專利名稱：制備6，7-二酰基-7-脫乙酰福斯克林衍生物的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備可用作藥物的6，7-二?；?7-脫乙酰福斯克林(forskolin)衍生物的新方法。
制備6，7-二酰基-7-脫乙酰福斯克林衍生物的已知方法包括直接?；ㄊ?Ⅱ)化合物中7位上的羥基(歐州專利222413A)。
然而，屬于先有技術(shù)的直接酰化法的不足之處在于7位上羥基相對于1位的?；x擇性較低。
本發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)通過用酰化劑?；ㄊ?Ⅱ)所示的6-?；?7-脫乙酰福斯克林衍生物中1和7位的羥基從而獲得通式(Ⅲ)所示的1，6，7-三?；?7-脫乙酰福斯克林，隨后使1，6，7-三?；?7-脫乙酰福斯克林衍生物進(jìn)行溶劑分解以便有選擇地脫除該衍生物中1位上的酰基，便可制得高質(zhì)量通式(Ⅰ)所示的6，7-二酰基-7-脫乙酰福斯克林衍生物，
式中R1和R2各自代表?；鳵3代表C2-3脂族基，
其中R2和R3如上所定義，
其中R1、R2和R3如上所定義。
正是基于這一發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
通式(Ⅰ)和(Ⅲ)中?；鵕1的實(shí)例包括甲?；?、乙?；?、丙?；⒍□；?、戊酰基、己?；?、甘氨酰、二甲氨基乙?；⑦哙ぷ踊阴；?、叔丁氧碳酰氨基乙酰基、乙醇?；?、2-嗎啉代丙酰基、2-氨基丙?；?、3-二甲氨基丙酰基、3-芐氧碳酰氨基丙?；?、2，3-二羥基丙?；?、2-吡咯烷基丁?；?、3-硫代嗎啉子基丁?；?、5-甲氨基戊?；?、4-二甲氨基丁?；?-二甲氨基己?；?、酪氨酰、半琥珀酰、噻吩酰基、脯氨酰、組氨酰、賴氨酰、鳥氨酰、2-二甲氨基丙酰、3-二甲氨基-2-甲基丙酰和4-二甲氨基-2-甲基丁酰基。
通式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)中?；鵕2的實(shí)例包括甲?；?、乙酰基、丙?；?、丁?；⑽祯；⒓乎；⒏拾滨?、二甲氨基乙?；?、哌啶子基乙酰基、叔丁氧碳酰氨基乙酰基、乙醇酰、2-嗎啉基丙?；?-氨基丙?；?-二甲氨基丙?；?、3-芐氧碳酰氨基丙酰基、2，3-二羥基丙?；?、2-吡咯烷基丁?；?、3-硫代嗎啉丁?；?、4-二甲氨基丁?；?-甲氨基戊?；?-二甲氨基己?；?、半琥珀?；?、噻吩酰基、酪氨酰、脯氨酰、組氨酰、賴氨酰、鳥氨酰、二甲氨基丙酰、3-二甲氨基-2-甲基丙?；?-二甲氨基-2-甲基丁?；?，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-碳?；?。
脂族基R3的實(shí)例包括C2-3脂族基團(tuán)如乙烯基、乙基和環(huán)丙基。
通式(Ⅱ)化合物的實(shí)例包括7-脫乙酰-6-二甲氨基乙?；Ｋ箍肆?，7-脫乙酰-6-甘氨酰福斯克林，7-脫乙酰-6-哌啶子基乙酰福斯克林，7-脫乙酰-6-(2-二甲氨基丙酰)福斯克林，7-脫乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林，7-脫乙酰-6-(2-嗎啉基丙酰)福斯克林，7-脫乙酰-6-丙氨酰福斯克林，7-脫乙酰-6-(2-氨基丁酰)福斯克林，7-脫乙酰-6-(4-二甲氨基丁酰)福斯克林，7-脫乙酰-6-(2，3-二羥基丙酰)福斯克林，7-脫乙酰-6-半琥珀酰福斯克林，7-脫乙酰-6-組氨酰福斯克林，7-脫乙酰-6-脯氨酰福斯克林，7-脫乙酰-6-賴氨酰福斯克林，7-脫乙酰-6-乙醇酰福斯克林，7-脫乙酰-14，15-二氫-6-二甲氨基乙酰福斯克林，7-脫乙酰-14，15-二氫-6-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