一種注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉組合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及一種注射用贓拉西林鋼舒己坦鋼組合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 贓拉西林鋼是一種青霉素類抗生素，其通過(guò)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起到殺菌作 用，被廣泛用于革蘭陰性菌引起的各種感染性疾病的預(yù)防和治療。由于含有e-內(nèi)酷胺環(huán)，易 被細(xì)菌產(chǎn)生的e-內(nèi)酷胺酶水解而產(chǎn)生耐藥性。舒己坦鋼是e-內(nèi)酷胺酶抑制劑，對(duì)于金黃色 葡萄球菌和多數(shù)革蘭陰性菌所產(chǎn)生的0-內(nèi)酷胺酶有不可逆的競(jìng)爭(zhēng)性抑制，因此舒己坦鋼常 與青霉素類或頭抱菌素類藥物聯(lián)用，有很好的抗菌協(xié)同作用。
[0003] 贓拉西林鋼舒己坦鋼復(fù)方制劑臨床用量大，療效確切，市場(chǎng)前景好，和大多數(shù)頭抱 菌素類抗生素一樣，都是由贓拉西林鋼和舒己坦鋼無(wú)菌原料分裝或凍干制得。其存在一個(gè) 共同的缺陷就是制劑穩(wěn)定差，不能滿足有效期的質(zhì)量要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供一種贓拉西林鋼舒己坦鋼無(wú)菌粉針劑及其制備方法，該注射劑具有復(fù) 溶性好、穩(wěn)定性佳等特點(diǎn)，克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足。
[000引本發(fā)明的技術(shù)方案為： 一種注射用贓拉西林鋼舒己坦鋼組合物，其特征在于所述組合物中各組分的重量份數(shù) 為： 贓拉西林鋼 4重量份； 舒己坦鋼 1重量份； 聚氯基丙締酸烷基醋2-6重量份； 聚乙締化咯燒酬 0.5-1重量份； 海藻糖 5-10重量份； 甘氨酸 5-10重量份； 吐溫 1-2重量份。
[0006] 在本發(fā)明的技術(shù)方案中，所述聚氯基丙締酸烷基醋，優(yōu)選地，為聚氯基丙締酸甲 醋，聚氯基丙締酸乙醋，聚氯基丙締酸丙醋，聚氯基丙締酸正下醋，聚氯基丙締酸異下醋中 的一種； 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，吐溫優(yōu)選吐溫80或吐溫20; 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述PVP選自PVPklO，PVPkl7或PVPk30中的一種。
[0007] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述組合物中還可W加入抗氧化劑、pH值調(diào)節(jié)劑或抓TA巧 中的一種或幾種。
[000引如上述任意技術(shù)方案，所述組合物為粉針劑。
[0009]在本發(fā)明的藥物組合物中聚氯基丙締酸烷基醋是納米微球載體材料，海藻糖可W 增加復(fù)溶速度;甘氨酸作為賦形劑和凍干支持劑使用，并且聚乙締化咯燒酬（PVP)同時(shí)具 有作為影響微球釋放的修飾材料和調(diào)節(jié)微球表面活性的作用;吐溫作為表面活性劑使用。
[0010] 本發(fā)明還提供一種注射用頭抱美挫鋼和克拉維酸鐘的藥物組合物的制備方法，包 括如下步驟： (1) 按配方比例稱取各組分： (2) 將贓拉西林鋼和舒己坦鋼依次加入注射用水中，攬拌溶解后加入聚氯基丙締酸燒 基醋、吐溫和聚乙締化咯燒酬，繼續(xù)攬拌化，加入海藻糖和甘氨酸至完全溶解，調(diào)節(jié)抑至5-7，0.22]im濾膜無(wú)菌過(guò)濾； (3) 分裝，冷凍干燥。
[0011] 所述冷凍干燥的方法包括如下步驟： A、 產(chǎn)品的預(yù)凍：將待干燥的料液稀釋到質(zhì)量濃度為20~35%，1~化內(nèi)迅速降溫至-30°C ~-40°C，料液變?yōu)閴K狀結(jié)構(gòu)； B、 退火:將上述塊狀物料在4-化內(nèi)升溫至-10~(TC,然后在0.5-化內(nèi)迅速降溫至-30°C ~-40°C，物料變?yōu)楸砻姘纪共黄?、?nèi)部有大量貫通孔隙的松散冰狀結(jié)構(gòu)； C、 升華干燥:開啟真空系統(tǒng)，控制真空度緩慢上升，30min內(nèi)使得真空度達(dá)到20化;開啟 加熱，使得物料的溫度在2-4h內(nèi)由-30°C~-40°C緩慢升溫至0~10°C，此時(shí)物料變?yōu)樗缮⒌?粉末，維持在該溫度下2-化； D、 解析干燥:將上述物料粉末在0.5~1.化內(nèi)迅速升溫到40-45°C，并維持在該溫度下 0.5~化，關(guān)閉真空系統(tǒng)，使得壓力緩慢恢復(fù)到常壓，得到物料的凍干粉末； E、 封裝:在干燥環(huán)境下，將上述凍干后的產(chǎn)品迅速裝填到密閉容器中，并迅速抽真空或 通入氮?dú)夂筮M(jìn)行密封包裝。
