專利名稱：哌拉西林鈉的新穎結(jié)晶的制作方法
專利說(shuō)明哌拉西林鈉的新穎結(jié)晶 發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及(2S，5R，6R)-6-((2R)-2-((4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-羰基)氨基)-2-苯基乙酰氨基)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸(下文稱為″哌拉西林″)鈉的新穎結(jié)晶。

背景技術(shù)：

已知哌拉西林或其鹽具有廣泛的抗微生物活性，并且對(duì)抗尤其是革蘭氏陰性微生物、綠膿假單胞菌、普通變形桿菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、腸道細(xì)菌和其它臨床上重要的厭氧菌有效。
例如，哌拉西林的鈉鹽有效用于治療肺炎、化膿性腦膜炎、敗血病等。
通常，作為藥物的注射劑，已知有液體注射劑，其通過(guò)溶解、乳化和分散在包括水等的液體中來(lái)使用；并且已知有臨時(shí)溶解粉末注射劑，其通過(guò)在其使用時(shí)溶解、乳化和分散來(lái)使用。
然而，哌拉西林或其鹽在溶液中是不穩(wěn)定的，并且難以制備哌拉西林或其鹽的液體注射劑。
此外，哌拉西林或其鹽迄今為止是以無(wú)定形體的固體獲得的，因此，例如，冷凍干燥粉末已用于哌拉西林的粉末包裝藥物制劑。
然而，無(wú)定形體是吸濕性的，并且在適時(shí)溶解度方面不好。
此外，通過(guò)冷凍干燥制備需要長(zhǎng)時(shí)間，不但增加了制備成本，而且有難以純化的問(wèn)題。
在公報(bào)中有描述哌拉西林的鹽是以結(jié)晶獲得的，例如日本專利特許公開(kāi)No.H02-32082(專利文獻(xiàn)1)以及美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)No.2003/028016(專利文獻(xiàn)2)等，但是根本沒(méi)有顯示它們是結(jié)晶的數(shù)據(jù)。
盡管本申請(qǐng)的發(fā)明人進(jìn)行了以上文獻(xiàn)實(shí)施例的補(bǔ)充試驗(yàn)，但沒(méi)有獲得哌拉西林的結(jié)晶。
迄今為止尚不知曉本申請(qǐng)中公開(kāi)的哌拉西林鹽的結(jié)晶。

[專利文獻(xiàn)1]日本專利特許公開(kāi)No.H02-32082公報(bào) [專利文獻(xiàn)2]The美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)No.2003/028016說(shuō)明書(shū) [專利文獻(xiàn)3]日本專利特許公開(kāi)No.S51-23284公報(bào) 發(fā)明公開(kāi) 發(fā)明要解決的問(wèn)題
本發(fā)明提供了哌拉西林鈉的新穎結(jié)晶，其具有作為醫(yī)藥的優(yōu)良性能；并且提供了填充此結(jié)晶的注射用藥物制劑。
解決問(wèn)題的方法
本發(fā)明人經(jīng)反復(fù)研究以積極解決以上問(wèn)題而發(fā)現(xiàn)，存在哌拉西林鈉的結(jié)晶體，并且發(fā)現(xiàn)結(jié)晶多晶型存在于該結(jié)晶體中，并且完成了本發(fā)明。
本發(fā)明在下文作詳細(xì)說(shuō)明。
發(fā)明效果
本發(fā)明哌拉西林鈉的新穎結(jié)晶具有優(yōu)良的溶解度，并且由于吸濕性低，在原料藥的生產(chǎn)情況下以及在制劑填充情況下它們的處置是非常容易的。
此外，這些結(jié)晶容易過(guò)濾和干燥，具有少量有關(guān)物質(zhì)，純度高，并用適用于醫(yī)藥用原料藥。
此外，這些結(jié)晶在穩(wěn)定性方面是優(yōu)良的，而且這些結(jié)晶的純度降低和外觀顯色(白色度和黃色度)小于無(wú)定形體。
對(duì)于這些特點(diǎn)，本發(fā)明哌拉西林鈉的新穎結(jié)晶以及填充這些結(jié)晶的注射用藥物制劑是有用的。
實(shí)現(xiàn)發(fā)明的最佳方式
在本發(fā)明中，只要未特別提及，超臨界二氧化碳表示超臨界狀態(tài)的二氧化碳，此時(shí)二氧化碳的臨界溫度等于或大于31.1℃，二氧化碳的臨界壓力等于或大于7.38MPa；烷基酮類表示，例如，丙酮、2-丁酮和甲基異丁基酮；烷基酯類表示，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；醇類表示，例如，甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇和丙二醇；醚類表示，例如，，四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、二甲醚、二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚和1，2-二甲氧基乙烷。