林，7-脫乙酰-14，15-二氫-6-(4-二甲氨基丁酰)福斯克林，13-環(huán)丙基-7-脫乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)-14，15-二降福斯克林，13-環(huán)丙基-7-脫乙酰-6-(4-二甲氨基丁酰)-14，15-二降福斯克林，7-脫乙酰-14，15-二氫-6-哌啶子基乙酰福斯克林，7-脫乙酰-14，15-二氫-6-(2-嗎啉基丙酰)福斯克林，7-脫乙酰-6-(叔丁氧碳酰氨基乙酰)福斯克林，7-脫乙酰-6-(2-芐氧碳酰氨基丙酰)福斯克林，7-脫乙酰-6-(2-叔丁氧碳酰氨基丁酰)福斯克林，7-脫乙酰福斯克林-6-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸酯)，7-脫乙酰-6-(3-甲氧碳酰丙酰)福斯克林，7-脫乙酰-6-(3-二甲氨基-2-甲基丙酰)福斯克林，7-脫乙酰-14，15-二氫-6-(3-二甲氨基-2-甲基丙酰)福斯克林，7-脫乙酰-6-(4-二甲氨基-2-甲基丁酰)福斯克林，7-脫乙酰-14，15-二氫-6-(4-二甲氨基-2-甲基丁酰)福斯克林，13-環(huán)丙基-7-脫乙酰-6-(3-二甲氨基-2-甲基丙酰)-14，15-二降福斯克林和13-環(huán)丙基-7-脫乙酰-6-(4-二甲氨基-2-甲基丁酰)-14，15-二降福斯克林。
通式(Ⅲ)化合物的實(shí)例包括1-甲酰-6-二甲氨基乙酰-7-脫乙酰-7-甲酰福斯克林，1-乙酰-6-二甲氨基乙酰福斯克林，1-丙酰-6-二甲氨基乙酰-7-脫乙酰-7-丙酰福斯克林，1-乙酰-6-哌啶子基乙酰福斯克林，1-丁酰-6-哌啶子基乙酰-7-脫乙酰-7-丁酰福斯克林，1-乙酰-6-(2-二甲氨基丙酰)福斯克林，1-戊酰-6-(2-二甲氨基丙酰)-7-脫乙酰-7-戊酰福斯克林，1-乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林，1-己酰-6-(3-二甲氨基丙酰)-7-脫乙酰-7-己酰福斯克林，1-二甲氨基乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)-7-脫乙酰-7-二甲氨基乙酰福斯克林，1-哌啶子基乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)-7-脫乙酰-7-哌啶子基乙酰福斯克林，1-(叔丁氧碳酰氨基乙酰)-6-(3-二甲氨基丙酰)-7-脫乙酰-7-(叔丁氧碳酰氨基乙酰)福斯克林，1-乙酰-6-(2-嗎啉基丙酰)福斯克林，1-(2-嗎啉基丙酰)-6-(2-嗎啉基丙酰)-7-脫乙酰-7-(2-嗎啉基丙酰)福斯克林，1-乙酰-6-(4-二甲氨基丁酰)福斯克林，1-(3-二甲氨基丙酰)-6-(4-二甲氨基丁酰)-7-脫乙酰-7-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林，1-(3-芐氧碳酰氨基丙酰)-6-(4-二甲氨基丁酰)-7-脫乙酰-7-(3-芐氧碳酰氨基丙酰)福斯克林，1-(2-吡咯烷基丁酰)-6-(4-二甲氨基丁酰)-7-脫乙酰-7-(2-吡咯烷基丁酰)福斯克林，1-乙酰-6-半琥珀酰福斯克林，1-(3-硫代嗎啉基丁酰)-6-半琥珀酰-7-脫乙酰-7-(3-硫代嗎啉丁酰)福斯克林，1-乙酰-14，15-二氫-6-二甲氨基乙酰福斯克林，1-(4-二甲氨基丁酰)-14，15-二氫-6-二甲氨基乙酰-7-脫乙酰-7-(4-二甲氨基丁酰)福斯克林，1-乙酰-14，15-二氫-6-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林，1-(6-二甲氨基己酰)-14，15-二氫-6-(3-二