的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于制備MK-7類型的維生素1(2的方法。
[0002] 維生素1(2在血凝級聯(lián)反應(yīng)和骨骼增補中發(fā)揮重要作用。合成的MK-7類型的維生 素1( 2可用于膳食增補劑中。
【背景技術(shù)】
[0003] K族維生素是結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物，其共有2-甲基-1，4-萘醌環(huán)，但是在飽和度和附 連的側(cè)鏈的數(shù)目方面有差異。K族維生素具有兩種天然的類維生素：在C-3位置處含有肌 醇六磷酸鈣鎂殘基的維生素 K1 (也稱為葉綠醌或植物甲萘醌），以在C-3位置處具有多異戊 二烯基側(cè)鏈的甲萘醌結(jié)構(gòu)為特征的維生素 K2 (被稱為甲基萘醌類或金合歡醌類），以及許多 容易脂溶和水溶的合成的衍生物例如維生素 K3(甲萘醌）。不同維生素 K的分子結(jié)構(gòu)由下 面繪出的結(jié)構(gòu)式表示：
[0004]
[0005] 甲基萘醌類（MK-n)在側(cè)鏈中具有不同的異戊二烯單元數(shù)目（η = 1-13)。甲基萘 醌類（ΜΚ-η)的不同生物活性和生物可利用性由側(cè)鏈的鏈長和所述側(cè)鏈中存在的不飽和鍵 的數(shù)目造成[Chemistry of Natural Compound 2007, 43 (3) ,277-281] 〇
[0006] 作為γ-羧化酶的輔因子，維生素 K參與前體蛋白PIVKA中某些谷氨酸殘基的翻 譯后γ-羧化。維生素 κ對于凝血因子II、VII、IX和X、骨鈣蛋白、骨橋蛋白、骨粘連蛋白 以及腎、胎盤和肺中的鈣結(jié)合蛋白在適合水平下的生物合成及維持來說，是必需的。維生素 K參與動物中的凝血級聯(lián)反應(yīng)，并且其存在對參與凝血體內(nèi)平衡的血液凝結(jié)蛋白的正確合 成來說是必不可少的。它也有助于強壯骨骼的形成，防止骨質(zhì)疏松的發(fā)生。維生素 K還發(fā) 揮抗細菌、抗真菌、抗炎和緩解疼痛的活性。最近，已證明維生素1(2可能顯著影響動脈壁的 狀況和血液循環(huán)。
[0007] 人類組織不產(chǎn)生維生素 K。它存在于綠色植物例如綠葉蔬菜（菠菜、花椰菜、卷心 菜、萵苣、綠茶）中。維生素 K2由細菌合成，因此它豐富存在于發(fā)酵食品例如乳酪、酸奶、泡 菜中。肉也含有維生素 K，并且MK-7大量（約10 μ g/g)存在于發(fā)酵的大豆種子中。由于維 生素 K由腸道細菌產(chǎn)生，因此人體通常被提供有足夠量的這種維生素。然而，已發(fā)現(xiàn)，用磺 胺類藥物和抗生素長期治療可能引起有益的腸道微生物菌群的缺乏或滅絕（維生素缺乏 癥或維生素缺少癥）。
[0008] 每日維生素 K需求量通常約為2mg。個人飲食和生物可利用性是維持人體中維生 素 K的適合水平的關(guān)鍵參數(shù)。維生素 K1在人類中吸收不良（5-10%)，并且出于同樣的原 因，合成的MK-4類型的維生素 K2被推薦以大的量和頻繁的劑量給藥。大量試驗顯示，所有 維生素 K同系物的最高生物活性具有MK-7類型的維生素 K2:
[0009]
[0010] MK-7類型的維生素 K2的特征在于比其他維生素 K更好的生物可利用性和效能。 它的特征還在于在小腸中的高吸收和在血清中的持續(xù)存在（長達3天）。即使是小的維生 素 MK-7每日劑量也足以為所有細胞和組織提供適合水平的維生素 K依賴性酶和蛋白。由 于參與鈣代謝，維生素 MK-7間接參與強壯骨骼的形成。與維生素 K1不同，它還影響動脈血 管壁狀況。
[0011] 維生素 MK-7結(jié)構(gòu)由具有包含7個異戊二烯單元的附連烷基鏈（七異戊二烯基） 的萘二酮環(huán)（甲萘醌）構(gòu)成，因此它含有七個反式構(gòu)型的雙鍵?？紤]到它的分子結(jié)構(gòu)，合成 的維生素 MK-7可以遵照下面提到的策略之一，從甲萘醌或其受保護的衍生物甲萘氫醌來 合成：
