一種阿可拉定注射劑及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種阿可拉定注射劑，W及該注射劑的制備方法及其用途，屬于醫(yī)藥 領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿可拉定，又名淫羊蕾素、淫羊蕾巧元，是從中藥淫羊蕾中提取分離得到的主要活 性成分淫羊蕾巧經(jīng)酶轉(zhuǎn)化得到的新的有效單體，其結(jié)構(gòu)式如下式(I)所示：
[0004] 在申請(qǐng)?zhí)枮?00780039276.9的中國(guó)專利申請(qǐng)中提到了阿可拉定在治療異常細(xì)胞 增殖，特別是癌癥藥物中的用途。
[0005] 雖然阿可拉定具有很好的抗癌效果，但是阿可拉定水溶性很差，生物利用度低。為 了改善運(yùn)種情況，在申請(qǐng)?zhí)枮?00910025047.2的中國(guó)專利中公開了一種淫羊蕾巧元脂質(zhì)體 的口服制劑，其質(zhì)量組成為大豆卵憐脂50%-85%，膽固醇10-35%，淫羊蕾巧元2-25%，并 且其表面為憐脂雙分子層，雙分子層外部的親水基團(tuán)形成一個(gè)親水的帽冠，雙分子層內(nèi)部 的親水基團(tuán)構(gòu)成一內(nèi)水相，雙分子層間的疏水基團(tuán)構(gòu)成一疏水區(qū)域，淫羊蕾巧元包埋在脂 質(zhì)體的憐脂雙層間，從而增加了口服淫羊蕾巧元的生物利用度。
[0006] 在癌癥病人的治療過程中，靜脈給藥是一種起效快、作用效果突出的給藥方式，運(yùn) 就需要將阿可拉定制成注射劑。但是在研發(fā)阿可拉定注射劑的過程中，因?yàn)榘⒖衫ǖ乃?溶性差，研發(fā)難度大，至今都沒有任何關(guān)于阿可拉定注射劑的研發(fā)報(bào)道。
[0007] 因此，需要研發(fā)一種能夠?qū)崿F(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的阿可拉定注射劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種阿可拉定注射劑，該注射劑具有溶解性好、穩(wěn)定性 高等優(yōu)點(diǎn)。
[0009] 本發(fā)明一方面提供了一種阿可拉定注射劑，所述的阿可拉定注射劑包括阿可拉定 的憐脂復(fù)合物、注射用油、乳化劑、抑值調(diào)節(jié)劑和助乳化劑，所述阿可拉定的憐脂復(fù)合物中 阿可拉定和憐脂的質(zhì)量比為1:1.2-2.0。
[0010] 優(yōu)選地，所述阿可拉定注射劑中阿可拉定的粒徑范圍為170-200nm。
[0011] 優(yōu)選地，其中W質(zhì)量份計(jì)，所述的阿可拉定注射劑包括230-270份阿可拉定的憐脂 復(fù)合物、1800-2200份注射用油、230-270份助乳化劑、60-100份乳化劑W及1-5份pH值調(diào)節(jié) 劑。
[0012] 優(yōu)選地，其中W質(zhì)量份計(jì)，所述的阿可拉定注射劑包括240-260份阿可拉定的憐脂 復(fù)合物、1900-2100份注射用油、240-260份助乳化劑、70-90份乳化劑W及2-4份pH值調(diào)節(jié) 劑。
[0013] 更優(yōu)選地，所述的阿可拉定注射劑包括250份阿可拉定的憐脂復(fù)合物、2000份注射 用油、250份助乳化劑、80份乳化劑W及3份pH值調(diào)節(jié)劑。
[0014] 優(yōu)選地，所述的注射用油包括選自玉米油、大豆油、菜巧油、花生油、橄攬油、藍(lán)麻 油、肉豆違酸異丙醋、油酸乙醋、氨化藍(lán)麻油、聚氧乙締氨化藍(lán)麻油和脂肪酸甘油醋中的一 種或幾種。
[0015]更優(yōu)選地，其中所述的脂肪酸甘油醋選自油酸甘油醋、亞油酸甘油醋和(C6-C12)月旨 肪酸甘油醋中的一種或幾種。
[0016] 最優(yōu)選地，所述的(C6-C12)脂肪酸甘油醋為辛癸酸甘油醋。
[0017] 優(yōu)選地，其中所述的乳化劑包括非離子表面活性劑。
[0018] 更優(yōu)選地，所述的乳化劑還包括憐脂。
[0019] 優(yōu)選地，所述的非離子表面活性劑選自山梨醇酢單月桂酸醋、山梨醇酢單棟桐酸 醋、脫水山梨醇酢單油酸醋、聚氧乙締山梨醇酢單油酸醋、聚氧乙締月桂基酸、聚乙二醇月 桂酸甘油醋、聚乙二醇硬脂酸甘油醋、聚乙二醇辛酸甘油醋、聚乙二醇癸酸甘油醋W及聚氧 乙締聚氧丙締共聚物中的一種或幾種。