甲氨基丙酰)-7-脫乙酰-7-(6-二甲氨基己酰)福斯克林，1-乙酰-14，15-二氫-6-(4-二甲氨基丁酰)福斯克林，1-丙酰-14，15-二氫-6-(4-二甲氨基丁酰)-7-脫乙酰-7-丙酰福斯克林，1-乙酰-13-環(huán)丙基-6-(3-二甲氨基丙酰)-14，15-二降福斯克林，1-乙酰-13-環(huán)丙基-6-(4-二甲氨基丁酰)-14，15-二降福斯克林，1-乙酰-14，15-二氫-6-哌啶子基乙酰福斯克林，1-乙酰-14，15-二氫-6-(2-嗎啉基丙酰)福斯克林，1-乙酰-6-(3-二甲氨基-2-甲基丙酰)福斯克林，1-乙酰-14，15-二氫-6-(3-二甲氨基-2-甲基丙酰)福斯克林，1-乙酰-13-環(huán)丙基-6-(3-二甲氨基-2-甲基丙酰)-14，15-二降福斯克林，1-乙酰-6-(4-二甲氨基-2-甲基丁酰)福斯克林，1-乙酰-14，15-二氫-6-(4-二甲氨基-2-甲基丁酰)福斯克林和1-乙酰-13-環(huán)丙基-6-(4-二甲氨基-2-甲基丁酰)-14，15-二降福斯克林。
用于本發(fā)明的酰化劑的實(shí)例包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、哌啶子基乙酸、N-叔丁氧碳酰甘氨酸、乙醇酸、2-嗎啉基丙酸、丙氨酸、3-二甲氨基丙酸、3-芐氧碳酰氨基丙酸、2，3-二羥基丙酸、2-吡咯烷基丁酸、3-硫代嗎啉基丁酸、4-二甲氨基丁酸、5-甲氨基戊酸、6-二甲氨基己酸、酪氨酸、琥珀酸、脯氨酸、組氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、噻吩羧酸、2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸，3-二甲氨基-2-甲基丙酸、4-二甲氨基-2-甲基丁酸和它們的反應(yīng)衍生物。
這類反應(yīng)衍生物包括酰基囟、酸酐、混合酸酐及劉琪氏酸酐。
采用大約2∶1～50∶1，以約2∶1～4∶1為佳的酰化劑/通式(Ⅱ)化合物的摩爾比，在溶劑中，于約0℃至溶劑沸點(diǎn)，以約0℃至室溫為佳的溫度下完成通式(Ⅱ)化合物的?；?，歷時(shí)數(shù)分鐘至24小時(shí)，以數(shù)分至約2小時(shí)為佳。用于?；^程的溶劑包括苯、氯仿、醚、二氯甲烷、1，1，1-三氯乙烷，1，2-二氯乙烷，四氯化碳和乙酸乙酯。
對上述于1位經(jīng)酰化制得的通式(Ⅲ)化合物進(jìn)行選擇性地1位脫酰處理，其方式可以選自醇解、氨解及水解中的任意一種，以水解為佳。采用水解劑于溶劑中完成這一水解過程，其間溫度約為0℃至溶劑的沸點(diǎn)，以約0℃至室溫為佳，歷時(shí)約1分鐘至12小時(shí)，以5分鐘至3小時(shí)為佳。若反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)時(shí)間以較短為佳，而當(dāng)溫度較低時(shí)，反應(yīng)時(shí)間以較長為佳。由于水解的溶劑實(shí)例包括水溶性溶劑如含水量高達(dá)50%(v/v)的醇(甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，丁醇等)，乙腈、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氫呋喃和上述物質(zhì)的混合物，以含水量約為0.5～20%(v/v)的C1-4醇為佳。水解劑可以是堿或酸。
用于水解的堿可以是堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀;堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀;堿金屬酸式碳酸鹽如碳酸氫鈉和胺如氨水和三乙胺，而用作水解劑的酸包括無機(jī)酸如硫酸和鹽酸。含于溶劑中的這類堿或酸的濃度約為0.01～50%，以約0.05～10%為佳。