[0012] 1.按照所謂的"0+7"策略將七異戊二烯基鏈直接附連到甲萘氫醌分子；
[0013] 2.按照"1+n+m"策略將鏈的較短片段附連到甲萘氫醌的單異戊二烯基衍生物；
[0014] 3.按照"1+6"策略將六異戊二烯基鏈附連到甲萘氫醌的單異戊二烯基衍生物。 [0015] 美國專利號4, 199, 531公開了一種通過用由m個異戊二烯基單元構(gòu)成的活化的側(cè) 鏈前體進行立體和區(qū)域選擇性烷基化，來延長在C-3位置處具有1至η個末端活化的異戊 二烯基單元的甲萘氫醌衍生物的側(cè)鏈的方法。隨后將在堿性條件下在一個底物的與芳基硫 基、芳基亞磺酰基或芳基磺?；┒嘶鶊F相鄰的碳原子上產(chǎn)生的碳負離子，用作為第二底 物的烷基鹵化物烷基化。然后，在單異戊二烯基甲萘氫醌芳基磺酰基衍生物與多異戊二烯 基鹵化物反應(yīng)的情形中，對產(chǎn)物進行還原脫磺酰化，如果需要的話羥基的去保護，和/或氧 化，以產(chǎn)生甲基萘醌衍生物。根據(jù)所述說明書，烷基化在堿性條件下，在堿例如丁基鋰或苯 基鋰存在下，在無水條件下，在溶劑例如四氫呋喃、醚或1，2-二甲氧基乙烷中，在-78 °C至 20°C的溫度范圍內(nèi)進行。盡管所述化學通式包含維生素 MK-7的化學結(jié)構(gòu)，但在所述說明書 中沒有給出這種維生素合成的具體制備實施例。
[0016] 上面提到的使用三異戊二烯基鹵化物對單異戊二烯基甲萘氫醌的苯磺?；?衍生物進行烷基化以得到維生素 MK-4的方法（按照"1+3策略"），已描述在J.Org. Chem. 2003, 68, 7925中。其中還公開了從甲萘氫醌合成單異戊二烯基甲萘氫醌二甲氧基醚 的苯磺?；苌铮∕K-I)。
[0017] 在國際專利申請WO 2011/117324中，公開了在Biellmann類型的反應(yīng)中制備具有 不同長度的鏈的多異戊二烯基醇和鹵化物的多步方法。具有P個異戊二烯基單元（P = 0-4) 的芳基磺?；蚍蓟虼蓟喈愇於┗苌锱c具有q個異戊二烯基單元（q = 0-4)的 適當保護的（例如用乙?；┮患壎喈愇於┗u化物的偶聯(lián)反應(yīng)，在非親核性堿存在下 進行。隨后在還原條件下移除SO 2Ar或SAr基團，然后將羥基去保護，提供所需產(chǎn)物。在實 施例6中，描述了從具有受保護的乙?；捅交酋；愇於┗亩愇於┗间寤?物合成五異戊二烯基醇。在所述方法的每個步驟即烷基化、脫磺?；土u基保護基團的移 除之后，通過硅膠快速層析純化產(chǎn)物是必需的。按照這個程序獲得的多異戊二烯基鹵化物 已被用于遵照"0+7"或"2+5"策略，在Grignard/Kumada或Suzuki條件下合成維生素 K2， 特別是合成維生素 ΜΚ-7。
[0018] 出版物WO 2010/03500公開了維生素 K2的合成，所述合成的基礎(chǔ)是按照"0+7"策 略，在Grignard/Kumada或Suzuki條件下，將多異戊二烯基環(huán)附連到受保護的活化的甲萘 氫醌衍生物。
[0019] 在上述兩個國際專利申請中，對作為可能的合成底物的、帶有用烷基或苯甲基保 護的羰基官能團的活化的甲萘醌衍生物，提出了權(quán)利要求。然而，在制備實施例中，僅僅使 用了甲萘氫醌的甲氧基衍生物。
[0020] 本發(fā)明的目的是開發(fā)一種用于制備合成的全反式維生素 MK-7的方法，在所述方 法中可以使用容易獲得的底物。
[0021] 此外，本發(fā)明的目的是開發(fā)一種能夠制備以高純度為特征的維生素 MK-7的方法， 所述高純度滿足被批準用于膳食增補劑和活性藥物成分兩者的質(zhì)量要求。
[0022] 本發(fā)明的另一個目的是在被優(yōu)化以消除或減少了所有中間體的麻煩且耗時的多 次層析純化的方法中，以高得率提供所需純度的維生素 MK-7。
