專利名稱：二鹵代三唑并嘧啶衍生物殺真菌劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些二鹵代三唑并嘧啶衍生物，其中一些衍生物是新的化合物、制備這些衍生物的方法、含這些化合物的組合物及其作為殺真菌劑的用途。
申請人的與此有關(guān)的歐州專利申請No 92204097.7揭示了下面通式的化合物 其中R3代表任意取代的芳基，x和y二者都代表氯原子或二者都代表溴原子，作為在制備下面通式的某些具有殺真菌活性的三唑并嘧啶衍生物中的中間體 其中R1表任意取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基、鏈二烯基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基或雜環(huán)基；R2代表氫原子或烷基；或R1和R2與處在中間的氮原子一起表示任意取代的雜環(huán)；R3定義如上，R4代表氫或鹵原子或-N5R6基團(tuán)，這里R5代表氫原子或氨基、烷基、環(huán)烷基或二環(huán)烷基，及R6代表氫或烷基。然而，在這個說明書中沒有說明式A的化合物本身具有任何殺菌活性。
現(xiàn)在業(yè)已發(fā)現(xiàn)上述專利申請的權(quán)利要求中的某些式A化合物及另外某些新穎的二鹵代三唑并嘧啶衍生物顯示殺真菌的活性。
為此本發(fā)明提供了殺真菌組合物，該組合物是由載體和作活性成分下面通式化合物組成 其中R代表任意取代的支鏈或直鏈烷基或烷氧基，或任意取代的環(huán)烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基，及Hal代表氟、氯、溴或碘原子。
當(dāng)本發(fā)明組合物中的化合物含有環(huán)烷基團(tuán)時，環(huán)烷基團(tuán)可含3-8個碳原子，優(yōu)選3-6個碳原子。芳基基團(tuán)可以是任何芳烴基團(tuán)，特別是苯基或萘基團(tuán)。雜環(huán)基團(tuán)可以是任何含至少一個雜環(huán)的飽和或不飽和環(huán)系，3-6元環(huán)是優(yōu)選的，5-6元環(huán)是特別優(yōu)選的。含氮、氧或硫的環(huán)，例如，吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、呋喃基、吡喃基、嗎啉基和噻吩基是特別優(yōu)選的。
當(dāng)任一前述取代基被定義為任意被取代時，任意存在的取代基可以是開發(fā)農(nóng)藥化合物和/或改良這些化合物以影響其結(jié)構(gòu)/活性、持久性、滲透性或其它性能中通常使用的任一種或多種取代基，這些取代基的具體例子包括，例如，鹵原子、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、甲?；⑼檠趸驶?、羧基、鏈烷?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、鹵磺酰基、氨基甲?；⑼榛０被?、苯基、苯氧基、芐基和芐氧基、雜環(huán)基，特別是呋喃基，環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基。典型地，0-3個取代基可以存在。
當(dāng)任一前述的取代基代表或含有烷基時，它可以是直鏈或支鏈的且可含多至12個碳原子，優(yōu)選至6個碳原子，特別至4個碳原子。當(dāng)任一前述的取代基代表或含一個芳基或環(huán)烷基部分時，芳基或環(huán)烷基部分本身可以被1個或多個鹵原子、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基或鹵代烷氧基取代。在環(huán)烷基和雜環(huán)基的情況中，任意取代基也可以包括與環(huán)烷基或雜環(huán)基的二個相鄰碳原子在一起形成飽和或不飽和烴基環(huán)的基團(tuán)。換句話說，飽和或不飽和烴基環(huán)可以任意與環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合。
優(yōu)選R代表C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、苯氧基或萘基或3-6元雜環(huán)基，各基團(tuán)或環(huán)可以任意被選自如下基團(tuán)中的一個或多個所取代鹵原子、硝基、氰基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷氨基、二-C1-4烷氨基、甲?；?、C1-4烷氧基羰基、羧基、鹵代磺?；?、苯基、苯氧基、芐基和芐氧基，或在R代表C3-8環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基時，任意地與苯環(huán)單邊稠合。
較優(yōu)選地，R代表C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、苯氧基或萘基、或3-6元雜環(huán)基，各基團(tuán)或環(huán)可以任意被一個或多個選自下述取代基所取代鹵原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、鹵代磺?；?、苯基、苯氧基和芐氧基。