本發(fā)明涉及哌拉西林鈉一水合物的結(jié)晶(下文稱為″V型結(jié)晶″)，其具有在粉末X-射線衍射分析中由2θ表示的3.7、5.5、7.3、11.6、14.5和18.0°的衍射角；以及哌拉西林鈉一水合物的結(jié)晶(下文稱為″VI型結(jié)晶″)，其具有在粉末X-射線衍射分析中由2θ表示的5.6、7.8、12.3、15.5、17.5、23.3、24.8和28.5°的衍射角。它們是迄今為止尚不知曉的新穎結(jié)晶。此外，在粉末X-射線衍射分析中的特征峰會(huì)隨測(cè)定條件等而改變。因此，本發(fā)明化合物的粉末X-射線衍射分析的峰未作絕對(duì)解釋。

圖6至8顯示了V型結(jié)晶、VI型結(jié)晶和冷凍干燥的哌拉西林鈉(下文稱為″無(wú)定形體″)的粉末X-射線衍射分析的測(cè)定結(jié)果。

粉末X-射線衍射測(cè)定條件 使用的X-射線CuKα X-射線檢測(cè)器2-維檢測(cè)器 使用的電壓40kV 使用的電流40mA 測(cè)角器樣器扁平臺(tái)-型(2軸) 樣品臺(tái)5-軸樣品臺(tái) 準(zhǔn)直管直徑300μmφ 掃描軸2θ 掃描區(qū)域2θ＝2.5至57° 樣品和檢測(cè)器之間的距離25cm 測(cè)定時(shí)間180秒
本發(fā)明的V型結(jié)晶和VI型結(jié)晶是新穎的結(jié)晶，它們是通過(guò)以下條件下測(cè)定的紅外吸收光譜的吸收波長(zhǎng)(cm-1)來(lái)表征的。

圖10至12顯示了V型結(jié)晶、VI型結(jié)晶和無(wú)定形體的紅外吸收光譜的測(cè)定結(jié)果。

紅外吸收光譜測(cè)定條件 其測(cè)定是根據(jù)日本藥局方，一般試驗(yàn)法，紅外吸收光譜衰減全反射法(ATR法)。

其次，溶出試驗(yàn)、吸濕性試驗(yàn)、純度試驗(yàn)、純度穩(wěn)定性試驗(yàn)、顯色穩(wěn)定性試驗(yàn)和光暴露穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果說(shuō)明以解釋本發(fā)明化合物的用途。

(1)溶出試驗(yàn) 對(duì)于試驗(yàn)物質(zhì)，使用了V型結(jié)晶(實(shí)施例1)、VI型結(jié)晶(實(shí)施例2)和無(wú)定形體(比較實(shí)施例1)。
將試驗(yàn)物質(zhì)2.2g置于Daiichi G1ass Co.，Ltd.制備的C2瓶中，將注射用水10mL加至該瓶中，將該瓶側(cè)面固定，再通過(guò)MRK培養(yǎng)箱-振搖器(4cm的振搖寬度，48次/分鐘的振搖速度)振搖。
完全溶出是通過(guò)肉眼判斷的，并且測(cè)定了完全溶出所需的時(shí)間長(zhǎng)短。
試驗(yàn)分別進(jìn)行3次，這些平均值假設(shè)為溶出時(shí)間。
結(jié)果顯示于表1。

表1 測(cè)試物質(zhì) 溶出時(shí)間 比較實(shí)施例1 5分10秒 實(shí)施例1 43秒鐘 實(shí)施例2 50秒鐘
比較實(shí)施例1的物質(zhì)的溶出時(shí)間為5分10秒。另一方面，實(shí)施例1和實(shí)施例2的物質(zhì)的溶出時(shí)間分別為50秒鐘和43秒鐘。
V型結(jié)晶和VI型結(jié)晶溶解比無(wú)定形體的時(shí)間更短。

(2)吸濕性試驗(yàn) 對(duì)于試驗(yàn)物質(zhì)，使用V型結(jié)晶(實(shí)施例1)、VI型結(jié)晶(實(shí)施例2)和無(wú)定形體(比較實(shí)施例1)。
使試驗(yàn)物質(zhì)在25℃下在7、11、22、33和57％相對(duì)濕度下放置3天，濕份含量是根據(jù)日本藥局方，一般試驗(yàn)法，水測(cè)定法(Karl Fischer′s法)測(cè)定的，并計(jì)算重量的變化。
結(jié)果顯示于表2。

表2 相對(duì)濕度重量變化率(w/w％) (RH％) 比較實(shí)施例1 實(shí)施例1 實(shí)施例2 7 2.20 0 1.16 11 3.12 0.931.54 22 4.99 3.183.14 33 6.78 4.773.98 57 11.038.435.28
實(shí)施例1和實(shí)施例2的物質(zhì)比比較實(shí)施例1的物質(zhì)具有更小的重量變化率。
V型結(jié)晶和VI型結(jié)晶在吸濕穩(wěn)定性方面優(yōu)于無(wú)定形體。