[0020] 優(yōu)選地，其中所述的pH值調(diào)節(jié)劑為油酸或巧樣酸。
[0021] 優(yōu)選地，其中所述的助乳化劑為注射用甘油。
[00。]優(yōu)選地，其中所述的注射劑的抑值為6.0-8.0。
[002；3]更優(yōu)選地，其中所述注射劑的抑值為6.0-7.0。
[0024] 優(yōu)選地，所述的阿可拉定的憐脂復(fù)合物通過W下方法制備而成：將處方量的阿可 拉定和憐脂溶解于有機(jī)溶劑中，去除有機(jī)溶劑，得到阿可拉定的憐脂復(fù)合物。
[0025] 優(yōu)選地，所述的有機(jī)溶劑為無水乙醇，所述的憐脂為卵憐脂E80。
[0026] 本發(fā)明另一方面還提供了一種制備本發(fā)明注射劑的方法，該方法包括W下步驟：
[0027] A.水相的制備:將助乳化劑和乳化劑分散于注射用水或緩沖鹽水溶液中，加熱攬 拌至全部溶解分散于水溶液中；
[0028] B.油相的制備:將憐脂復(fù)合物與注射用油和抑值調(diào)節(jié)劑混合，攬拌混合溶液，加熱 去除憐脂復(fù)合物中的有機(jī)溶劑，得到含藥油相；
[0029] C.將水相與油相混合，得到初乳；
[0030] D.將初乳定容至處方量，均質(zhì)，得到終乳；
[0031] E.滅菌，灌裝，得到所述的注射劑。
[0032] 優(yōu)選地，其中所述的步驟A在步驟B之前或之后。
[0033] 優(yōu)選地，其中在所述的步驟A中，將處方量的注射用甘油和聚氧乙締聚氧丙締的共 聚物分散于注射用水或緩沖鹽水溶液中，加熱攬拌至全部溶解分散于水中。
[0034] 優(yōu)選地，在所述的步驟B中，將憐脂復(fù)合物與脂肪酸甘油醋和油酸混合，攬拌混合 溶液，加熱去除憐脂復(fù)合物中的有機(jī)溶劑，得到含藥油相。
[0035] 優(yōu)選地，在所述的步驟D中，將初乳用水或緩沖鹽溶液定容至處方量，在600-10(K)bar壓力的高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)，并調(diào)節(jié)終乳的pH值。
[0036] 優(yōu)選地，所述的緩沖鹽溶液為Na出K)3緩沖溶液。
[0037] 本發(fā)明再一方面還提供了本發(fā)明阿可拉定注射劑在制備用于治療腫瘤疾病的藥 物中的用途。
[0038] 本發(fā)明的有益效果在于:本發(fā)明的阿可拉定注射劑克服了阿可拉定在油、水溶液 中均難溶的性質(zhì)，將阿可拉定與憐脂在一定條件下制成憐脂復(fù)合物，能增加藥物的脂溶性， 使得高載藥量的阿可拉定注射液的制備成為可能。將阿可拉定制成了乳液注射劑的形式。 該注射劑不僅使藥物的注射給藥成為可能，從而提高了藥物的血藥濃度，增加療效;還能夠 增強(qiáng)藥物的化學(xué)穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物的保存時(shí)間；因?yàn)楸砻婊钚詣┯昧康?，該劑型還能夠降低 藥物不良反應(yīng)和減少對(duì)組織和器官的刺激性。
【具體實(shí)施方式】
[0039] W下實(shí)施例僅用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行示例性說明，不用于限制本發(fā)明，在本發(fā)明保護(hù) 范圍內(nèi)所做的修改、改變、變型等都在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
[0040] 除非另外說明，本文中的"憐脂復(fù)合物"指的是藥物和憐脂分子通過電荷遷移作用 而形成的較為穩(wěn)定的化合物或絡(luò)合物。由于憐脂結(jié)構(gòu)中的憐原子上徑基中的氧原子有較強(qiáng) 的獲得電子的傾向，而與其相結(jié)合的氮原子有較強(qiáng)的失電子傾向，因此，在一定的條件下， 憐脂能夠與一定結(jié)構(gòu)藥物生成憐脂復(fù)合物。當(dāng)藥物與憐脂形成復(fù)合物后，藥物的理化性質(zhì)、 生物活性都會(huì)發(fā)生很大程度的改變，表現(xiàn)出很多與母體藥不同的特性。理化性質(zhì)的改變?nèi)?脂溶性明顯增強(qiáng)，烙點(diǎn)、吸收系數(shù)、光譜特征等也會(huì)發(fā)生變化。生物學(xué)活性的改變?nèi)鐟z脂復(fù) 合物的活性一般比母體藥物更強(qiáng)、生物利用度更高、毒副作用更小。