特別優(yōu)選的式(I)化合物是那些化合物，其中R代表丙基、丁基、乙氧基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、二氯苯基、氯氟代苯基、甲苯基、丙苯基、丁苯基、二甲基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、二甲氧基苯基、二乙氧基苯基、三甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、氯磺酰苯基、聯(lián)苯基、苯氧基苯基、芐氧基苯基、氟代苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、二甲基苯氧基、萘基或噻吩基；和Hal代表氯或溴原子。
本發(fā)明還提供了如上所定義的組合物的制備方法，該方法包括將如上定義的式I化合物與至少一種載體結(jié)合。這種組合物可以含本發(fā)明的單一化合物或幾種化合物的混合物。
按照本發(fā)明的組合物，優(yōu)選含從0.5-95％重量的活性成分。
本發(fā)明組合物中的載體系滿足下述條件的物質(zhì)它與活性成分配制后便于施用于待處理的位點(diǎn)，例如可以是植物，種子或土壤；或者有利于貯存，運(yùn)輸或操作。載體可以是固體或液體，包括通常為氣體但已壓縮成液體的物質(zhì)，和可使用任何通常在配制殺菌組合物中所用的載體。
合適的固體載體包括天然和合成的粘土和硅酸鹽，例如天然的氧化硅如硅藻土；硅酸鎂如滑石；硅酸鋁鎂，例如硅鎂土和蛭石；硅酸鋁如高嶺土，蒙脫石和云母；碳酸鈣；硫酸鈣；硫酸銨；合成的水合；氧化硅和合成硅酸鈣或硅酸鋁；元素如碳和硫；天然的和合成的樹脂如苯并呋喃樹脂，聚氯乙烯，和苯乙烯聚合物和共聚物；固體多氯苯酚；瀝青；蠟如蜂蠟，石蠟，和氯代地蠟；和固體肥料如酸性磷酸鹽。
合適的液體載體包括水；醇如異丙醇和甲醇；酮如丙酮，甲乙酮，甲基異丁酮和環(huán)己酮；醚；芳烴或芳脂烴如苯，甲苯和二甲苯；石油餾份如煤油和輕礦物油；氯代烴如四氯化碳，全氯乙烯和三氯乙烷。通常，不同液體的混合物也是合適的。
殺菌組合物通常加工成濃縮的形式并以此用于運(yùn)輸，在施用之前由使用者將其烯釋。少量的表面活性劑載體的存在有助于稀釋過程。這樣，按照本發(fā)明的組合物中，至少有一種載體優(yōu)選是表面活性劑。例如組合物可含有至少兩種載體，其中至少一種是表面活性劑。
表面活性劑可以是乳化劑，分散劑或濕潤劑；它可以是非離子的或離子的。合適的表面活性劑的例子包括聚丙烯酸和木質(zhì)磺酸的鈉鹽或鈣鹽；分子中含至少12個碳原子的酯肪酸或脂族胺或酰胺與環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷的縮合物；甘醇，山梨醇，蔗糖或季戊四醇脂肪酸酯；這些酯與環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷的縮合物；脂肪醇或烷基苯酚如對辛基苯酚或?qū)π粱妆椒优c環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷的縮合物；這些縮合產(chǎn)物的硫酸鹽或磺酸鹽；在分子中含有至少10個碳原子的硫酸或磺酸酯的堿金屬或堿土金屬鹽，優(yōu)選鈉鹽，例如硫酸月桂酯鈉，硫酸仲烷基酯鈉，磺化蓖麻油鈉鹽，磺酸烷基芳基酯鈉如十二烷基苯磺酸酯鈉鹽；和環(huán)氧乙烷聚合物和環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物。
本發(fā)明的組合物例如可成型為可濕性粉劑，粉劑，顆粒劑，溶液，可乳化的濃縮劑，乳劑，懸浮濃縮劑和氣霧劑?？蓾裥苑蹌┩ǔ：?5，50或75％重量活性成分，且通常除固體惰性載體之外，還含有3-10％重量分散劑，且若需要加入0-10％重量穩(wěn)定劑和/或其它添加劑如滲透劑或粘著劑。粉劑通常可成型為具有與可濕性粉劑相似的組成但沒有分散劑的粉劑濃縮劑，在地里進(jìn)一步用固體載體稀釋，得到通常含1/2-10％重量活性成分的組合物。粒劑通常制備成具有10和100BS目(1.676-0.152mm)大小，且可用成團(tuán)或注入技術(shù)制備。通常，粒劑含1/2-75％重量活性成分和0-10％重量添加劑如穩(wěn)定劑，表面活性劑，緩釋改良劑和粘結(jié)劑。所謂的“可流動干粉”由具有相對高濃度活性成分的相對小的顆粒組成?？扇榛瘽饪s劑除溶劑外，當(dāng)需要時通常含有共溶劑，1-50％W/V活性成分，2-20％W/V乳化劑和0-20W/V其他添加劑如穩(wěn)定劑，滲透劑和腐蝕抑制劑。懸浮濃縮劑通常這樣配制以得到穩(wěn)定的不沉淀的可流動產(chǎn)物，且通常含有10-75％重量活性成分，0.5-15％重量分散劑，0.1-10％重量懸浮劑如保護(hù)膠體和觸變劑，0-10％重量其它添加劑如消泡劑，腐蝕抑制劑，穩(wěn)定劑，滲透劑和粘著劑，和水和有機(jī)液體，活性成分在其中基本不溶；某些有機(jī)固體或無機(jī)鹽可以存在，在配制時溶解，有助于防止沉淀或作為水防凍劑。
水分散劑和乳劑，例如通過用水稀釋按照本發(fā)明的可濕性粉劑或濃縮劑得到的組合物，也列入本發(fā)明范圍。所說的乳劑可具有油包水或水包油兩個類型，可具有如濃＂mayonnaise＂似的稠度。
本發(fā)明的組合物也有含有其他成分，如具有除草、殺蟲或殺菌性能的其他化合物。
使用載體增加本發(fā)明化合物的保護(hù)活性時間是特別有意義的，載體使殺菌化合物緩慢釋放到待保護(hù)的植物的環(huán)境中。這種緩釋劑型可以，例入進(jìn)入蔓藤植物的根的鄰近的土壤中，或者可以包括使他們能直接施于蔓藤植物的莖的粘著成分。