(3)純度(有關(guān)物質(zhì)的含量)試驗(yàn) 對(duì)于試驗(yàn)物質(zhì)，使用了V型結(jié)晶(實(shí)施例1)、VI型結(jié)晶(實(shí)施例2)和無(wú)定形體(比較實(shí)施例1)。
試驗(yàn)物質(zhì)的純度是通過(guò)液相色譜法(根據(jù)衛(wèi)生福利部醫(yī)學(xué)安全指導(dǎo)局(Ministry of Health and Welfare medicinal safe directorsof bureaus)的2001年4月4日的340th通告)測(cè)定的。

副產(chǎn)物I和分解產(chǎn)物I測(cè)定條件 檢測(cè)器紫外吸收分光計(jì) 測(cè)定波長(zhǎng)254nm 柱Develosil ODS-HG-5，4.6mm內(nèi)徑，150mm長(zhǎng) 柱溫室溫 流動(dòng)相21％乙腈緩沖溶液(0.05mol/L乙酸，0.025mol/L三乙胺) 流速1ml/分鐘
副產(chǎn)物II測(cè)定條件 檢測(cè)器紫外吸收分光計(jì) 測(cè)定波長(zhǎng)254nm 柱Nucleosil-5C18，4.6mm內(nèi)徑，150mm長(zhǎng) 柱溫室溫 流動(dòng)相30％乙腈緩沖溶液(0.05mol/L乙酸，0.025mol/L三乙胺) 流速1ml/分鐘 結(jié)果顯示于表3。

[表3] 試驗(yàn)物質(zhì) 有關(guān)物質(zhì)的含量(％)副產(chǎn)物I分解產(chǎn)物I副產(chǎn)物II 比較實(shí)施例1 0.22 0.01 0.22 實(shí)施例1 0.04 未測(cè)到 未測(cè)到 實(shí)施例2 0.02 未測(cè)到 未測(cè)到
實(shí)施例1和實(shí)施例2的物質(zhì)的有關(guān)物質(zhì)含量小于比較實(shí)施例1的物質(zhì)的有關(guān)物質(zhì)含量。

(4)純度穩(wěn)定性試驗(yàn) 對(duì)于試驗(yàn)物質(zhì)，使用了V型結(jié)晶(實(shí)施例1)、VI型結(jié)晶(實(shí)施例2)和無(wú)定形體(比較實(shí)施例1)。
將試驗(yàn)物質(zhì)2.2g置于Daiichi Glass Co.，Ltd.制備的C2瓶中，該瓶充氮?dú)庵螅瑢⑵勘４嬖?0℃。試驗(yàn)開(kāi)始之后，各試驗(yàn)物質(zhì)的純度是通過(guò)高效液相色譜法(根據(jù)衛(wèi)生福利部醫(yī)學(xué)安全指導(dǎo)局的2001年4月4日的340th通告)在1周、2周和4周之后測(cè)定的。
結(jié)果顯示于表4。

[表4]

實(shí)施例1和實(shí)施例2的物質(zhì)的副產(chǎn)物I和分解產(chǎn)物I含量的增加值小于比較實(shí)施例1的物質(zhì)的增加值，而且實(shí)施例1和實(shí)施例2的物質(zhì)的哌拉西林含量的降低小于比較實(shí)施例1的物質(zhì)的降低。V型結(jié)晶和VI型結(jié)晶的純度降低小于無(wú)定形體的純度降低，并且V型結(jié)晶和VI型結(jié)晶是穩(wěn)定的。

(5)顯色穩(wěn)定性試驗(yàn) 對(duì)于試驗(yàn)物質(zhì)，使用了V型結(jié)晶(實(shí)施例1)、VI型結(jié)晶(實(shí)施例2)和無(wú)定形體(比較實(shí)施例1)。
將試驗(yàn)物質(zhì)2.2g置于Daiichi Glass Co.，Ltd.制備的C2瓶中，該瓶充氮?dú)庵?，將瓶保存?0℃。試驗(yàn)開(kāi)始之后，各試驗(yàn)物質(zhì)的色差(ΔE)、白色度(W)和黃色度(YI)是通過(guò)色差計(jì)在1周、2周和4周之后測(cè)定的。
結(jié)果顯示于表5。

[表5]

實(shí)施例1和實(shí)施例2的物質(zhì)的色差小于比較實(shí)施例1的物質(zhì)的色差，并且實(shí)施例1和實(shí)施例2的物質(zhì)的白色度大于比較實(shí)施例1的物質(zhì)的白色度，實(shí)施例1和實(shí)施例2的物質(zhì)的黃色度小于比較實(shí)施例1的物質(zhì)的黃色度。V型結(jié)晶和VI型結(jié)晶的外觀顏色變化小于無(wú)定形體的外觀顏色變化，并且V型結(jié)晶和VI型結(jié)晶是穩(wěn)定的。

