，該路線是將帕瑞昔布鈉中間體伐地考昔III加入至過量的丙酸酐后，滴加入催化量的濃硫酸，加熱至80℃后反應(yīng)直至結(jié)束，降溫至室溫后析晶過濾，得到帕瑞昔布鈉中間體I。該方法制得的帕瑞昔布鈉中間體I的純度較低，需經(jīng)過多次重結(jié)晶精制后才能得到純度較高的產(chǎn)物，后處理操作較為繁瑣，收率較低，并不適合車間規(guī)模化生產(chǎn)。

帕瑞昔布鈉II原研廠家的參比制劑中，其中的帕瑞昔布鈉中間體伐地考昔III含量為0.01％，所以合成的帕瑞昔布鈉II必須優(yōu)于原研廠家的產(chǎn)品質(zhì)量，將帕瑞昔布鈉中間體伐地考昔III含量降低到0.01％以下。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)帕瑞昔布鈉中間體I中的帕瑞昔布鈉中間體伐地考昔III含量小于0.02％以后，帕瑞昔布鈉II中的雜質(zhì)III含量才能小于0.01％。所以要控制帕瑞昔布鈉中間體I中的雜質(zhì)III含量小于0.02％。目前已報導(dǎo)的各條帕瑞昔布鈉中間體I合成工藝，只能將雜質(zhì)III含量降低到0.2％，遠(yuǎn)劣于原研廠家的水平。因此，需要尋找一種有效的合成方法，降低特定雜質(zhì)III的含量、并且提高收率和避免使用柱層析等特殊條件，有利于工廠放大生產(chǎn)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中帕瑞昔布鈉中間體的制備方法雜質(zhì)含量高、反應(yīng)收率低、生產(chǎn)成本高、不適合于工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷而提供了一種帕瑞昔布鈉及其中間體的制備方法。本發(fā)明的制備方法反應(yīng)及后處理操作簡單、收率高、成本低、制得的產(chǎn)品純度高、適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供了一種帕瑞昔布鈉中間體I的制備方法，其包括以下步驟：催化劑存在的條件下，將伐地考昔III與丙酸酐進(jìn)行縮合反應(yīng)得到帕瑞昔布鈉中間體I即可；所述的催化劑為苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸和氨基磺酸中的一種或多種；

所述的帕瑞昔布鈉中間體I的制備方法可以為本領(lǐng)域中該類縮合反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應(yīng)條件：

在所述的帕瑞昔布鈉中間體I的制備方法中，所述的丙酸酐與所述的伐地考昔III的摩爾比值優(yōu)選3～15，進(jìn)一步優(yōu)選6～12，例如9。

在所述的帕瑞昔布鈉中間體I的制備方法中，所述的催化劑與所述的伐地考昔III的摩爾比值優(yōu)選0.01～1，進(jìn)一步優(yōu)選0.1～0.3，例如0.1。

在所述的帕瑞昔布鈉中間體I的制備方法中，所述的縮合反應(yīng)的溫度優(yōu)選0～120℃，進(jìn)一步優(yōu)選40℃～80℃，例如50℃～60℃。

在所述的帕瑞昔布鈉中間體I的制備方法中，所述的縮合反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)監(jiān)測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)測，一般以伐地考昔III基本消失時為反應(yīng)的終點，所述的縮合反應(yīng)的時間優(yōu)選1小時～10小時，進(jìn)一步優(yōu)選2小時～6小時，例如3小時或4小時。

所述的帕瑞昔布鈉中間體I的制備方法中，丙酸酐可以既做反應(yīng)試劑也作反應(yīng)溶劑。

所述的帕瑞昔布鈉中間體I的制備方法優(yōu)選采用以下步驟：將伐地考昔III溶解于丙酸酐中，再加入催化劑進(jìn)行縮合反應(yīng)得到帕瑞昔布鈉中間體I即可。