如上定義的式I中的某些化合物是新的。因此，本發(fā)明也提供如前面定義的通式I化合物，條件是當(dāng)R代表任意取代芳基時，兩個Hal基團(tuán)都不代表氯原子，或兩個Hal基團(tuán)都不代表溴原子。
本發(fā)明還提供如上定義式1化合物的制備方法，它包括(a)將下述通式的化合物 其中R定義同上，與氯化劑或溴化劑反應(yīng)，得到其中Hal代表氯或溴原子的式1化合物；(b)如果必要，將在(a)中所生成的式1化合物與氟化劑反應(yīng)，生成其中Hal代表氟原子的式1化合物；和(c)如果必要，將在(a)中所生成的式1化合物與NH3反應(yīng)，及然后在重氮化劑存在下，與二碘甲烷反應(yīng)，生成其中至少一個Hal代表碘原子的式1化合物。
步驟(a)的方法，可以在溶劑中進(jìn)行。合適的溶劑包括鹵代烴，如二氯甲烷，另一方面，過量的氯化劑或溴化劑可以用作溶劑。合適的氯化劑包括磷酰氯、三氯化磷和五氯化磷。適合的溴化劑包括三溴氧化磷、三溴化磷和五溴化磷。反應(yīng)適合進(jìn)行的溫度范圍從0℃到反應(yīng)混合物的回流溫度，優(yōu)選的反應(yīng)溫度是從20℃到反應(yīng)混合物的回流溫度。
步驟(b)的方法很容易于溶劑存在中進(jìn)行。適合的溶劑包括環(huán)丁砜、二甲基甲酰胺，或乙腈和冠醚的混合。如果環(huán)丁砜或二甲基甲酰胺用作溶劑時，最好是使用甲苯作共溶劑，這有助于氟化劑的脫水作用。反應(yīng)適合進(jìn)行的溫度范圍從室溫(約15℃)到反應(yīng)混合物的回流溫度，優(yōu)選的溫度范圍從40℃到反應(yīng)混合物的回流溫度。適合的氟化劑包括堿金屬氟化物，特別是氟化鉀、五氟化銻和三氟化二乙氨基硫(diethylaminosulfur trifluoride)。
在步驟(c)的方法中與NH3的反應(yīng)很容易于溶劑存在中進(jìn)行。適合的溶劑包括醚類，例如，二噁烷、二乙醚和四氫呋喃，鹵代烴，如二氯甲烷、和特別是甲苯。適合反應(yīng)進(jìn)行的溫度范圍從20℃到反應(yīng)混合物的回流溫度，優(yōu)選反應(yīng)溫度是從40℃到反應(yīng)混合物的回流溫度。該反應(yīng)同樣優(yōu)選的是反應(yīng)于堿存在下進(jìn)行，優(yōu)選過量的NH3作堿。在步驟(c)中所用的重氮化劑可以是亞硝酸的烷基酯，亞硝酸異戊酯是特別被優(yōu)選的。如果使用亞硝酸的烷基酯，它也可以與二碘甲烷作共溶劑。這個反應(yīng)適合進(jìn)行的溫度范圍從60°到120℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度從70℃到110℃。在步驟(c)的方法中的二個反應(yīng)步驟可以在一釜中進(jìn)行。
根據(jù)Y.Makisumi，Chem.pharm.Bull，9，801，(1961)的方法，在堿性條件下，用3-氨基-1，2，4-三唑與合適的丙二酸酯反應(yīng)，可以制得式II化合物。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供上面定義的通式I化合物或上面定義的組合物用作殺菌劑和提供了就地消滅真菌的方法，它包括用這種化合物或組合物處理真菌所在地，真菌所在地例如可以是遭到真菌侵害的的植物，這種植物的種子或這種植物正在生長或?qū)⑸L于其中的介質(zhì)。
本發(fā)明在保護(hù)作物植物抗真菌侵?jǐn)_方面的廣闊的有用性?？梢员Ｗo(hù)的具體作物包括蔓藤，谷類作物如小麥和大麥，蘋果和蕃茄。保護(hù)的時限通常取決于所選的化合物自身，也取決于多種外部因素，如氣候，它的影響通常由使用合適的劑型來減輕。
用下列實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)施例1制備5，7-二氯-6-(2-氯苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(R＝2-氯苯基；Hal＝Cl)將5，7-二羥基-6-(2-氯苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(6.2g，0.026mol)和30ml磷酰氯混合，并將所得懸液回流3小時。將過量的磷酰氯從所形成的清亮溶液中蒸去并將所得粘油溶于50ml二氯甲烷內(nèi)。小心加入50ml冰水以分解二氯甲烷溶液中的痕量磷酰氯。然后分出有機(jī)層，硫酸鈉干燥并真空蒸去溶劑，得6.62g淡黃色5，7-二氯-6-(2-氯苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶晶體，m.Pt 153℃。產(chǎn)率理論值的85％。實(shí)施例2制備5，7-二溴-6-(2-氯苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(R＝2-氯苯基；Hal＝Br)在約100℃溫度下將5，7-二羥基-6-(2-氯苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(15g，0.057mol)小批加入到熔融的三溴氧化磷內(nèi)(過量，40g)。在最初劇烈反應(yīng)之后，將所得的清亮高粘性油在120℃再反應(yīng)2小時。混合物冷卻至室溫，將形成的“玻璃狀”產(chǎn)物分批加到水和二氯甲烷的混合液內(nèi)。分出有機(jī)層，硫酸鈉干燥并真空蒸去溶劑，得淡黃色19.93g 5，7-二溴-6-(2-氯苯基)-1，2，4-三唑并[1,5-a]嘧啶晶體，m.Pt 212℃。產(chǎn)率理論值的90％。實(shí)施例3至52類似于上述實(shí)施例1的方法，可進(jìn)一步制得下表1內(nèi)詳列的本發(fā)明化合物。該表內(nèi)的化合物可參照式I確定。