(6)光暴露穩(wěn)定性試驗(yàn) 對(duì)于試驗(yàn)物質(zhì)，使用了VI型結(jié)晶(實(shí)施例2)和無(wú)定形體(比較實(shí)施例1)。
將試驗(yàn)物質(zhì)2.2g置于Daiichi Glass Co.，Ltd.制備的C2瓶中，該瓶充氮?dú)庵?，?5℃下用D65燈(FLR20S-D-EDL-D65/M)將瓶輻照(120兆lx/hr)。
試驗(yàn)開(kāi)始以及120兆lx/hr輻照之后，各試驗(yàn)物質(zhì)的純度是通過(guò)高效液相色譜法(根據(jù)衛(wèi)生福利部醫(yī)學(xué)安全指導(dǎo)局的2001年4月4日的340th通告)測(cè)定的。
結(jié)果顯示于表6。

[表6]

實(shí)施例2物質(zhì)的副產(chǎn)物I含量和有關(guān)物質(zhì)總量的增加量小于比較實(shí)施例1的物質(zhì)的增加量，實(shí)施例2物質(zhì)的哌拉西林量的降低小于比較實(shí)施例1的物質(zhì)的降低。VI型結(jié)晶的純度的降低小于無(wú)定形體的降低，并且VI型結(jié)果是穩(wěn)定的。

本發(fā)明的V型結(jié)晶和VI型結(jié)晶的制備方法說(shuō)明于下文。V型結(jié)晶和VI型結(jié)晶可以例如在以下制備方法中制備。

[制備方法1] V型結(jié)晶的制備 V型結(jié)晶可以通過(guò)使具有在粉末X-射線衍射分析中由2θ表示的6.1、10.2、12.4、15.1、15.8和18.6°衍射角的哌拉西林鈉一水合物的結(jié)晶(下文稱為″III型結(jié)晶″)與超臨界二氧化碳在溶劑存在下接觸，接著通過(guò)與超臨界二氧化碳接觸來(lái)制備。
III型結(jié)晶是V型結(jié)晶的重要的制備中間體，其可通過(guò)下文所述制備方法A來(lái)制備。
對(duì)于在此制備中使用的溶劑，給出至少一種選自以下的溶劑烷基酮類、烷基酯類和醇類。
對(duì)于烷基酮類，丙酮、2-丁酮和甲基異丁基酮是希望的，并且丙酮和2-丁酮是優(yōu)選的。
對(duì)于烷基酯，乙酸甲酯和乙酸乙酯是希望的，并且乙酸甲酯是優(yōu)選的。
對(duì)于醇類，甲醇、乙醇、丙醇和2-丙醇是希望的，并且乙醇、丙醇和2-丙醇是優(yōu)選的。
在該制備方法中，使溶劑與超臨界二氧化碳混合，并且以流體混合物使用。
溶劑和超臨界二氧化碳的混合比希望地是0.1比10(w/w)％的溶劑含量比，并且優(yōu)選1至5(w/w)％。

在此制備中，溫度希望是31.1至80℃，并且優(yōu)選是32至60℃。
在此制備中，壓力希望等于或大于7.38MPa，并且優(yōu)選是7.4至50Mpa。
在此制備中，超臨界二氧化碳在溶劑存在下的接觸時(shí)間希望是0.5至20小時(shí)，并且優(yōu)選是1至5小時(shí)。超臨界二氧化碳的接觸時(shí)間希望是0.1至1小時(shí)，并且優(yōu)選是0.1至0.5小時(shí)。

[制備方法2] VI型結(jié)晶的制備 VI型結(jié)晶可以通過(guò)使III型結(jié)晶或V型結(jié)晶與超臨界二氧化碳接觸來(lái)制備。尤其是，該III型結(jié)晶是VI型結(jié)晶的重要的制備中間體。
在此制備中，溫度希望是31.1至80℃，并且優(yōu)選是32至60℃。
在此制備中，壓力希望等于或大于7.38MPa，并且優(yōu)選是7.4至50Mpa。
在此制備中，時(shí)間希望是0.5至20小時(shí)，并且優(yōu)選是1至10小時(shí)。

本發(fā)明哌拉西林鈉的結(jié)晶可以根據(jù)常規(guī)方法轉(zhuǎn)變成注射劑。
此外，本發(fā)明哌拉西林鈉的結(jié)晶可以通過(guò)組合公知的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑例如克拉維酸、舒巴坦和/或三唑巴坦等而轉(zhuǎn)變成復(fù)方藥物。對(duì)于希望的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，給出了三唑巴坦，組合比不受特別限制，但是每一份三唑巴坦為4至8(重量比)的哌拉西林鈉結(jié)晶是希望的。

其次，說(shuō)明V型結(jié)晶和III型結(jié)晶，其是VI型結(jié)晶的重要的制備中間體。由于III型結(jié)晶具有優(yōu)良的溶解度、低的吸濕性，并且粉末體積小于無(wú)定形體的粉末體積，靜電性小，在原料藥的生產(chǎn)情況下以及在制劑填充情況下它們的處置是非常容易的。此外，這些結(jié)晶容易過(guò)濾和干燥，具有低量有關(guān)物質(zhì)，并且適用于醫(yī)藥用原料藥。