[0023] 由于將全反式構(gòu)型的六異戊二烯基鏈前體與帶有苯磺?；鶈萎愇於┗┒嘶?團并以烷氧基醚形式、特別是乙氧基醚形式受到保護的甲萘氫醌衍生物進行偶聯(lián)，這些目 標得以實現(xiàn)。出人意料的是，發(fā)現(xiàn)這種苯磺?；鶈萎愇於┗纵翚漉已趸苌锟梢?以結(jié)晶形式獲得，這顯著改進了它的純化過程。伴隨這種新衍生物的雜質(zhì)的水平低，使得能 夠制備高純度的全反式構(gòu)型的維生素 MK-7,并且限制了利用制備型層析純化中間體的必要 性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0024] 本發(fā)明涉及一種用于制備由式（I)表示的MK-7類型的維生素1(2的方法，
[0025]
[0026] 所述方法包括下列步驟：
[0027] (a)在強的有機金屬堿存在下，將從式（II)的單異戊二烯基甲萘氫醌衍生物的苯 基砜原位產(chǎn)生的α-磺?；钾撾x子與作為烷基化劑的式（VII)的六異戊二烯基鹵化物進 行反應(yīng)，以得到式（VIII)的甲萘氫醌的苯磺?；苌?，
[0028]
[0029] 其中1^表不C卜3烷基，
[0030]
[0031] 其中
[0032] X表示鹵素，優(yōu)選為溴，
[0033] Z'和Z"兩者表示H，或者Z'和Z"中的一個是H并且另一個是苯磺?；?SO2Ph ;
[0034]
[0035] 其中Rp Z'和Z"具有上面定義的含義，
[0036] (b)通過還原消除從式（VIII)的甲萘氫醌衍生物除去苯磺?；?，以得到式（IX)的 甲萘氫醌衍生物
[0037]
[0038] 其中&具有上面定義的含義；
[0039] (C)對式（IX)的甲萘氫醌衍生物進行氧化脫醋，以得到式⑴的粗品甲萘醌化合 物
[0040]
[0041] (d)任選地，對式⑴的粗品甲萘醌化合物進行純化，以得到純的MK-7。
[0042] 在本發(fā)明的優(yōu)選變化形式中，在步驟（a)中使用的式（VII)的六異戊二烯基鹵化 物
[0043]
[0044] 其中
[0045] X表示鹵素，優(yōu)選為溴，
[0046] Z'和Z"兩者表示H，或者Z'和Z"中的一個是H并且另一個是苯磺?；?SO2Ph,
[0047] 在包含下列步驟的方法中獲得：
[0048] ⑴在強堿存在下，將式（III)和（IV)的兩種三異戊二烯基片段反應(yīng)，以得到式 (V)的化合物，
[0050] 其中：
[0051] 如果Y'和Y"中的一個表示苯磺酰基-SO2Ph,則另一個Y'或Y"表示鹵素原子，
[0052]
[0053] 其中Z'和Z"中的一個表示H并且另一個表示苯磺酰基-SO2Ph,
[0054] (ii)從式（V)的化合物移除乙?；腿芜x地苯磺?；?，以得到式（VI)的六異戊二 烯醇衍生物，
[0055]
[0056] 其中Z'和Z"兩者表示H，或者Z'和Z"中的一個表示H并且另一個表示苯磺酰 基-SO2Ph，
[0057] (iii)將式（VI)的化合物與鹵化劑反應(yīng)，以得到式（VII)的苯磺?；?六異戊二 烯基鹵化物，
[0058]
[0059] 其中
[0060] X表示鹵素原子，優(yōu)選為溴，并且
[0061] Z'和Z"具有上面為式（VI)所定義的含義，
[0062] (iv)任選地，
[0063] 本發(fā)明的其他方面提供了在本發(fā)明的制備維生素 MK-7的方法中用作底物和中間 體的新化合物，所述化合物如下：
[0064] 1，4-二乙氧基-2-甲基萘，
[0065] 1，4-二甲氧基-2-甲基-3-[(2E)-3-甲基-4-(苯磺酰基）-2-丁烯-1-基]萘，
[0066] 通式（VIII)的化合物，其中Z'和Z"兩者表示H，或者Z'和Z"中的一個表示H， 并且另一個表示苯磺?；?SO 2Ph,以及
[0067] 式（IX)的化合物，其中札是乙基。
