一種吉非替尼的片劑及其原料的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及一種吉非替尼的片劑及其原料N-(3-氯-4-氟 苯基）-7_甲氧基_6-[3-(嗎啉-4-基）丙氧基]-喹唑啉-4-胺（吉非替尼）的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 吉非替尼（gefitinib，1)，化學(xué)名為N-(3-氯-4-氟苯基）-7_甲氧基-6-[3-(嗎 啉-4-基）丙氧基]-喹唑啉-4-胺，是AstraZeneca公司研發(fā)的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR) 酪氨酸激酶的小分子抑制劑，臨床用于治療非小細(xì)胞肺癌。2002年首次在日本上市，2003 年5月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2005年2月25日為中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA)批準(zhǔn) 在中國(guó)上市。規(guī)格劑型為250mg/片，用于治療以往接受過(guò)化療無(wú)效或不適合化療的局部或 轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。吉非替尼（gefitinib，l)結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 涉及吉非替尼制備方法的專利文件有CN1182421、W02004024703、W02005023738、 TO2005070909、CN102153518等，它們公開(kāi)了多種不同的制備吉非替尼的方法。
[0005] CN1182421報(bào)道了以6, 7-二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮為原料，經(jīng)選擇性脫甲氧基 得到6-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮，將羥基用醋酸酐保護(hù)后氯代，再經(jīng)芳胺的親核 取代反應(yīng)，脫保護(hù)以及側(cè)鏈烷氧基化得到吉非替尼，合成路線如下：
[0007] 雖然該路線設(shè)計(jì)合理，各步反應(yīng)機(jī)理明確，原材料市場(chǎng)供應(yīng)充足，但在工業(yè)化生 產(chǎn)中仍然存在問(wèn)題。例如：（1)以6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉為起始原料與 3_氯-4-氟苯胺親核取代時(shí)，收率僅有56%，產(chǎn)生了大量的雜質(zhì)，不利于原子經(jīng)濟(jì)性；(2) 用濃氨水水解6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉時(shí)水解不徹底； (3) 4- (3-氯-4-氟苯胺基）-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉與3-嗎啉基丙基氯反應(yīng)得到吉非 替尼其收率僅有50%，且隨著反應(yīng)時(shí)間相應(yīng)的延長(zhǎng)，反應(yīng)規(guī)模的放大，反應(yīng)生成的雜質(zhì)不斷 增加，尤其是6-(3-嗎啉丙氧基）-N-(3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-N-(3-嗎啉丙基）喹 唑啉-4-胺（化合物A)，由于化合物A與產(chǎn)品性質(zhì)相似，精制去除難度大，這顯然會(huì)增加生 產(chǎn)成本并可能產(chǎn)生其它一些問(wèn)題例如純化問(wèn)題等，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008]
[0009] 鑒于該路線設(shè)計(jì)存在反應(yīng)路線長(zhǎng)，制備方法存在的隨著反應(yīng)規(guī)模的增大反應(yīng)時(shí)間 相應(yīng)的延長(zhǎng)、產(chǎn)生的雜質(zhì)多純化難度大、關(guān)鍵步驟反應(yīng)收率低，原子經(jīng)濟(jì)性差，不適合工業(yè) 化生產(chǎn)等缺陷，需要尋找更好的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的之一是提供一種質(zhì)量穩(wěn)定的吉非替尼的片劑，其特征在于由以下成 分制備而成：吉非替尼、淀粉、糊精和硬脂酸鎂。該片劑質(zhì)量穩(wěn)定可靠，配方成分少，制備工 藝簡(jiǎn)單易行。
[0011] 雖然已有制備吉非替尼的各種報(bào)道，然現(xiàn)有技術(shù)中吉非替尼制備工藝收率低下， 純度不高。為制備本發(fā)明片劑，針對(duì)上述所述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明的另一目的是提 供一種高收率、高純度吉非替尼的制備方法。本發(fā)明所述的高純度吉非替尼是指反應(yīng)產(chǎn)物 純度95%以上。