溶出試驗(yàn)、吸濕性試驗(yàn)和純度試驗(yàn)是通過(guò)上文所述相同試驗(yàn)方法進(jìn)行的，以解釋III型結(jié)晶的用途。在溶出試驗(yàn)中，III型結(jié)晶溶解比無(wú)定形體的時(shí)間更短。此外，在吸濕性試驗(yàn)中，III型結(jié)晶在吸濕穩(wěn)定性方面優(yōu)于無(wú)定形體。此外，在純度試驗(yàn)中，III型結(jié)晶的有關(guān)物質(zhì)含量小于無(wú)定形體。

下面，說(shuō)明III型結(jié)晶的制備方法。
下面，III型結(jié)晶可以通過(guò)例如顯示于下文的制備方法來(lái)生產(chǎn)。

[制備方法A] III型結(jié)晶的制備 III型結(jié)晶可以通過(guò)將堿添加至哌拉西林一水合物或其鹽的溶液中來(lái)制備。
對(duì)于在此制備中使用的溶劑，給出至少一種選自以下的溶劑烷基酮類、醚類和烷基酯類，二甲基甲酰胺和水的混合溶劑。
對(duì)于烷基酮類，丙酮、2-丁酮和甲基異丁基酮是希望的，并且丙酮和2-丁酮是優(yōu)選的。
對(duì)于醚類，四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚和1，4-二氧雜環(huán)己烷是希望的，并且四氫呋喃和1，2-二甲氧基乙烷是優(yōu)選的。
對(duì)于烷基酯類，乙酸甲酯和乙酸乙酯是希望的，并且乙酸甲酯是優(yōu)選的。
對(duì)于混合溶劑，至少一種選自以下的溶劑是希望的烷基酮類、醚類和烷基酯類，N，N-二甲基甲酰胺和水的混合溶劑，并且至少一種選自以下的溶劑是優(yōu)選的丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙酸甲酯和乙酸乙酯，二甲基甲酰胺和水的混合溶劑，并且至少一種選自以下的溶劑是更希望的丙酮、2-丁酮、四氫呋喃和乙酸甲酯，二甲基甲酰胺和水的混合溶劑。
有機(jī)溶劑和水的比是不受特別限制的，但是，例如，有機(jī)溶劑的含量希望是50至99(v/v)％，并且優(yōu)選是80至99(v/v)％，并且是更希望是95至99(v/v)％。
此外，有機(jī)溶劑的混合比是不受特別限制的，但是，例如，在烷基酮類和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶劑的情況下，烷基酮類的含量比率希望是60至95(v/v)％，優(yōu)選是70至95(v/v)％，并且更希望是80至95(v/v)％。
在醚類和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶劑的情況下，醚類的含量比率希望是60至95(v/v)％，優(yōu)選是70至95(v/v)％，并且更希望是80至95(v/v)％。
在烷基酯類和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶劑的情況下，烷基酯的含量比率希望是60至95(v/v)％，優(yōu)選是70至95(v/v)％，并且更希望是80至95(v/v)％。

哌拉西林一水合物或其鹽的溶液可以通過(guò)例如將哌拉西林一水合物或其鹽溶解在至少一種選自以下的溶劑中來(lái)制備烷基酮類、醚類和烷基酯類，二甲基甲酰胺和水的混合溶劑。
哌拉西林一水合物可以通過(guò)例如日本專利特許公開(kāi)No.S51-23284公報(bào)(專利文獻(xiàn)3)中公開(kāi)的方法來(lái)制備。
對(duì)于哌拉西林的鹽，給出了例如鈉鹽和三乙胺鹽。
哌拉西林鈉可以通過(guò)例如日本專利特許公開(kāi)No.S51-23284公報(bào)(專利文獻(xiàn)3)中公開(kāi)的方法來(lái)制備。。
制備該溶液的溫度是不受特別限制的，但是希望是0至30℃，并且優(yōu)選是5至20℃。

此外，哌拉西林鹽的溶液可以通過(guò)例如將哌拉西林一水合物溶解在至少一種選自以下的溶劑中烷基酮類、醚類和烷基酯類，二甲基甲酰胺和水的混合溶劑，并通過(guò)向該溶液中添加例如以下的試劑來(lái)制備碳酸氫鈉、2-乙基己烷酸鈉、乙酸鈉、丙酸鈉、丁酸鈉和三乙胺。
試劑的量是不受特別限制的，但是每哌拉西林一水合物1當(dāng)量是希望的。
制備哌拉西林鹽的溶液的溫度是不受特別限制的，但是希望是0至30℃，并且優(yōu)選是5至20℃。