[0012] 本發(fā)明還提供一種注射用贓拉西林鋼舒己坦鋼組合物在制備治療細(xì)菌感染的藥 物中的用途。
[0013] 與現(xiàn)有技術(shù)比，本發(fā)明提供的注射用贓拉西林鋼舒己坦鋼組合物及其制備方法， 具有W下優(yōu)點(diǎn)： 1、穩(wěn)定性好:本發(fā)明提供的贓拉西林鋼舒己坦鋼的藥物組合物，是將其包裹和吸附在 納米粒載體材料中，其活性成分得到有效保護(hù)，故穩(wěn)定性較優(yōu)市售品更優(yōu)。加速6月和長(zhǎng)期 穩(wěn)定性考察結(jié)果也表明溶液顏色、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量均沒有明顯變化，包封率小，極大地 提高了藥物穩(wěn)定性。
[0014] 2、復(fù)溶性好:冷凍干燥技術(shù)的采用有效的避免了聚合材料的降解、藥物泄露或藥 物降解，使藥品保存條件范圍更廣，并且冷凍干燥前加入賦形劑使本品的復(fù)溶性好，復(fù)溶后 藥物各種理化性質(zhì)與凍干前基本相同。
[0015] 3、制備方法簡(jiǎn)便:在配方中已經(jīng)加入了凍干保護(hù)基，無(wú)需加入額外的有機(jī)試劑，經(jīng) 冷凍干燥即可制得。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明 上述主題的范圍僅限于下述實(shí)施例。
[0017] 實(shí)施例1注射用粉針劑及其制備 配方： 贓拉西林鋼 400g; 舒己坦鋼 100g; 聚氯基丙締酸烷基醋 200g; 聚乙締化咯燒酬(PVP) 60g; 海藻糖 SOOg; 甘氨酸 SOOg; 吐溫 80 100go
[0018]將贓拉西林鋼和舒己坦鋼依次加入2.化注射用水中，常溫?cái)埌枞芙夂蠹尤刖勐然?丙締酸烷基醋、吐溫80和PVP，繼續(xù)攬拌化，加入海藻糖和甘氨酸，補(bǔ)加0.化注射用水，攬拌 至完全溶解，調(diào)節(jié)抑至5-7，0.22WI1濾膜無(wú)菌過(guò)濾;將濾液分裝至滅菌后的西林瓶中。
[0019]將上述物料放入凍干機(jī)，開啟制冷，比內(nèi)迅速降溫至-40°C，料液變?yōu)閴K狀結(jié)構(gòu)。將 上述塊狀物料在化內(nèi)升溫至-l〇°C，然后在0.化內(nèi)迅速降溫至-40°C，物料變?yōu)楸砻姘纪共?平、內(nèi)部有大量貫通孔隙的松散冰狀結(jié)構(gòu)。開啟真空系統(tǒng)，控制真空度緩慢上升，30min內(nèi)使 得真空度達(dá)到10化。開啟加熱，使物料的溫度在化內(nèi)由-40°C緩慢升溫至10°C，此時(shí)物料變 為松散的粉末，維持在該溫度下化。將上述物料粉末在Ih內(nèi)迅速升溫到45°C，并維持在該溫 度下化，關(guān)閉真空系統(tǒng)，使得壓力緩慢恢復(fù)到常壓，W無(wú)菌膠塞封口，再用無(wú)菌侶蓋進(jìn)行扎 蓋密封即得。
[0020]實(shí)施例2粒徑檢測(cè) 取實(shí)施例1的注射劑，加水溶解成每1ml含Img克贓拉西林鋼的溶液，用激光散射粒度儀 測(cè)定。
[0021 ] 結(jié)果:實(shí)施例1制備的贓拉西林鋼舒己坦鋼注射劑呈微球狀，粒徑分布均勻，全部 粒徑介于50-120nm之間。
[0022] 實(shí)施例3:包封率檢測(cè) 將贓拉西林鋼舒己坦鋼的注射劑加水溶解成每1ml含贓拉西林鋼Img的溶液，WSOOOr/ min的速度離屯、25min，取上清液Iml，用甲醇溶解，測(cè)定贓拉西林鋼的含量。
[0023] 包封率=微球內(nèi)的藥量/(微球內(nèi)的藥量+介質(zhì)中的藥量）X 100% 結(jié)果:實(shí)施例1制備的注射劑的包封率，介于88%-95%之間。
[0024] 實(shí)施例4:復(fù)溶性考察 隨機(jī)選取實(shí)施例1中的注射劑8瓶，編號(hào)1-8,物理混合后的樣品編號(hào)9,按臨床用藥的溶 解方法，分別注入IOml注射用水，在縱滿混合器上震搖，W溶解完全澄明為指標(biāo)，計(jì)算溶解 速度