所述的帕瑞昔布鈉中間體I的制備方法優(yōu)選采用以下后處理步驟：反應(yīng)結(jié)束后，降溫至0～10℃，攪拌、過濾、洗滌、干燥后得到帕瑞昔布鈉中間體I。所述的攪拌、過濾、洗滌和干燥可以采用本領(lǐng)域中該類操作的常規(guī)方法。所述的攪拌的時間優(yōu)選1小時～3小時。所述的洗滌優(yōu)選采用醚類溶劑；所述的醚類溶劑優(yōu)選甲基叔丁基醚。所述的干燥優(yōu)選真空干燥；所述的真空干燥的溫度優(yōu)選50℃～60℃；所述的真空干燥的壓強(qiáng)優(yōu)選-0.08MPa～-0.1MPa；所述的真空干燥的時間優(yōu)選8小時～12小時。

本發(fā)明的制備方法制得的帕瑞昔布鈉中間體I的HPLC純度大于99.80％，最大單雜＜0.1％，原料伐地考昔III＜0.02％。

本發(fā)明還提供了帕瑞昔布鈉II的制備方法，其包括以下步驟：按照上述方法制得帕瑞昔布鈉中間體I之后，再在有機(jī)溶劑中，將所述的帕瑞昔布鈉中間體I與氫氧化鈉進(jìn)行成鹽反應(yīng)，得到帕瑞昔布鈉II即可；

所述的帕瑞昔布鈉II的制備方法可以為本領(lǐng)域中該類成鹽反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應(yīng)條件：

在所述的帕瑞昔布鈉II的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選醇類溶劑；所述的醇類溶劑優(yōu)選乙醇。

在所述的帕瑞昔布鈉II的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑與所述的帕瑞昔布鈉中間體I的質(zhì)量比值優(yōu)選1～100，進(jìn)一步優(yōu)選2～20，例如6。

在所述的帕瑞昔布鈉II的制備方法中，所述的氫氧化鈉可以以固體或溶液的形式使用；當(dāng)所述的氫氧化鈉以溶液的形式使用時，所述的氫氧化鈉的溶液優(yōu)選氫氧化鈉的醇溶液；所述的氫氧化鈉的醇溶液優(yōu)選氫氧化鈉的乙醇溶液。

在所述的帕瑞昔布鈉II的制備方法中，所述的氫氧化鈉與所述的帕瑞昔布鈉中間體I的摩爾比值優(yōu)選1～5，進(jìn)一步優(yōu)選1～2，例如1。

在所述的帕瑞昔布鈉II的制備方法中，所述的成鹽反應(yīng)的溫度優(yōu)選50℃～100℃，進(jìn)一步優(yōu)選60℃～90℃，例如70℃～80℃。

所述的帕瑞昔布鈉II的制備方法優(yōu)選采用以下步驟：將氫氧化鈉的醇溶液加入到所述的帕瑞昔布鈉中間體I與有機(jī)溶劑形成的混合物中，進(jìn)行成鹽反應(yīng)得到帕瑞昔布鈉II即可。

所述的帕瑞昔布鈉II的制備方法優(yōu)選采用以下后處理步驟：反應(yīng)結(jié)束后，降溫至30℃～60℃(優(yōu)選45℃～55℃)，攪拌1小時～3小時(例如1小時)；冷卻至-5～5℃，繼續(xù)攪拌1小時～3小時(例如1小時)，固液分離，洗滌、干燥得到帕瑞昔布鈉II的粗品。所述的固液分離優(yōu)選采用離心或過濾的方法。所述的洗滌和干燥可以采用本領(lǐng)域中該類操作的常規(guī)方法，所述的洗滌采用的溶劑優(yōu)選醇類溶劑；所述的醇類溶劑優(yōu)選乙醇。所述的洗滌的次數(shù)優(yōu)選1次～3次，例如2次。所述的干燥優(yōu)選真空干燥。所述的干燥的壓強(qiáng)優(yōu)選-0.08MPa～-0.1MPa。所述的干燥的溫度優(yōu)選40℃～50℃。所述的干燥的時間優(yōu)選6小時～10小時。