III型結(jié)晶可以通過(guò)將堿添加至以此方式制備的哌拉西林一水合物或其鹽的溶液中來(lái)制備。
對(duì)于該堿，乙酸鈉、丙酸鈉、丁酸鈉和2-乙基己酸鈉是希望的，并且丙酸鈉和2-乙基己酸鈉是優(yōu)選的。
對(duì)于堿的添加量，每哌拉西林一水合物希望是1當(dāng)量。
添加和結(jié)晶的溫度是不受特別限制的，但是希望是0至30℃，并且優(yōu)選是5至20℃。
進(jìn)行結(jié)晶的溶劑量是不受特別限制的，但是希望是每哌拉西林一水合物或其鹽為5至20倍量。
在此制備中，可以使用III型結(jié)晶的晶種，并且其量是不受特別限制的。
實(shí)施例
本發(fā)明通過(guò)列舉以下典型實(shí)施例來(lái)具體說(shuō)明，但是這些實(shí)施例不限制本發(fā)明。
在液體混合物中的混合比是重量比。

參比實(shí)施例1 將哌拉西林鈉2.0g加至2-丁酮2mL、N，N-二甲基甲酰胺3.8mL和水0.6mL的混合物中，再將2-丁酮10mL滴入該混合物中。濾出不溶性物質(zhì)之后，使濾液在5℃下靜置24小時(shí)。過(guò)濾并收集結(jié)晶，接著用2-丁酮3ml、N，N-二甲基甲酰胺0.9mL和水0.1mL的混合物、2-丁酮6mL以及99％丙酮6mL洗滌，得到1.7g哌拉西林鈉一水合物的結(jié)晶(III型結(jié)晶)。其作為III型結(jié)晶的晶種。
水份含量3.2％ IR(ATR)1772，1715cm-1 粉末X-射線衍射分析圖與參比實(shí)施例2的一致。

參比實(shí)施例2 將哌拉西林一水合物300g加至2-丁酮600mL、N，N-二甲基甲酰胺180mL和水45mL的混合物中。
在10至20℃下將丙酸鈉53.8g加至此溶液中。濾出不溶性物質(zhì)之后，滴加2-丁酮450ml，接著加入III型結(jié)晶的晶種，再將該混合物在15至20℃下攪拌2小時(shí)。接著，滴加2-丁酮1050ml，再將該混合物在15至20℃下攪拌1小時(shí)，再在5至10℃下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾并收集結(jié)晶，接著用2-丁酮291ml、N，N-二甲基甲酰胺6mL和水3ml的混合物洗滌，再用2-丁酮300ml洗滌，得到300g的哌拉西林鈉一水合物結(jié)晶(III型結(jié)晶)。
水份含量3.3％ IR(ATR)1771，1715cm-1 掃描電子顯微照片顯示于圖1，粉末X-射線衍射分析圖顯示于圖5，紅外吸收光譜(ATR法)顯示于圖9。

實(shí)施例1 將哌拉西林鈉一水合物的III型結(jié)晶50g置于配備有過(guò)濾器的壓力容器(68mm內(nèi)徑，180mm長(zhǎng))中，在40℃和20MPa下歷經(jīng)1小時(shí)(流速2.4kg/h)導(dǎo)入流體混合物(二氧化碳∶乙酸甲酯＝96∶4)。接著，在相同溫度和相同壓力下歷經(jīng)0.5小時(shí)導(dǎo)入二氧化碳(流速2.4kg/h)。釋放壓力，得到50g的哌拉西林鈉一水合物的結(jié)晶(V型結(jié)晶)。
水份含量2.8％ IR(ATR)1772，1716cm-1 掃描電子顯微照片顯示于圖2，粉末X-射線衍射分析圖顯示于圖6，紅外吸收光譜(ATR法)顯示于圖10。

實(shí)施例2 將哌拉西林鈉一水合物的III型結(jié)晶200g置于配備有過(guò)濾器的壓力容器(68mm內(nèi)徑，180mm長(zhǎng))中，在40℃和40MPa下歷經(jīng)4小時(shí)導(dǎo)入二氧化碳(流速2.4kg/h)。釋放壓力，得到200g的哌拉西林鈉一水合物的結(jié)晶(VI型結(jié)晶)。
水份含量2.8％ IR(ATR)1764，1721cm-1 掃描電子顯微照片顯示于圖3，粉末X-射線衍射分析圖顯示于圖7，紅外吸收光譜(ATR法)顯示于圖11。

實(shí)施例3 將哌拉西林鈉一水合物的III型結(jié)晶100g置于配備有過(guò)濾器的壓力容器(68mm內(nèi)徑，180mm長(zhǎng))中，在60℃和20MPa下歷經(jīng)3小時(shí)導(dǎo)入二氧化碳(流速2.4kg/h)。釋放壓力，得到100g的哌拉西林鈉一水合物的結(jié)晶(VI型結(jié)晶)。
水份含量3.1％ IR(ATR)1764，1721cm-1 粉末X-射線衍射分析圖與實(shí)施例2的相符。