[0041] 除非另外說明，本文中"阿可拉定的憐脂復(fù)合物"是將阿可拉定和憐脂置于溶劑 中，通過加熱形成復(fù)合物，再通過去除溶劑得到本發(fā)明的"阿可拉定的憐脂復(fù)合物"。
[0042] 除非另外說明，本文中的"乳化劑"是用于穩(wěn)定阿可拉定注射劑的穩(wěn)定劑，它可W 防止阿可拉定注射劑的小液滴之間相互凝結(jié)，從而形成穩(wěn)定的阿可拉定注射劑。
[0043] 除非另外說明，本文中的"pH值調(diào)節(jié)劑"指的是在注射劑中加入的用于調(diào)節(jié)注射劑 pH值的酸、堿或緩沖劑，從而達(dá)到注射劑的抑值與人血液中的抑值相一致。
[0044] 除非另外說明，本文中的"非離子表面活性劑"指的是溶于水時(shí)不發(fā)生解離，其分 子中的親油基團(tuán)與離子型表面活性劑的親油基團(tuán)大致相同，其親水基團(tuán)主要是由具有一定 數(shù)量的含氧基團(tuán)，如徑基構(gòu)成。
[0045] 除非另外說明，本文中的術(shù)語(yǔ)"聚氧乙締聚氧丙締共聚物"指的是聚氧乙締聚氧丙 締酸嵌端共聚物，又稱為"泊洛沙姆"。商品名稱為"普朗尼克"是一種新型的高分子非離子 表面活性劑，其通式為H〇-(-C2H4〇-)a-(-C3此〇-)b-(-C2H4〇-)c-H，其中a和C范圍在2-130之 間，b的范圍在15-67之間。
[0046] 本文中粒徑分布考察的原理及考察方法如下：乳劑是熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，具有自 動(dòng)聚合的趨勢(shì)，即發(fā)生絮凝和聚集的現(xiàn)象。因此，粒徑大小及粒徑分布的測(cè)定是考察乳劑的 物理穩(wěn)定性重要指標(biāo)；同時(shí)，粒徑大小還影響納米制劑在體內(nèi)的分布情況。試驗(yàn)中采用動(dòng)態(tài) 光散射法(DLS,Nicomp TM PSS380電位粒度分析儀)進(jìn)行測(cè)定，動(dòng)態(tài)光散射法也稱光子相關(guān) 光譜法(PCS),是根據(jù)粒子在介質(zhì)中的布朗運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的散射光強(qiáng)的暫時(shí)波動(dòng)而推算出粒 子的大小。該方法測(cè)定范圍寬，快速、簡(jiǎn)便，測(cè)定樣品的粒徑大小和分布不受粒子濃度的影 響，同時(shí)可排除粒子的內(nèi)干設(shè)及多點(diǎn)散射等現(xiàn)象的干擾。
[0047] 使用Nicomp TM PSS380電位粒度分析儀進(jìn)行粒度測(cè)定的操作方法為:將樣品用經(jīng) 過0.22WI1微孔濾膜過濾的注射用水稀釋5000倍后立即放入Nicomp TM PSS380粒度測(cè)定儀 的樣品池內(nèi)，調(diào)節(jié)光強(qiáng)度（Intensity)至300左右，光源為化化激光(A0 = 633皿）。將操作參 數(shù)中溫度設(shè)為測(cè)定時(shí)室溫，開始測(cè)定，保持測(cè)定至Time history曲線趨于直線時(shí)停止測(cè)定， 保存數(shù)據(jù)。
[0048] 本文中的"卵憐脂E80"購(gòu)自西安力邦制藥公司。
[0049] 本文中的普朗尼克F68購(gòu)自艾美捷科技有限公司，商品號(hào)PFLO1 -1OOML。
[(K)加]實(shí)施例1
[0051 ] 1.考察阿可拉定的溶解度
[0052] 阿可拉定不溶于水，因此考察阿可拉定在油中的溶解度。
[0053] 1.1阿可拉定在油中溶解度的考察
[0054] 制備注射用乳劑常用的油相是大豆油和（C6-C12)脂肪酸甘油醋，對(duì)于載藥脂肪乳 來說，油相應(yīng)該對(duì)藥物有一定的溶解能力，因?yàn)樗幬镌谟拖嘀械娜芙舛戎苯佑绊懥酥苿┑?載藥能力和穩(wěn)定性。因此，本實(shí)施例考察阿可拉定在不同油相中的溶解度。
[0055] 為保證試驗(yàn)操作的平行性，在油相中加入過量的阿可拉定，并分別放入空氣振蕩 器中。為了使藥物保證達(dá)到充分的溶解平衡，空氣振蕩器的溫度保持25°C，振搖3天，靜置1 天。計(jì)算各樣品在不同油相中表觀溶解度。阿可拉定在不同油中的溶解度見下表。
[0056] 表1阿可拉定在不