[0025] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明的注射劑的復(fù)溶速度明顯優(yōu)于直接分裝的注射劑。
[0026] 實(shí)施例5:穩(wěn)定性考察 將實(shí)施例1制備的樣品(編號(hào)為A)和原料直接混合分裝的注射劑(編號(hào)為B)分別置于高 溫40°C、相對(duì)濕度75%±5%條件下6個(gè)月，進(jìn)行加速考察。
[0027]實(shí)驗(yàn)表明，加速實(shí)驗(yàn)6個(gè)月時(shí)，直接分裝的注射劑性狀變?yōu)榈S色粉末，抑下降明 顯，含量降低較多；而本發(fā)明制備的注射劑外觀性狀、pH、含量均無(wú)明顯變化，從而證明了本 發(fā)明注射劑的穩(wěn)定性更加突出。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉組合物的制備方法，其特征在于： 所述組合物中各組分的重量份數(shù)為： 哌拉西林鈉 4重量份； 舒巴坦鈉 1重量份； 聚氰基丙烯酸烷基酯2-6重量份； 聚乙烯吡咯烷酮 0.5-1重量份； 海藻糖 5-10重量份； 甘氨酸 5-10重量份； 吐溫 1-2重量份； 其制備方法包括如下步驟： (1) 按配方比例稱取各組分： (2) 將哌拉西林鈉和舒巴坦鈉依次加入注射用水中，攪拌溶解后加入聚氰基丙烯酸烷 基酯、吐溫和聚乙烯吡咯烷酮，繼續(xù)攪拌3h，加入海藻糖和甘氨酸至完全溶解，調(diào)節(jié)pH至5_ 7，0.22μηι濾膜無(wú)菌過(guò)濾； (3) 分裝，冷凍干燥。2. 如權(quán)利要求1所述的注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉組合物的制備方法，其特征在于所 述聚氰基丙烯酸烷基酯選自聚氰基丙烯酸甲酯，聚氰基丙烯酸乙酯，聚氰基丙烯酸丙酯，聚 氰基丙烯酸正丁酯，聚氰基丙烯酸異丁酯中的一種。3. 如權(quán)利要求1所述的注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉組合物的制備方法，其特征在于所 述冷凍干燥的方法包括如下步驟： Α、產(chǎn)品的預(yù)凍：將待干燥的料液稀釋到質(zhì)量濃度為20~35%，1~2h內(nèi)迅速降溫至-30°C ~-40°C，料液變?yōu)閴K狀結(jié)構(gòu)； B、 退火:將上述塊狀物料在4-5h內(nèi)升溫至-10~0°C，然后在0.5-lh內(nèi)迅速降溫至-30°C ~-40°C，物料變?yōu)楸砻姘纪共黄健?nèi)部有大量貫通孔隙的松散冰狀結(jié)構(gòu)； C、 升華干燥:開啟真空系統(tǒng)，控制真空度緩慢上升，30min內(nèi)使得真空度達(dá)到20Pa;開啟 加熱，使得物料的溫度在2_4h內(nèi)由-30°C~-40°C緩慢升溫至0~10°C，此時(shí)物料變?yōu)樗缮⒌?粉末，維持在該溫度下2_5h; D、 解析干燥：將上述物料粉末在0.5~1.5h內(nèi)迅速升溫到40-45 °C，并維持在該溫度下 〇. 5~lh，關(guān)閉真空系統(tǒng)，使得壓力緩慢恢復(fù)到常壓，得到物料的凍干粉末； E、 封裝:在干燥環(huán)境下，將上述凍干后的產(chǎn)品迅速裝填到密閉容器中，并迅速抽真空或 通入氮?dú)夂筮M(jìn)行密封包裝。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉組合物的制備方法。該組合物含有哌拉西林鈉、舒巴坦鈉、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚乙烯吡咯烷酮、海藻糖、甘氨酸等，具有復(fù)溶性好、穩(wěn)定性佳等特點(diǎn)。制備方法簡(jiǎn)單，采用冷凍干燥即可獲得。
【IPC分類】A61K47/34, A61K31/43, A61K47/18, A61P31/04, A61K47/32, A61K47/26, A61K9/19, A61K31/496
【公開號(hào)】CN105560243
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610011132
【發(fā)明人】張健, 陳學(xué)文
【申請(qǐng)人】蘇州二葉制藥有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請(qǐng)日】2016年1月10日