實(shí)施例4 將哌拉西林鈉一水合物的V型結(jié)晶30g置于配備有過(guò)濾器的壓力容器(68mm內(nèi)徑，180mm長(zhǎng))中，在40℃和20MPa下歷經(jīng)3小時(shí)導(dǎo)入二氧化碳(流速2.4kg/h)。釋放壓力，得到30g的哌拉西林鈉一水合物的結(jié)晶(VI型結(jié)晶)。
水份含量3.3％ IR(ATR)1764，1721cm-1 粉末X-射線衍射分析圖與實(shí)施例2的相符。

比較實(shí)施例1(冷凍干燥) 將哌拉西林一水合物90g加至水180mL中，在6至10℃下歷經(jīng)2小時(shí)加入碳酸氫鈉14g。濾出不溶性物質(zhì)之后，冷凍干燥，得到89g的哌拉西林鈉(無(wú)定形體)。
水份含量0.5％ IR(ATR)1765，1713cm-1 掃描電子顯微照片顯示于圖4，粉末X-射線衍射分析圖顯示于圖8，紅外吸收光譜(ATR法)顯示于圖12。

比較實(shí)施例2(日本專利特許公開(kāi)No.H02-32082公報(bào)，該實(shí)施例的補(bǔ)充試驗(yàn)) 將哌拉西林一水合物1.1g溶解于丙酮30mL，在室溫下歷經(jīng)10分鐘滴加2-乙基己酸鈉0.33g的乙酸乙酯10mL溶液。過(guò)濾并收集固體，接著用乙酸乙酯20mL洗滌，得到1.0g of哌拉西林鈉(無(wú)定形體)。
水份含量0.5％ IR(ATR)1764，1714cm-1 粉末X-射線衍射分析圖與比較實(shí)施例1的相似，并且未觀測(cè)到明顯的峰。

比較實(shí)施例3(美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)No.2003/028016說(shuō)明書(shū)，該實(shí)施例的補(bǔ)充試驗(yàn)1) 將哌拉西林一水合物3.0g加至丙酮45ml和甲醇0.45mL的混合物中。加入水0.06mL之后，在室溫下歷經(jīng)30分鐘滴加2-乙基己酸鈉0.99g的丙酮11mL與水0.06mL的混合溶液。接著，滴加丙酮21mL和水0.06mL的混合物，再將該混合物在0至3℃下攪拌2小時(shí)。
過(guò)濾并收集固體，接著用丙酮20mL洗滌，得到2.0g的哌拉西林鈉(無(wú)定形體)。
水份含量0.5％ IR(ATR)1764，1713cm-1 粉末X-射線衍射分析圖與比較實(shí)施例1的相似，并且未觀測(cè)到明顯的峰。

藥物制劑實(shí)施例1 將實(shí)施例1獲得的哌拉西林鈉一水合物結(jié)晶(V型結(jié)晶)分配并包裝入玻璃瓶(1g/瓶，2g/瓶)，再在減壓下用橡膠塞密封這些瓶子，此外，將這些瓶子卷上鋁帽，得到哌拉西林鈉一水合物的注射用藥物制劑。

藥物制劑實(shí)施例2 將實(shí)施例2獲得的哌拉西林鈉一水合物結(jié)晶(VI型結(jié)晶)分配并包裝入玻璃瓶(1g/瓶，2g/瓶)，再在減壓下用橡膠塞密封這些瓶子，此外，將這些瓶子卷上鋁帽，得到哌拉西林鈉一水合物的注射用藥物制劑。

藥物制劑實(shí)施例3 將實(shí)施例1獲得的哌拉西林鈉一水合物結(jié)晶(V型結(jié)晶)分配并包裝(2g/袋)入塑料雙袋(多腔室容器)，將袋用熱封密封，得到哌拉西林鈉一水合物的注射用藥物制劑藥盒。

藥物制劑實(shí)施例4 將實(shí)施例2獲得的哌拉西林鈉一水合物結(jié)晶(VI型結(jié)晶)分配并包裝(2g/袋)入塑料雙袋(多腔室容器)，將袋用熱封密封，得到哌拉西林鈉一水合物的注射用藥物制劑藥盒。

藥物制劑實(shí)施例5 將實(shí)施例1獲得的哌拉西林鈉一水合物結(jié)晶(V型結(jié)晶)4g和三唑巴坦鈉0.5g分配并包裝入玻璃瓶(4.5g/瓶)，再在減壓下用橡膠塞密封這些瓶子，此外，將這些瓶子卷上鋁帽，得到哌拉西林鈉一水合物和三唑巴坦鈉的注射用藥物制劑。

藥物制劑實(shí)施例6 將實(shí)施例2獲得的哌拉西林鈉一水合物結(jié)晶(VI型結(jié)晶)4g和三唑巴坦鈉0.5g分配并包裝入玻璃瓶(4.5g/瓶)，再在減壓下用橡膠塞密封這些瓶子，此外，將這些瓶子卷上鋁帽，得到哌拉西林鈉一水合物和三唑巴坦鈉的注射用藥物制劑。