表IRHal M.pt實(shí)施例編號(℃)3 4-OC2H5苯基 Cl1384 3-OCH3苯基 ＂1515 2-OCH3苯基 ＂1436 2-SO2Cl苯基 ＂2347 3-CF3苯基＂1608 4-CH(CH3)3苯基 ＂1229 4-OCF3苯基 ＂19410萘-2-基 ＂192114-F苯基 ＂206124-OC6H5苯基＂160134-聯(lián)苯基 ＂170143，4-(OCH3)2苯基 ＂185154-OCH2C6H5苯基＂170162-F苯基 ＂173173-F苯基 ＂227182-Br苯基 ＂176194-Br苯基 ＂190202-OCH2C6H5苯基＂無定形212，3-(OCH3)2苯基 ＂150223-Br苯基 ＂20523萘-1-基 ＂202242，3-(OC2H5)2苯基 ＂63253，4-Cl2苯基 ＂205
表I(續(xù))RHal M.pc實(shí)施例編號 (℃)26噻吩-2-基 Cl16027噻吩-3-基 ＂130283，4，5-(OCH3)3苯基 ＂180292-CH3苯基＂160303-Cl苯基 ＂220313，4-(CH3)2苯基＂18532環(huán)戊基＂15033環(huán)己基＂205-209342-F苯基 Br195352，4-Cl2苯基 Cl160364-C(CH3)3苯基 ＂147372-Cl，6-F苯基 ＂115384-OCH3苯基 ＂138392-CF3苯基＂128404-Br苯基 Br228-230412-Cl，6-F苯基 ＂170424-CF3苯基＂246433-F苯基 ＂254442-CF3苯基＂192452-F苯氧基 Cl145462-CH3phenoxy 152472-Cl phenoxy ＂178-182482，6-(CH3)2苯氧基 ＂144-146493-CH3苯氧基 ＂135-13750乙氧基＂102-10551異丙基＂135-13752異丁-3-基 ＂120-122實(shí)施例53利用下述試驗(yàn)研究本發(fā)明化合物的殺菌活性。(a)對葡萄霜霉病(Plasmopara Viticola；PVA)的抗芽胞活性本試驗(yàn)是采用葉面噴施的直接抗芽胞試驗(yàn)。在用測試化合物處理前兩天，將整個葡萄植物(Whole vine plants)(CV CabernetSauVignon)的葉下表面用含有2.5×104游動胞子/ml的水懸液噴施接種。接種植物在高濕度室內(nèi)保持24小時，然后于溫室環(huán)境溫度和濕度下于內(nèi)保持24小時。在已感染葉子的下表面上噴施含有0.04％“吐溫20”(商標(biāo)名；聚氧乙烯脫水山梨醇酯表面活性劑)的測試化合物的1∶1水/丙酮溶液。用配有霧化噴嘴的自動化噴霧管(sprayline)對植物噴施?；衔锏臐舛葹?000ppm，噴施體積為7001/ha。噴施后，在評估前將植物再返回正常溫室條件下保持96小時，然后移至高濕度室內(nèi)保持24小時以誘發(fā)芽胞形成。評估是根據(jù)與對照葉片相比芽胞形成所占葉面積的百分比進(jìn)行。(b)抗蕃茄晚疫病的直接保護(hù)活性(Plytophthora infesfansPIP)本試驗(yàn)是采用葉面噴施的直接保護(hù)試驗(yàn)。采用如上(a)內(nèi)所述的噴霧器，在具有兩片展開葉片的蕃茄秧苗(CV.起先在田地里First in the field)的葉上表面噴施劑量為1000ppm的測試化合物。隨后在正常溫室條件下保持24小時時間間隔后，葉子的上表面通過噴施含有2×105游動胞子/ml的水懸液接種。將已接種的葉苗在高濕度室內(nèi)保持24小時并在栽培室條件下保持5天。根據(jù)與對比葉比較，患病葉面積所占的百分量進(jìn)行評價(jià)。(c)抗葡萄霜霉病(Plasmopara ViticolaPVP)的直接保護(hù)活性本試驗(yàn)是采用葉面噴施的直接保護(hù)試驗(yàn)。采用上述(a)內(nèi)所述的自動化噴霧管，在全葡萄樹苗(CV Cabernet Sauvignon)葉子的下表面噴施劑量為1000ppm的測試化合物，隨后在正常溫室條件下保持24小時時間間隔后，葉子的下表面通過噴施合有2.5×104游動胞子/ml的水懸液接種。將已接種的葉苗在高濕度室內(nèi)保持24小時以及在正常溫室條件下保持5天，然后再在高濕度條件下保持24小時。根據(jù)與對比葉的比較，芽胞形成覆蓋的葉面積所占百分量進(jìn)行評價(jià)。(d)抗蕃茄早疫病(Alternaria Solani；AS)活性本試驗(yàn)是通過葉面噴施測量所用測試化合物的接觸預(yù)防活性。將蕃茄秧苗(CV outdoor Girl)培養(yǎng)至第二片真葉展開階段。秧苗采用上述(a)內(nèi)所述的自動化噴霧管處理。測試化合物以溶在或分散在丙酮和水(50∶50V/V)混合物內(nèi)且含有0.04％表面活性劑(“吐溫20”-商標(biāo)名)的溶液或懸液形式施用。處理后一天將秧苗通過在葉子上表面噴施含有104孢子/ml的A.Solani分生孢子懸液接種。接種秧苗在濕度室中于21℃條件下保持4天。接種4天后，根據(jù)損傷覆蓋的葉表面面積的百分率評估病害。(e)抗蠶豆灰霉病(Botrytis Cinerea；BCB)的直接保護(hù)活性本試驗(yàn)是采用葉面噴施的直接保護(hù)試驗(yàn)。