[0012] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0013] -種吉非替尼的制備方法，其特征在于包括以下步驟：
[0014] (a)以6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉（6)為起始原料與3-氯-4-氟苯胺 (5)在催化劑Cul、配體乙二醇及Κ3Ρ04存在下，以異丙醇為溶劑反應(yīng)；
[0015] (b)反應(yīng)完畢后，用濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液至pH= 1-2,抽濾得到6-乙酰氧 基-4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（4);
[0016] (c) 6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（4)用4mol/L 氫氧化鈉水解得到4- (3-氯-4-氟苯胺基）-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉（3);
[0017] (d) 4-(3-氯-4-氟苯胺基）-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉（3)與N-(3-甲磺酰氧基 丙基）嗎啉⑵?Κ3Ρ(^ΡΚ2ΗΡ04存在下反應(yīng)得到吉非替尼（1)，反應(yīng)路線如下：
[0018]
[0019] 上述所述步驟（a)的反應(yīng)溫度為70_75°C;反應(yīng)時(shí)間為1-2小時(shí)。
[0020] 上述所述步驟（a)所用的6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉（6)與3-氯-4-氟 苯胺（5)及催化劑Cul、配體乙二醇和Κ3Ρ04的摩爾比為1 :1. 0~1. 3 :0. 1~0. 2 :1. 5~ 2. 5 :1. 5~2. 5 ;優(yōu)選地，上述所述步驟（a)所用的6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉 (6)與3-氯-4-氟苯胺（5)及催化劑Cul、配體乙二醇和Κ3Ρ04的摩爾比為1 :1. 2 :0. 15 : 2. 0 :2. 0。
[0021] 上述所述步驟（c)的反應(yīng)溫度為40-50°C，優(yōu)選地，上述所述步驟（c)的反應(yīng)溫度 為 45°C。
[0022] 上述所述步驟（d)的反應(yīng)溫度為80-100°C，優(yōu)選地，上述所述步驟（d)的反應(yīng)溫度 為 90°C。
[0023] 上述所述步驟（d)所用的N-(3-甲磺酰氧基丙基）嗎啉（2)可以參照EP2226323 制備。
[0024] 上述所述步驟（d)用的4- (3-氯-4-氟苯胺基）-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉（3)、 N-(3-甲磺酰氧基丙基）嗎啉（2)、K3P04及Κ2ΗΡ04的摩爾比為：1 :1. 1~1. 4 :2· 0~3. 0 : 0. 5~0. 7 ;優(yōu)選地上述所述步驟（d)用的4-(3-氯-4-氟苯胺基）-6-羥基-7-甲氧基喹 唑啉（3)、N-(3-甲磺酰氧基丙基）嗎啉（2)、K3P04及Κ2ΗΡ04的摩爾比為1 :1. 2 :2. 5 :0. 6。
[0025] 上述所述步驟（d)所用的K3P04及1(2即04均為無(wú)水K3P04及K2HP04，其中一部分 K3P04起堿的作用，另一部分K3P04與Κ2ΗΡ04合用起到緩沖劑的作用。
[0026] 優(yōu)選地，上述所述步驟（d)還加入了 4A分子篩，所述的分子篩經(jīng)常規(guī)活化處理，加 入的量為4-(3-氯-4-氟苯胺基）-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉（3)質(zhì)量的20-30%。
[0027] 本發(fā)明的制備方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下的有益效果：
[0028] 1、在步驟（a)中催化劑Cul及配體乙二醇和Κ3Ρ04的使用，大大提高了反應(yīng)的收 率，同時(shí)用濃鹽酸成鹽，可使產(chǎn)品析出，通過(guò)簡(jiǎn)單的洗滌即能得到較高純度的產(chǎn)品。
[0029] 2、在步驟（d)中使用Ν-(3-甲磺酰氧基丙基）嗎啉在1(3?04及Κ2ΗΡ04存在下反應(yīng)， 產(chǎn)品收率高，雜質(zhì)少，尤其在加入4Α分子篩之后，產(chǎn)品的質(zhì)量更好。