帕瑞昔布鈉II的粗品優(yōu)選經(jīng)過重結(jié)晶得到純化后的帕瑞昔布鈉II。所述的重結(jié)晶采用的溶劑優(yōu)選醇類溶劑；所述的醇類溶劑優(yōu)選乙醇。

本發(fā)明的制備方法制得的帕瑞昔布鈉II的HPLC純度大于99.80％，單雜＜0.05％，原料伐地考昔III＜0.01％，達(dá)到原料藥標(biāo)準(zhǔn)。

在不違背本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。

本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明的制備方法反應(yīng)及后處理操作簡單、收率高、成本低、制得的中間體產(chǎn)品純度高(可以達(dá)到99.80％以上，特定雜質(zhì)伐地考昔含量達(dá)到0.02％以下，能達(dá)到原研廠家標(biāo)準(zhǔn))、適合于工業(yè)化生產(chǎn)。用本發(fā)明制備的帕瑞昔布鈉中間體I制備得到的帕瑞昔布鈉的純度可以達(dá)到99.80％以上，特定雜質(zhì)伐地考昔含量達(dá)到0.01％以下，達(dá)到原料藥標(biāo)準(zhǔn)并且優(yōu)于原研廠家的標(biāo)準(zhǔn)。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。

實施例1：帕瑞昔布鈉中間體I的制備方法

取原料伐地考昔III(5.0g)加入至丙酸酐(18.6g)中，攪拌溶解。加入氨基磺酸(0.15g)，升溫至50～60℃，反應(yīng)3小時左右。TLC監(jiān)控反應(yīng)完全，降溫至0℃左右，保溫攪拌1小時左右。過濾，濾餅用甲基叔丁基醚(10ml)淋洗后置于真空烘箱內(nèi)，-0.08MPa～-0.1MPa，50℃真空干燥8～12小時，得4.77g帕瑞昔布鈉中間體I，收率81％。HPLC純度99.91％，最大單雜0.06％，原料伐地考昔III＜0.02％。

實施例2：帕瑞昔布鈉中間體I的制備方法

取原料伐地考昔III(10.0kg)加入至丙酸酐(37.2kg)中，攪拌溶解。加入氨基磺酸(0.31kg)，升溫至50～60℃，反應(yīng)4小時左右。TLC監(jiān)控反應(yīng)完全，降溫至0℃左右，保溫攪拌1小時左右。離心，濾餅用甲基叔丁基醚(20L)淋洗后置于真空烘箱內(nèi)，-0.08MPa～-0.1MPa，50℃干燥8～12小時，得帕瑞昔布鈉中間體(I)9.31kg，收率79.2％。HPLC純度99.92％，最大單雜0.05％，原料伐地考昔III＜0.02％。

實施例3：帕瑞昔布鈉中間體I的制備方法

取原料伐地考昔III(5.0g)加入至丙酸酐(18.6g)中，攪拌溶解。加入甲磺酸(0.15g)，升溫至50～60℃，反應(yīng)3小時左右。TLC監(jiān)控反應(yīng)完全，降溫至0℃左右，保溫攪拌1小時左右。過濾，濾餅用甲基叔丁基醚(10ml)淋洗后置于真空烘箱內(nèi)，-0.08MPa～-0.1MPa，50℃真空干燥8～12小時，得4.80g帕瑞昔布鈉中間體I，收率81.5％。HPLC純度99.90％，最大單雜0.07％，原料伐地考昔III＜0.02％。