采用上述(a)內(nèi)所述的自動化噴霧管，在蠶豆苗(CV The Sutton)葉的上表面上噴施劑量為1000ppm的測試化合物。噴施后25小時，用含105分子胞子/ml水懸液接種葉子。接種秧苗于21℃在濕度室內(nèi)保持4天。接種4天后，根據(jù)殺傷覆蓋的葉表面面積的百分量評估病害。(f)抗小麥白斑病(Leptosphaeria nodorum；LN)活性本試驗(yàn)是采用葉面噴施的直接治療試驗(yàn)。將單葉階段的小麥苗(CV Norman)的葉子用含1×106孢子/ml的水懸液噴簏接種。處理前將接種麥苗在高濕度室內(nèi)保持24小時。采用上述(a)內(nèi)所述的自動化噴霧管，對麥苗噴施劑量為1000ppm的測試化合物溶液。干燥后，麥苗在22℃和中等濕度條件下保持6-8天，隨后評價(jià)。根據(jù)與對比麥苗的葉子比較，每片葉傷害的程度進(jìn)行評價(jià)。(g)抗小麥葉銹病(Puccinia recondita；PR)活性本試驗(yàn)是采用葉面噴施的直接保護(hù)試驗(yàn)。將小麥籽苗(CVAvalon)培育至1-1 葉階段。然后采用上述(a)內(nèi)所述的自動化噴霧管對麥苗噴施劑量為1000ppm的測試化合物。測試化合物以溶在或分散在丙酮和水(50∶50V/V)混合物中且含有0.04％表面活性劑(“吐溫20”-商標(biāo)名)的溶液或懸液形式施用。處理后18-24小時，麥苗通過對麥苗的各表面噴施含有約105胞子/ml的胞子水懸液接種。接種后18小時將麥苗于20-22℃在高濕度條件下。然后將麥苗在環(huán)境溫室條件下，即在中等相對濕度和20℃下保持。接種后10天，根據(jù)與對比麥苗比較，孢皰覆蓋的麥苗面積所占的百分量評估病害。(h)抗大麥白粉病(Erysiphe graminis f.SP.hordei；EG)活性本試驗(yàn)是采用葉面噴施的直接保護(hù)試驗(yàn)。用測試化合物處理前一天，將大麥秧苗(CV.Golden Promise)的葉子通過撒粉真菌分生孢子接種。處理前將接種秧苗在溫室內(nèi)于環(huán)境溫度和濕度下過夜。采用上述(a)內(nèi)所述的自動化噴霧管，對秧苗噴施劑量為1000ppm的測試化合物。干燥后，將秧苗再在溫度為20-25℃且中等濕度的室內(nèi)保持多至7天，隨后評價(jià)。評價(jià)是根據(jù)與對比秧苗的葉子比較，胞子形成覆蓋的葉面積所占的百分率進(jìn)行的。(i)抗稻瘟病(Pyricularia oryzae；P0)活性本試驗(yàn)是采用葉面噴施的直接保護(hù)試驗(yàn)。測試化合物處理前20-24小時對稻秧苗(CV Aichiaishi-每罐約30株秧苗)的葉子噴施含105胞子/ml的水懸液。接種秧苗在高濕度條件下保持過夜，然后接著在噴施前干燥，隨后采用上述(a)內(nèi)所述的自動化噴霧管噴施劑量為1000ppm的測試化合物。處理之后將秧苗在稻培養(yǎng)室內(nèi)于25-30℃和高濕度條件下保持。處理后4-5天，根據(jù)與對比秧苗的比較，每片necrotic損傷的程度進(jìn)行評估。(j)試驗(yàn)室中的抗小麥眼斑病活性試驗(yàn)(Activity against wheateyespot in-vitro(Pseudocercosporella herpotrichoides；PHI))本試驗(yàn)是在試驗(yàn)室中測試化合物抗引發(fā)小麥眼斑病(wheateyespot)的真菌活性。將測試化合物溶于或懸于丙酮中，再加其加入分配在25室培養(yǎng)皿中的半強(qiáng)度土豆葡萄糖肉湯(Potato DextroseBroth)的4ml等分試樣中，得到最終濃度為50ppm化合物及2.5％丙酮。各室用6mm直徑的瓊脂/菌絲體塞接種，它是從P.herpotrichoides經(jīng)14天培養(yǎng)得到。盤在20℃培養(yǎng)12天，直到可以估計(jì)菌絲體生長。(k)試驗(yàn)室中的抗鐮孢霉屬活性(Fusarium Culmorum；FSI)本試驗(yàn)是在試驗(yàn)室中測量化合物抗鐮孢霉屬菌種活性，該菌種可引起莖和根腐爛。將試驗(yàn)化合物溶于或懸于丙酮中并將其加到熔化的半強(qiáng)度土豆葡萄糖瓊脂(Potato Dextrose Agar)中，得到最終濃度為50ppm化合物和2.5％丙酮。瓊脂凝固后，盤用6mm直徑的瓊脂及菌絲體塞接種，該菌絲是由Fusarium SP.培養(yǎng)7天得到。盤在20℃培育5天，測量來自塞的輻射生長。
上述所有試驗(yàn)中病害控制的程度是按下列標(biāo)準(zhǔn)以與空白對照或稀釋劑噴施對照試驗(yàn)相比較的比值表示0＝少于50％病害得到控制1＝約50-80％病害得到控制2＝大于80％病害得到控制這些試驗(yàn)的結(jié)果如下表II所示