[0030] 3、合成步驟較短、操作簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)環(huán)保、總收率明顯提高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 以下通過(guò)實(shí)施例形式的【具體實(shí)施方式】，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō) 明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容 所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
[0032] 實(shí)施例1
[0033] 6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7_甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（4)的合成
[0034] 向1L反應(yīng)容器中加入25. 3g(0.lmol，1. 0eq)6_乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑 啉，17. 5g(0. 12mol，1. 2eq)3_ 氯-4-氟苯胺，2. 86g(0. 015mol，0. 15eq)CuI，1. 32g(0. 2mol， 2.Oeq)乙二醇以及42. 5g(0. 2mol，2. 0eq)K3P04，加入100ml異丙醇，攪拌條件下升溫至 75°C，加熱1. 5小時(shí)，反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，用濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH= 1. 0,有大量固體析 出，迅速抽濾，濾餅依次用異丙醇、乙醇淋洗，干燥后得到化合物34. 5g，收率86. 7%，純度 97. 1 % (HPLC，歸一法），mp> 23(TC。
[0035] 4- (3-氯-4-氟苯胺基）-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉（3)的合成
[0036] 取2(^(0.05111〇1，1.069)6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉 鹽酸鹽置于反應(yīng)容器中，加入l〇〇ml甲醇，攪拌下慢慢滴加4mol/L的氫氧化鈉水溶液45ml， 于45°C下反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢后冷至室溫，用1.Omol/L鹽酸調(diào)pH= 5. 5,有大量固體析出，抽 濾，濾餅用甲醇淋洗后干燥，得到白色鱗片狀固體15. 2g，收率95. 2 %，純度97. 3 % (HPLC， 歸一法），mp> 240°C。
[0037]N-(3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基）丙氧基]-喹唑啉-4-胺 (1)的制備
[0038] 將4- (3-氯-4-氟苯胺基）-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉9. 6g(0. 03mol，1.Oeq) 置于反應(yīng)容器中，加入l〇〇ml的N，N-二甲基甲酰胺，攪拌下依次加入15. 9g(0. 075mol， 2. 5eq)無(wú)水Κ3Ρ04、3· 14g(0. 018mol，0. 6eq)無(wú)水K2HP04,2g經(jīng)活化過(guò)的 4A分子篩，滴加 8. 04g(0. 036mol，1.2eq)N-(3-甲磺酰氧基丙基）嗎啉的N，N-二甲基甲酰胺溶液，于90°C 反應(yīng)4h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，減壓蒸出溶劑，殘余物加入100ml水和300ml甲苯，加熱使殘 余物溶解，冷卻后分液收集甲苯層，水層用甲苯提取兩次，每次l〇〇ml，合并甲苯層，飽和食 鹽水洗滌1次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液加入活性炭于70-80°C脫色30min，趁熱過(guò)濾， 緩慢冷卻，得到淺黃色固體11. 4g，收率84. 6%，純度99. 02% (HPLC歸一法，雜質(zhì)A的含量 0· 2%，主要雜質(zhì)總和 0· 7% )，mpl90. 5-191.S/H-NMIUDMSO) :1· 93-1. 99(m, 2H), 2. 34-2. 54 (m, 6H), 3. 54-3. 61 (m, 4H), 3. 92 (s, 3H), 4. 14-4. 21 (m, 2H), 7. 18 (s, 1H), 7. 37-7. 45 (m, 1H), 7. 45-7. 82 (m, 2H)，8. 08-8. 13 (m, 1H)，8. 48 (s, 1H)，9. 51 (s, 1H) ;MS-ESI(m/z) : 448. 1。
[0039] 實(shí)施例2
[0040] 6-乙酰氧基-4- (3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（4)的合成
[0041] 向1L反應(yīng)容器中加入25. 3g(0.lmol，1. 0eq)