實施例4：帕瑞昔布鈉中間體I的制備方法

取原料伐地考昔III(5.0g)加入至丙酸酐(18.6g)中，攪拌溶解。加入苯磺酸(0.25g)，升溫至50～60℃，反應(yīng)3小時左右。TLC監(jiān)控反應(yīng)完全，降溫至0℃左右，保溫攪拌1小時左右。過濾，濾餅用甲基叔丁基醚(10ml)淋洗后置于真空烘箱內(nèi)，-0.08MPa～-0.1MPa，50℃真空干燥8～12小時，得4.90g帕瑞昔布鈉中間體I，收率83.2％。HPLC純度99.93％，最大單雜0.05％，原料伐地考昔III＜0.02％。

實施例5：帕瑞昔布鈉中間體I的制備方法

取原料伐地考昔III(5.0g)加入至丙酸酐(18.6g)中，攪拌溶解。加入對甲苯磺酸(0.27g)，升溫至50～60℃，反應(yīng)3小時左右。TLC監(jiān)控反應(yīng)完全，降溫至0℃左右，保溫攪拌1小時左右。過濾，濾餅用甲基叔丁基醚(10ml)淋洗后置于真空烘箱內(nèi)，-0.08MPa～-0.1MPa，50℃真空干燥8～12小時，得4.85g帕瑞昔布鈉中間體I，收率82.4％。HPLC純度99.92％，最大單雜0.05％，原料伐地考昔III＜0.02％。

實施例6：帕瑞昔布鈉II的制備方法

將帕瑞昔布鈉中間體I(7.8Kg)向50L反應(yīng)釜中加入乙醇(47Kg)，開啟攪拌，加入氫氧化鈉乙醇溶液(含氫氧化鈉0.85Kg)，升溫至70～80℃，攪拌1小時溶清。降溫至45～55℃，攪拌1小時。冷卻至-5～5℃，繼續(xù)攪拌1小時，離心，用5℃以下的乙醇(20Kg)分兩次洗滌，抽干，真空烘干(40～50℃，-0.08～-0.1MPa)6～10小時，得到帕瑞昔布鈉粗品7.68Kg，帕瑞昔布鈉粗品投入乙醇(60Kg)，升溫至70～80℃，降溫至-5～5℃，離心，用5℃以下的乙醇(15Kg)洗滌，抽干，真空烘干(40～50℃，-0.08～-0.1MPa)6～10小時，得到帕瑞昔布鈉II 7.02Kg，收率84.7％，HPLC純度99.97％，最大單雜0.03％，原料伐地考昔III＜0.01％。

對比實施例1：帕瑞昔布鈉中間體I的制備方法(按照專利CN97193747.8報道的方法)

取原料伐地考昔III(0.5g)加入至丙酸酐(4.86g)中，攪拌溶解。加入4-二甲氨基吡啶(0.083g)和三乙胺(0.17g)，混合物在室溫攪拌18小時。加入乙酸乙酯25mL溶解，用1N鹽酸溶液、飽和食鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。濾液真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到0.5g帕瑞昔布鈉中間體I，收率90％。HPLC純度97.5％，最大單雜為伐地考昔III為1.7％。用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶多次重結(jié)晶后，得到0.3g帕瑞昔布鈉中間體I，收率54％，HPLC純度98.7％，最大單雜為伐地考昔III為0.6％。

對比實施例2：帕瑞昔布鈉中間體I的制備方法(按照專利CN03806088.4報道的方法)

取原料伐地考昔III(2.1g)加入至丙酸酐(8.6g)，升溫至50～60℃，加入濃硫酸(0.5mL)。升溫至80～90℃攪拌1小時，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全，降溫至0℃左右，保溫攪拌1小時左右。過濾，濾餅用甲基叔丁基醚(10ml)淋洗后置于真空烘箱內(nèi)，-0.08MPa～-0.1MPa，50℃真空干燥8～12小時，得1.78g帕瑞昔布鈉中間體I，收率72％。HPLC純度94.6％，最大單雜2.3％，伐地考昔III為0.05％。