表II殺真菌活性實(shí)施例號 PVA PIP PVP AS BCB LN PREGPOPHIFSI1112 2 2 24 1 12 1 2 25 2 22 1 2 27 11 2 2 282 2 2 1 2 29122 2 2 21022 2 2 111 2 2 2 2 212 2 2 2113 2 214 2 115 212 1 116 221 2 217 222 2 218 222 2 219 222 220 2 2 2121 222 2232 21 1242 21 2 2251 11 1261 21 2 2實(shí)施例54利用下列試驗(yàn)測定本發(fā)明化合物的殺菌活性。(a)對葡萄霜霉病(Plasmopara Viticola；PVA)的抗芽胞活性本試驗(yàn)是采用葉面噴施的直接抗芽胞活性試驗(yàn)。約8cm高葡萄秧苗(CV.Cabernet Sauvignon)的葉上表面用含5×104游動胞子/ml的水懸液接種。接種秧苗在21℃的高濕度室內(nèi)保持24小時，然后在20℃及40％相對濕度的溫室內(nèi)保持24小時。在感染葉子的下表面噴施含有0.04％“吐溫20”(商標(biāo)名；聚氧乙烯脫水山梨醇酯表面活性劑)的測試化合物的1∶1水/丙酮溶液。使用配有2個空氣-霧化噴嘴的記錄槽噴霧器(track sprayer)對秧苗噴施?；衔锏臐舛葹?00ppm且噴施體積為750l/ha。干后，秧苗再返回至溫度為20℃及相對濕度為40％的溫室內(nèi)保持96小時，然后轉(zhuǎn)至高濕度室內(nèi)保持24小時，以誘發(fā)芽胞形成。根據(jù)芽胞形成所覆蓋的葉面積與對照葉相比較的百分比進(jìn)行評估。(b)抗蕃茄晚疫病的直接保護(hù)活性(Phytophthora infestans；PIP)本試驗(yàn)是采用葉面噴施的直接保護(hù)試驗(yàn)。如上(a)所述對具有兩片展開葉的蕃茄秧苗(CV.起先在田地里First in the Field)噴施劑量為600ppm的測試化合物。干后，秧苗在20℃及40％相對濕度的溫室中保持24小時。然后用含有2×105游動孢子/ml的水懸液對葉的上表面接種。接種秧苗在18℃的高濕度室內(nèi)保持24小時，然后在保持14小時光照/天的15℃及80％相對濕度的生長室中保持5天。根據(jù)病害葉面積與對照葉相比的百分率進(jìn)行評估。(c)抗蕃茄早疫病(Alternaria Solani；AS)活性本試驗(yàn)是采用葉面噴施的直接預(yù)防活性試驗(yàn)。如上(a)所述對生長至第二片真葉展開階段的蕃茄秧苗(CV 0utdoor Girl)噴施劑量為600ppm的測試化合物。干后，秧苗在20℃及40％相對濕度的溫室內(nèi)保持24小時，接著將秧苗葉子的上表面用含有1×104分生胞子/ml的A.Solani水懸液接種。在21℃的高濕度室內(nèi)保持4天后，根據(jù)損害覆蓋的葉表面積與對照秧苗比較的百分比進(jìn)行評估。(d)抗蠶豆灰霉病(Botrytis Cinerea；BCB)的直接保護(hù)活性本試驗(yàn)是采用葉面噴施的直接保護(hù)試驗(yàn)。如上(a)所述對具有兩對葉子的蠶豆秧苗(CV The Sutton)噴施劑量為600ppm的測試化合物。干后，秧苗在20℃及40％相對濕度的溫室內(nèi)保持24小時。然后用含1×106分生孢子/ml的水懸液對葉子的上表面接種。秧苗在22℃的高濕度室內(nèi)保持4天。根據(jù)損害葉面積與對照葉相比的百分比進(jìn)行評估。(e)抗小麥白斑病(Leptosphaeria nodorum；LN)活性本試驗(yàn)是采用葉面噴施的直接治療試驗(yàn)。將單葉階段的小麥苗(CV Norman)用含有1.5×106分生胞子/ml的水懸液接種。接種麥苗在20℃的高濕度室內(nèi)保持24小時，繼之按上(a)所述噴施測試化合物。干后，麥苗在22℃及70％相對濕度的溫室內(nèi)保持6-8天。根據(jù)每片葉損害的程度與對照麥苗的葉子相比進(jìn)行評估。(f)試驗(yàn)室中抗小麥眼斑病活性試驗(yàn)(Pseudocercosporellaherpotrichoides；PHI)本試驗(yàn)是在試驗(yàn)室內(nèi)測量化合物抗引起小麥眼斑病的真菌活性。測試化合物溶于或懸于丙酮內(nèi)，并加到分配在25室培養(yǎng)皿中的半強(qiáng)度的土豆葡萄糖肉湯的4ml等分試樣中，得最終濃度為10ppm試驗(yàn)化合物及0.825％丙酮。真菌接種物由生長在處于振蕩瓶內(nèi)的半強(qiáng)度土豆葡萄糖肉湯內(nèi)的P.herpotrichoides菌絲碎片組成，將其加到肉湯內(nèi)，得到5×104菌絲碎片/ml肉湯。培養(yǎng)皿在20℃培育10天直到可以評估菌絲生長。(g)試驗(yàn)室中抗絲核菌病的活性(Rhizoctonia SolaniRSI)本試驗(yàn)是測量抗引起莖和根腐爛的Rhizoctonia Solani的試驗(yàn)室活性。試驗(yàn)化合物溶于或懸浮于丙酮中，并加到分配在25室培養(yǎng)皿中的半強(qiáng)度土豆葡萄糖肉湯的4ml等分試樣中，得最終濃度10ppm化合物和0.825％丙酮。真菌接種物含有生長在振蕩培養(yǎng)瓶內(nèi)的半強(qiáng)度土豆葡萄糖肉湯內(nèi)的K.Solani的菌絲碎片，將其加到肉湯內(nèi)得5×104碎片/ml肉湯。培養(yǎng)皿在20℃培養(yǎng)10天直到可以評估菌絲生長。(h)試驗(yàn)室中抗蘋果黑星病活性(Venturia inaequalis；VII)本試驗(yàn)是在試驗(yàn)室內(nèi)測量化合物抗引起蘋果黑星病的Venturiainaequalis活性。將測試化合物溶于或懸于丙酮內(nèi)，并將其加入到分配在25室培養(yǎng)皿中的半強(qiáng)度土豆葡萄糖肉湯的4ml等分試樣中，得最終濃度為10ppm化合物和0.825％丙酮.將由生長在麥芽瓊脂上的V.inaequalis菌絲碎片和孢子組成的真菌接種物加到肉湯內(nèi)，得到5×104繁殖(芽)體/ml肉湯。培養(yǎng)皿在20℃培養(yǎng)10天至可以評估菌絲的生長。
