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注射用卡巴他賽組合物及其制備方法

文檔序號:9797476閱讀:614來源:國知局
注射用卡巴他賽組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及注射用卡己他賽組合物及其制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 卡己他賽(cabazitaxel)是一種半合成紫杉燒類化合物,其前體物是從紫杉樹針 葉中提取而獲得的,卡己他賽結(jié)構(gòu)式如下:
[0004]卡己他賽的藥理作用機(jī)制如下:與游離的微管蛋白結(jié)合,促進(jìn)微管蛋白裝配成穩(wěn) 定的微管,同時(shí)抑制其解聚,由此導(dǎo)致喪失了正常功能的微管束的產(chǎn)生和微管的固定,從而 抑制細(xì)胞的有絲分裂期和分裂間期的腫瘤細(xì)胞功能,起到抗腫瘤作用。
[000引美國FDA已于2010年6月17日批準(zhǔn)卡己他賽上市,其商品名為Jwtana,其與潑尼松 聯(lián)用來治療既往用含多西他賽治療方案的激素難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌aormone-refractoiT metastatic prostate cancer,HRPC)患者,并且,I期臨床研究結(jié)果證實(shí)了 Jevtana的安全性和有效性。與接受有效化療方案(由標(biāo)準(zhǔn)劑量的米托蔥釀與潑尼松構(gòu)成) 的患者相比,服用Je^ana配伍潑尼松的患者死于激素難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)減少 30%。
[0006] 具體來說,目前已上市的卡己他賽注射液為兩支西林瓶的組合包裝,其中一支為 含藥液,其規(guī)格為60mg/1.5ml,即含60mg卡己他賽(無水、無溶劑)和1.56g吐溫80,另一支為 稀釋劑,即為一種無色透明、無菌、無熱原的13%乙醇水溶液,約5.7ml??核愖⑸湟涸?靜脈滴注之前需要使用兩種稀釋劑進(jìn)行稀釋,首先利用產(chǎn)品所配的稀釋劑進(jìn)行稀釋,然后 再利用0.9%生理鹽水溶液或5%葡萄糖溶液進(jìn)行稀釋。但是,卡己他賽注射液存在W下不 足:
[0007] (1)臨床使用前,卡己他賽注射液需進(jìn)行兩步稀釋,對臨床使用帶來極大的不便, 而且增加了制劑污染的風(fēng)險(xiǎn);
[0008] (2)處方中使用吐溫-80來溶解藥物,靜脈注射吐溫-80可能引發(fā)患者的嚴(yán)重不良 反應(yīng),包括嚴(yán)重的過敏反應(yīng)和外周神經(jīng)病變,因此,在使用前均須使用抗組胺類藥物和非醬 體抗炎藥物進(jìn)行預(yù)處理,即使處理后,患者仍有可能出現(xiàn)不同程度的過敏反應(yīng),需隨時(shí)進(jìn)行 觀察;
[0009] (3)采用13%的乙醇溶液作為稀釋劑,然而乙醇在注射給藥時(shí)會產(chǎn)生較大的刺激 性,事實(shí)上,注射劑應(yīng)盡可能降低乙醇的用量(《藥劑學(xué)》第五版,崔福德主編,人民衛(wèi)生出版 社);
[0010] (4)卡己他賽注射液稀釋后需盡快使用,在室溫下最多可放置8小時(shí),運(yùn)對卡己他 賽的臨床使用帶來不便,同時(shí)還有可能造成藥物的極大浪費(fèi)。
[0011] 另外,專利文獻(xiàn)1公開了一種卡己他賽注射液及其制備方法,采用該方法制備的卡 己他賽注射液是僅一支西林瓶包裝的藥物溶液,然而,其制備過程仍然采用乙醇為溶劑,吐 溫-80為增溶劑,只不過僅僅減少了稀釋步驟,因此,仍然存在上述上市產(chǎn)品中所存在的不 足。專利文獻(xiàn)2公開了一種卡己他賽脂質(zhì)體注射劑及其制備方法,該卡己他賽脂質(zhì)體注射劑 包括卡己他賽、憐脂、膽固醇、甘露醇或葡萄糖,四者的重量比為1:20~100:0.25~5:10~ 60,該方法毒性較低,臨床使用簡便,但是存在著制劑體外穩(wěn)定性較差且載藥量較低的缺 點(diǎn),具體來說,分散在脂質(zhì)體憐脂雙分子層中的卡己他賽容易受到載藥量、溫度等因素的影 響而在體系中析出,制備方法繁瑣,尚無法進(jìn)行工業(yè)化大生產(chǎn)。