藥物制劑實(shí)施例7 將實(shí)施例1獲得的哌拉西林鈉一水合物結(jié)晶(V型結(jié)晶)4g和三唑巴坦鈉0.5g分配并包裝入塑料雙袋(多腔室容器)，再將袋用熱封密封，得到哌拉西林鈉一水合物和三唑巴坦鈉的注射用藥物制劑藥盒。

藥物制劑實(shí)施例8 將實(shí)施例2獲得的哌拉西林鈉一水合物結(jié)晶(VI型結(jié)晶)4g和三唑巴坦鈉0.5g分配并包裝入塑料雙袋(多腔室容器)，再將袋用熱封密封，得到哌拉西林鈉一水合物和三唑巴坦鈉的注射用藥物制劑藥盒。
附圖簡(jiǎn)述
[圖1]是哌拉西林鈉一水合物結(jié)晶(III型結(jié)晶)的掃描電子顯微照片(放大1000倍)。
[圖2]是哌拉西林鈉一水合物結(jié)晶(V型結(jié)晶)的掃描電子顯微照片(放大1000倍)。
[圖3]是哌拉西林鈉一水合物結(jié)晶(VI型結(jié)晶)的掃描電子顯微照片(放大1000倍)。
[圖4]是哌拉西林鈉(無(wú)定形體)的掃描電子顯微照片(放大200倍)。
[圖5]是哌拉西林鈉一水合物結(jié)晶(III型結(jié)晶)的粉末X-射線衍射分析圖。
[圖6]是哌拉西林鈉一水合物結(jié)晶(V型結(jié)晶)的粉末X-射線衍射分析圖。
[圖7]是哌拉西林鈉一水合物結(jié)晶(VI型結(jié)晶)的粉末X-射線衍射分析圖。
[圖8]是哌拉西林鈉(無(wú)定形體)的粉末X-射線衍射分析圖。
[圖9]是哌拉西林鈉一水合物結(jié)晶(III型結(jié)晶)的紅外吸收光譜(ATR法)。
[圖10]是哌拉西林鈉一水合物結(jié)晶(V型結(jié)晶)的紅外吸收光譜(ATR法)。
[圖11]是哌拉西林鈉一水合物結(jié)晶(VI型結(jié)晶)的紅外吸收光譜(ATR法)。
[圖12]是哌拉西林鈉(無(wú)定形體)的紅外吸收光譜(ATR法)。
工業(yè)適用性
本發(fā)明哌拉西林鈉的新穎結(jié)晶具有優(yōu)良的溶解度，并且由于吸濕性低，在原料藥的生產(chǎn)情況下以及在制劑填充情況下它們的處置是非常容易的。
此外，這些結(jié)晶容易過(guò)濾和干燥，有關(guān)物質(zhì)含量小，純度高，并用適用于醫(yī)藥用原料藥。
此外，這些結(jié)晶在穩(wěn)定性方面是優(yōu)良的，而且這些結(jié)晶的純度降低和外觀顯色(白色度和黃色度)小于無(wú)定形體。
對(duì)于這些特點(diǎn)，本發(fā)明哌拉西林鈉的新穎結(jié)晶以及填充這些結(jié)晶的填充這些結(jié)晶的注射用藥物制劑是有用的。
權(quán)利要求
1、(2S，5R，6R)-6-((2R)-2-((4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-羰基)氨基)-2-苯基乙酰氨基)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉一水合物的結(jié)晶，其具有在粉末X-射線衍射分析中由2θ表示的3.7、5.5、7.3、11.6、14.5和18.0°的衍射角。
2、(2S，5R，6R)-6-((2R)-2-((4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-羰基)氨基)-2-苯基乙酰氨基)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉一水合物的結(jié)晶，其具有在粉末X-射線衍射分析中由2θ表示的5.6、7.8、12.3、15.5、17.5、23.3、24.8和28.5°的衍射角。
全文摘要
公開(kāi)了具有在粉末X-射線衍射分析中由2θ表示的3.7°、5.5°、7.3°、11.6°、14.5°和18.0°衍射角的哌拉西林鈉的新穎結(jié)晶，以及具有在粉末X-射線衍射分析中由2θ表示的5.6°、7.8°、12.3°、15.5°、17.5°、23.3°、24.8°和28.5°衍射角的哌拉西林鈉的新穎結(jié)晶。所述結(jié)晶具有優(yōu)良的穩(wěn)定性和溶解度以及低的吸水性，在醫(yī)藥物質(zhì)的生產(chǎn)過(guò)程中以及在醫(yī)藥產(chǎn)品制備過(guò)程的包裝期間非常容易處置。包含任一結(jié)晶的注射用藥物制劑是有用的。
文檔編號(hào)B01D9/00GK101611040SQ20088000378
公開(kāi)日2009年12月23日 申請(qǐng)日期2008年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月31日
發(fā)明者毛利勝, 西川大 申請(qǐng)人:富山化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社