[0068] 發(fā)明詳述
[0069] 在本發(fā)明的方法中，由式（II)表示的合成子A是受保護的單異戊二烯基甲萘氫 醌，其在附連在C-3位置中的烯丙基組成部分中具有末端苯磺?；倌軋F。合成子A可以 以與出版物J. Org. Chem. 2003, 68, 7925-27中所公開的相似的方式，使用可商購的甲萘醌 來合成，首先將甲萘醌保護成二烷氧基萘衍生物，然后將其在Friedel-Crafts條件下，用 (E) _4_氯-2-甲基-1-苯橫酰基_2_ 丁稀進行烷基化。羥基的保護防止了副反應(yīng)，特別是 在Friedel-Crafts條件下可能發(fā)生的甲萘氫醌環(huán)化。
[0070] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，合成子A是由式（II)表示的甲萘氫醌的單異戊二烯 基衍生物，其中&表示乙基。由于存在官能化的單異戊二烯基，因此可以通過偶聯(lián)適合數(shù) 目的異戊二烯基單元來延長C-3位置中的側(cè)鏈。
[0071] 用乙氧基保護的甲萘氫醌以及其中R1表示乙基的式（II)的單異戊二烯基甲萘氫 醌的苯基砜，是尚未在文獻中報道的新化合物。這兩種化合物，即1，4-二乙氧基-2-甲基 萘和1，4-二甲氧基-2-甲基-3-[(2E)-3-甲基-4-(苯磺?；?2-丁烯-1-基]萘，已經(jīng) 以結(jié)晶形式獲得。因此，如果需要，它們可以容易地通過結(jié)晶進行純化。
[0072] 1,4-二乙氧基-2-甲基萘在使用CuKa，λ= U54056A記錄的X-射線粉末 衍射（XRPD)圖中，在下列反射角2 Θ處顯示出相對強度1/1。>20 %的特征峰：9. 86和 19.76±0.2。。
[0073] 1，4_二乙氧基_2_甲基蔡的X-射線粉末衍射圖具有在圖1上和下面的表1中顯 示的相對強度1/1〇、反射角2 Θ和晶面間距的具體值：
[0074]
[0075] 1，4-二甲氧基-2-甲基-3-[(2E)-3-甲基-4-(苯磺?；?2-丁烯-1-基]萘， 即其中R1=乙基的式（II)的化合物，在使用CuKa，λ= U54056A記錄的X-射線粉末衍 射（XRPD)圖中，在下列反射角2 Θ處顯示出相對強度1/1。>20%的特征峰：10. 29,12. 69， 17.57，19.62,20.61，21.05,21.73,23.25,24.38i 25·52±0·2°。
[0076] 1，4-二甲氧基-2-甲基-3-[(2Ε)-3-甲基-4-(苯磺?；?2-丁烯-1-基]萘的 X-射線粉末衍射圖具有在圖2上和下面的表2中顯示的相對強度I/%、反射角2 Θ和晶面 間距的具體值：
[0077]
[0078] 本發(fā)明的方法中的合成子B是由式（VII)表示的六異戊二烯基鹵化物，其中Z'和 Z"兩者表示氫原子，或者Z'和Z"中的一個表示H，并且另一個表示苯磺酰基-S02Ph。
[0079] 本發(fā)明的維生素 MK-7的制備中的關(guān)鍵步驟是A和B合成子的偶聯(lián)，其由親核加成 來實現(xiàn)。
[0080] 在烷基化反應(yīng)中A和B合成子的偶聯(lián)導致形成維生素 K2衍生物，其在七異戊二烯 基鏈中具有至少一個苯磺?；?，并具有以醚形式受到保護的羥基。在移除苯磺?；⒒謴?甲萘醌結(jié)構(gòu)后，獲得最終的MK-7類型的維生素 K2。
[0081] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，式（VII)的六異戊二烯基鹵化物從可商購的EE-法 呢醇獲得。
[0082] 式（VII)的六異戊二烯基鹵化物的合成可以按照兩種合成方法來實現(xiàn)。
[0083] 在第一步中，將E，E-法呢醇乙?；?，并將得到的E，E-法呢基乙酸酯使用二氧化硒 氧化成Ε，Ε，Ε-12-羥基-法呢基乙酸酯，如反應(yīng)圖式1中所示。