專利文獻(xiàn)3公開了一種注射 用卡己他賽組合物和一種注射用卡己他賽稀釋液及其制備方法,注射用卡己他賽組合物中 的主要成份為卡己他賽丙酬化物,輔料為牛橫酸,乙醇溶液,專利文獻(xiàn)3中還公開了一種稀 釋劑,其成份如下:聚山梨醋-80、乙醇,也就是說,專利文獻(xiàn)3所公開的產(chǎn)品中含有乙醇且需 要相應(yīng)的稀釋液(聚山梨醋-80、乙醇)來溶解稀釋,因此,也存在上述上市品中所存在的不 足之處。
[0012] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) [001引專利文獻(xiàn)
[0014] 專利文獻(xiàn) 1:CN102068407A
[0015] 專利文獻(xiàn) 2:CN103768018A
[0016] 專利文獻(xiàn) 3:CN105030701A

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明所要解決的課題
[0018] 如上所述,現(xiàn)有的卡己他賽制劑存在下述問題:因存在稀釋步驟而對臨床使用帶 來極大的不便,且增加了制劑污染的風(fēng)險(xiǎn);因使用吐溫-80來溶解藥物而存在導(dǎo)致嚴(yán)重的過 敏反應(yīng)和外周神經(jīng)病變的可能性;因采用較高濃度的乙醇溶液作為稀釋劑而在注射給藥時(shí) 對血管產(chǎn)生較大的刺激性;需稀釋的卡己他賽注射液在稀釋后的保存時(shí)間短,運(yùn)對臨床使 用帶來不便,且還會造成藥物的浪費(fèi);W及卡己他賽脂質(zhì)體注射劑的穩(wěn)定性差,容易出現(xiàn)藥 物析出等情況,因此無法產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
[0019] 本發(fā)明的發(fā)明人等為了克服上述現(xiàn)有的卡己他賽制劑的不足而進(jìn)行了深入的研 究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),通過采用特定的組成成分,從而能夠提供下述的注射用卡己他賽組合物,其 載藥量高、脂質(zhì)濃度低、穩(wěn)定性好(例如粒徑較小且分布窄、不易分層、包封率高、可耐受高 壓滅菌等)。另外,在本發(fā)明的注射用卡己他賽組合物中,無需專用稀釋劑進(jìn)行稀釋,因此可 減少對制劑造成污染的機(jī)會。而且,在本發(fā)明的注射用卡己他賽組合物中,并未使用吐溫-80運(yùn)樣的增溶劑,因此可避免導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏反應(yīng)和外周神經(jīng)病變的可能性,提高了患者 的順應(yīng)性。再者,在本發(fā)明中,雖然在制備過程中采用了無水乙醇,但是在最終制劑中已在 真空條件下將無水乙醇揮去,因此也能夠避免因乙醇溶液作為稀釋劑而在注射給藥時(shí)對血 管產(chǎn)生較大的刺激性運(yùn)一情況。進(jìn)而,本發(fā)明所述的注射用卡己他賽組合物易于產(chǎn)業(yè)化。至 此,完成了本發(fā)明。另外,本發(fā)明還提供上述注射用卡己他賽組合物的制備方法。
[0020] 用于解決課題的手段
[0021] 本發(fā)明包括下述內(nèi)容。
[0022] [ 1 ] 一種注射用卡己他賽組合物,其特征在于,
[0023] 包含卡己他賽、注射用油、乳化劑、和穩(wěn)定劑,
[0024] 所述注射用油為選自大豆油、橄攬油、慧仁油、中鏈甘油S醋、W及維生素 E及其衍 生物中的至少一種,
[0025] 所述乳化劑為選自蛋黃卵憐脂、大豆憐脂和合成憐脂中的至少一種、W及氨基酸。
[0026] [2]根據(jù)上述[1]所述的注射用卡己他賽組合物,其特征在于,
[0027] 所述注射用油至少含有維生素 E及其衍生物中的至少一種。
[0028] [3]根據(jù)上述[1]或[2]所述的注射用卡己他賽組合物,其特征在于,
[0029] 所述氨基酸為選自組氨酸、谷氨酸、精氨酸、賴氨酸、鄉(xiāng)氨酸和亮氨酸中的至少一 種。