上述所有試驗(yàn)中病害控制的程度是按下列標(biāo)準(zhǔn)以與空白對照或稀釋劑噴施對照試驗(yàn)相比較的比值表示0＝少于50％病害得到控制
1＝50-80％病害得到控制2＝大于80％病害得到控制這些試驗(yàn)的結(jié)果如下表III所示表III實(shí)施 PVA PIP AS BCB LN PHI RSI VII例號27 212*2*28 2 22 2*2*2*29 1 12 2*2*2*30 22 2*2*2*31 12 2*2*2*32 2 21 2*2*2*33 2 22 2*2*2*34 2 2 2 1 235 212 1 236 1 2 2 237 11 2 23821 239 2 2 240 2 22 2 1 22 2 2 12 2*表示試驗(yàn)化合物劑量＝30ppm實(shí)施例55測定化合物抗各種植物致病真菌(Phytopathogenic fungi)的MIC-值采用48-孔微量滴定盤，通過連續(xù)稀釋試驗(yàn)測定MIC值(最低抑制濃度)。試驗(yàn)化合物在培養(yǎng)液中的稀釋及分配到孔中是由TECAN RSP 5000樣品自動處理機(jī)完成的。
化合物稀釋至下列濃度100，50，25，12.5，6.25，3.13，1.56，0.78，0.39，0.20，0.10及0.05μg/ml。
培養(yǎng)液的制備，是用碳酸鈣中和V8汁(商標(biāo)名)并離心。上清液用蒸餾水稀釋(1∶5)至最終濃度。
真菌(馬鈴薯早疫病鏈格皰(Alternaria Solani)，灰色葡萄孢(Botrytis Cinerea)，Pseudocercosporella herpotrichoides，Micronectriella nivalis，Gaeumannomyces graminis)以孢子懸液的滴狀形式滴加到孔中。然后將微量滴定盤在20℃培養(yǎng)6-8天。用目視觀察滴定盤測試MIC值，該值被定義為連續(xù)稀釋中無菌絲生長的最低濃度。
這些試驗(yàn)的結(jié)果見下表IV內(nèi)所列
表IVMIC-值(ppm)Pseudocer-cosporella Micro-Gaeuman-實(shí)施 馬鈴薯早 灰色葡萄孢 heerocri- neccriella nomyces例號 疫病鏈格孢 choides nivalis graminis1 25.01.563.133 6.250.780.206＞100.09 12.50.780.10113.130.390.2013 ＞100.0 6.250.391425.06.250.781725.012.50.781912.56.250.10266.250.780.392912.56.251.563112.53.130.78356.250.390.39363.130.390.7841 50.0 25.042＞100.0＞100.043＞100.0＞100.044＞100.0＞100.0實(shí)施例56利用連續(xù)稀釋試驗(yàn)，測定試驗(yàn)化合物對植物致病真菌-馬鈴薯早疫病鏈格孢(Alternaria Solani)，灰色葡萄孢(Botrytis Cinerea)，茄屬絲根菌(Rhizoctonia Solani)的最低抑制濃度。
采用每盤具有24或48孔的微量滴定盤進(jìn)行連續(xù)稀釋試驗(yàn)。試驗(yàn)以含有20％丙酮的1000μg/ml培養(yǎng)基(stock)水懸液形式使用，然后將上述水懸液在0.2μ濾器內(nèi)無菌過濾。采用TECAN RSP5000樣品自動處理器完成無菌殺真菌懸液與培養(yǎng)液的稀釋及隨后的滴管吸移至不同孔內(nèi)的過程。測試濃度從100μg/ml一直到0.05μg/ml不等。完成12次稀釋步驟。根據(jù)致病菌的培養(yǎng)需要選擇培養(yǎng)液。
接種物以孢子懸液(5×108/ml)液滴(50μl)形式加到孔內(nèi)。評估在適宜溫度下培養(yǎng)6-12天后，通過目視估計(jì)測定MIC值。稀釋序列中無菌絲生長的最低濃度被定義作MIC值。結(jié)果見下表V內(nèi)所列。
表V實(shí)施 馬鈴薯早 MIC-值(ppm) 茄屬絲例號 疫病鏈格孢灰色葡萄孢 根菌4825.0＞100.0＞100.04925.0 6.25 ＞100.05012.5 25.0 100.05112.5 12.5 25.0實(shí)施例57田間盆栽花生尾孢試驗(yàn)將15?；ㄉN子種于盛有土壤底物的盆內(nèi)。當(dāng)秧苗生長至4片真葉時(約種植后12-14天)，使用手動噴霧器噴施殺真菌劑及試驗(yàn)化合物。試驗(yàn)化合物以在含有處于水中的10％丙酮及0.05％Triton×155的噴灑液(spraywash)中500μg/ml濃度被施用。噴灑液總量相應(yīng)為1000 l/ha。每次處理使用6盆同樣樣品。處理后2天，將盆曝露于田間花生秧苗中，其中田間花生秧苗已被真菌-花生尾孢形成芽胞損害。處理后15天通過測定感染葉面積的百分率進(jìn)行評估。采用Abbott公式計(jì)算作用率?；ㄉ镩g盆栽落花生柄銹菌試驗(yàn)將15?；ㄉN子根于盛有土壤底物的盆內(nèi)。當(dāng)秧苗生長至4片真葉階段，使用手動噴霧器噴施殺真菌劑及試驗(yàn)化合物。試驗(yàn)化合物以在含有處于水中的10％丙酮及0.05％Triton×155的噴灑液中500μg/ml濃度施用。噴灑液總量相應(yīng)為1000l/ha。每次處理使用6盆同樣樣品。處理后2天，將盆曝露于田間花生秧苗間，其中所述田間秧苗已被花生柄銹菌在葉子上形成芽胞皰點(diǎn)。處理后19天，通過測定感染葉面積的百分率進(jìn)行評估。采用Abbott公式計(jì)算作用率。結(jié)果上述結(jié)果見下表VI所述