[0030] [4]根據(jù)上述[1]~[3]中任一項(xiàng)所述的注射用卡己他賽組合物,其特征在于,為注 射用卡己他賽微乳,其中,按重量百分比計(jì),含有下述成分: 卡巴他賽 化1~1.0的、 注射用油 2~15%、
[0031] 乳化劑 1~m.、 穂定菊 5~25%、
[0032] 其余為注射用水。
[0033] [5]根據(jù)上述[4]所述的注射用卡己他賽組合物,其特征在于,按重量百分比計(jì),含 有下述成分: 卡 E 他賽 03'.、-0.6%、 法射用油 4~12%、
[0034] 乳化請 2.5~6%、 穩(wěn)定荊 10~20%、
[0CX3日]其余為注射用水。
[0036] [6]根據(jù)上述[1]~[3]中任一項(xiàng)所述的注射用卡己他賽組合物,其特征在于,為注 射用卡己他賽凍干微乳,其中,按重量百分比計(jì),含有下述成分: 卡巴他賽 1..~3〇/〇、
[0037] 注射用油 15~45%、 乳化銅 10~巧%、
[0038] 穩(wěn)定郝 35~7(麟。
[0039] [7]根據(jù)上述[6]所述的注射用卡己他賽組合物,其特征在于,按重量百分比計(jì),含 有下述成分: 卡芭他賽 IJ~2.5%、 注射用油 18~靴%、
[0040] 乳化毅 U~22%、 穩(wěn)定菊 40'~6壇%。
[0041] [引根據(jù)上述[1]~[7]中任一項(xiàng)所述的注射用卡己他賽組合物,其特征在于,
[0042] 選自維生素 E及其衍生物中的至少一種注射用油、與選自大豆油、橄攬油、慧仁油 和中鏈甘油S醋中的至少一種注射用油,W重量比計(jì),為1:0~4,
[0043] 選自蛋黃卵憐脂、大豆憐脂和合成憐脂中的至少一種乳化劑、與氨基酸,W重量比 計(jì),為 1:0.05 ~0.5。
[0044] [9]根據(jù)上述[引所述的注射用卡己他賽組合物,其特征在于,
[004引選自維生素 E及其衍生物中的至少一種注射用油、與選自大豆油、橄攬油、慧仁油 和中鏈甘油S醋中的至少一種注射用油,W重量比計(jì),為1:0~2,
[0046] 選自蛋黃卵憐脂、大豆憐脂和合成憐脂中的至少一種乳化劑、與氨基酸,W重量比 計(jì),為1 :〇. 1 ~0.3。
[0047] [10]上述[1]~[9]中任一項(xiàng)所述的注射用卡己他賽組合物的制備方法,其特征在 于,
[0048] 在制備油相時(shí),將卡己他賽、乳化劑和無水乙醇混合并攬拌至澄清,再加入注射用 油和穩(wěn)定劑,進(jìn)一步攬拌至澄清,真空揮去乙醇,即得油相。
[0049] 發(fā)明效果
[0050] 根據(jù)本發(fā)明,通過采用特定的組成成分,從而能夠提供下述的注射用卡己他賽組 合物及其制備方法,所述注射用卡己他賽組合物的載藥量高、脂質(zhì)含量低、穩(wěn)定性好(例如 粒子粒徑分布均勻且平均粒徑約為100~200nm,100%的粒子在IwnW下,不易分層、包封率 高、可耐受高壓滅菌等)。并且,根據(jù)本發(fā)明,無需用稀釋劑進(jìn)行稀釋,因此可減少對制劑造 成污染的機(jī)會,另外,因并未使用吐溫-80運(yùn)樣的增溶劑,所W可避免導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏反應(yīng) 和外周神經(jīng)病變的可能性。進(jìn)而,在本發(fā)明中,因在最終制劑中已在真空條件下將遠(yuǎn)小于現(xiàn) 有制劑的處方量的無水乙醇揮去,因此也能夠避免因乙醇所造成的在注射給藥時(shí)對血管產(chǎn) 生較大的刺激性運(yùn)一情況。再者,本發(fā)明的注射用卡己他賽組合物易于產(chǎn)業(yè)化。
【附圖說明】
[0051] 圖1為實(shí)施例1所述的注射用卡己他賽凍干微乳在凍干前的粒徑分布圖。
[0052] 圖2為實(shí)施例1所述的注射用卡己他賽凍干微乳在復(fù)溶后的粒徑分布圖。
[0053] 圖3為實(shí)施例1所述的注射用卡己他賽凍干微乳在復(fù)溶后在室溫下放置30天的粒 徑分布圖。
[0054
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