表VI實(shí)施 ％作用率例號花生尾孢 落花生柄銹菌72558817339255011 253312 336716 425025 422538 424權(quán)利要求
1.一種殺真菌組合物，它是由載體和作活性成分的通式化合物組成 其中R代表任選取代的支鏈或直鏈烷基或烷氧基，或任選取代的環(huán)烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基、及Hal代表氟、氯、溴或碘原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中，R代表C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、苯氧基或萘基或3-6元雜環(huán)基，各基團(tuán)或環(huán)又被一個或多個選自如下基團(tuán)的取代基所取代鹵原子、硝基、氰基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、氨基、C1-4烷氨基、二-C1-4烷氨基、甲?；1-4烷氧基羰基、羧基、鹵代磺?；?、苯基、苯氧基、芐基和芐氧基，或在R代表C3-8環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基時，任選地與苯環(huán)單邊稠合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中R代表丙基、丁基、乙氧基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、二氯苯基、氯-氟苯基、甲苯基、丙苯基、丁苯基、二甲苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、二甲氧基苯基、二乙氧基苯基、三甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、氯磺酰苯基、聯(lián)苯基、苯氧基苯基、芐氧基苯基、氟苯氧基、氯代苯氧基、甲基苯氧基、二甲基苯氧基、萘基或噻吩基；及Hal代表氯或溴原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，它可以包含實(shí)施例1-52中任一所命名的化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一個權(quán)利要求所述的組合物，它包括至少兩種載體，其中至少一種為表面活性劑。
6.權(quán)利要求1所定義的通式1化合物，其條件是當(dāng)R代表任選取代的芳基時，則兩個Hal基團(tuán)都不代表氯原子，或兩個Hal基團(tuán)都不代表溴原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，它可以是實(shí)施例26、27、32、33和45-52中的任一例中所命名的化合物。
8.權(quán)利要求6或權(quán)利要求7所定義的式1化合物的制備方法，它包括(a)把通式化合物 其中R如權(quán)利要求6或權(quán)利要求7所定義，與氯化劑或溴化劑反應(yīng)，生成其中Hal代表氯或溴原子的式1化合物；(b)如果需要，把在(a)中所生成的式1化合物與氟化劑反應(yīng)，生成其中Hal代表氟原子的式1化合物；及(c)如果需要，把在(a)中所生成的式1化合物與NH3反應(yīng)，然后在重氮化劑存在下與二碘甲烷反應(yīng)，生成其中至少一個Hal代表碘原子的式1化合物。
9.基本上如前面所述的并參照實(shí)施例1或?qū)嵤├?的權(quán)利要求8的方法。
10.按照權(quán)利要求8或權(quán)利要求9的方法制備的式1化合物。
11.在真菌所在地殺真菌的方法，它包括用權(quán)利要求1-4、6、7和10中的任一項(xiàng)所定義的式1化合物或用權(quán)利要求1-5中的任一項(xiàng)所定義的組合物來處理該真菌所在地。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中，該真菌所在地包括將受或已遭到真菌侵害的作物，這些作物的種子，或這些植物正在生長或要生長于其中的介質(zhì)。
13.在權(quán)利要求1-4、6、7和10的任一項(xiàng)中所定義的式1化合物，或權(quán)利要求1-5中的任一項(xiàng)所定義的組合物作為殺真菌劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及殺菌組合物，該組合物是由載體和作活性成分的通式(I)二鹵代三唑并嘧啶衍生物所組成，其中R代表任意取代的支鏈或直鏈烷基或烷氧基、或任意取代的環(huán)烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基，及Hal代表氟、氯、溴或碘原子；及它們作為殺真菌劑的用途。某些這些二鹵代三唑并嘧啶衍生物是新穎的，并也提供這些化合物的制備方法。
文檔編號C07D487/04GK1119015SQ94191368
公開日1996年3月20日 申請日期1994年3月3日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月4日
發(fā)明者K-J·皮斯, H·-M·貝赫 申請人:殼牌國際研究有限公司