若R1和R2任意一個(gè)為具有β-位氨基取代基的丙?；?，例如，二甲氨基丙?；瑒t在?；蠡蜻x擇性脫乙酰之后，最好選用與上述氨基取代基相應(yīng)的胺于溶劑中在0℃至室溫下處理反應(yīng)混合物，歷時(shí)1分鐘至12小時(shí)，從而抑制副產(chǎn)物的生成。用于該處理過程中的溶劑實(shí)例包括苯、四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、醚、二異丙醚、乙酸乙酯、丙酮、丙醇、乙醇和甲醇。
此外，相對于每摩爾通式(Ⅱ)化合物的上述胺的用量約為0.1～3摩爾。
如果條件許可的話，過度的選擇性脫乙酰作用會(huì)產(chǎn)生化合物(Ⅱ)。不過，在選擇性脫乙酰過程完成之后，可通過中和作用避免反應(yīng)過度。
反應(yīng)完畢，濃縮反應(yīng)混合物，根據(jù)需要用水或食鹽水溶液稀釋殘?jiān)?，用有機(jī)溶劑萃取該混合物，洗滌有機(jī)層，干燥并濃縮洗滌層，然后對殘?jiān)M(jìn)行重結(jié)晶處理，這樣便可分離得到上述反應(yīng)制得的6，7-二酰基-7-脫乙酰福斯克林。因此，根據(jù)本發(fā)明，無須采用色譜法等技術(shù)便易于使所需化合物得到提純。
由本發(fā)明方法(實(shí)施例1-1或1-2)及歐洲專利222413A所述方法制備的目的化合物的產(chǎn)率分別示于表1。
由以上表格中所示結(jié)果可以看出，本發(fā)明方法生產(chǎn)的6，7-二?；?7-脫乙酰福斯克林的產(chǎn)率較高。
歐州專利222413A所述方法如下在吡啶存在下，使6-?；?7-脫乙酰福斯克林的二氯甲烷溶液與乙酰氯反應(yīng)，反應(yīng)完畢，采用硅膠柱色譜提純反應(yīng)產(chǎn)物。
實(shí)施例1-16-(4-二甲氨基丁酰)福斯克林將30ml乙酐加至含31.7g7-脫乙酰-6-(4-二甲氨基丁酰)福斯克林、0.5g4-二甲氨基吡啶和120ml吡啶且在冰冷卻下的混合物中。于室溫下攪拌該混合物兩天。反應(yīng)完畢，濃縮反應(yīng)混合物。將濃縮物溶于600ml甲醇，然后添加250ml1N氫氧化鈉水溶液。于室溫下攪拌該混合物35分鐘，過濾后得到31.2g粗晶體。這種粗晶體自丙酮中重結(jié)晶可得到28.7g6-(4-二甲氨基丁酰)福斯克林(以7-脫乙酰-6-(4-二甲氨基丁酰)福斯克林為基準(zhǔn)計(jì)的產(chǎn)率83%)。
IR(KBr)73450，1730，1710cm-1。
于上述合成的水解步驟之前，采用硅膠柱色譜法提純反應(yīng)產(chǎn)物可得到1-乙酰-6-(4-二甲氨基丁酰)福斯克林。
1H-NMR(CDCl3)δ5.84(1H，t，J＝3.5Hz)，5.57(1H，brs)，5.56(1H，d，J＝4.8Hz)，2.41(6H，s)，2.03(6H，s)，1.64(3H，s)，1.52(3H，s)，1.34(3H，s)，1.04(3H，s)，0.97(3H，s).
實(shí)施例1-26-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林于室溫下，將由12g7-脫乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林、35mg4-二甲氨基吡啶、48ml無水吡啶和5.9ml乙酐組成的混合物攪拌2小時(shí)，隨后添加35mg4-二甲氨基吡啶。再將該混合物攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入5ml甲醇，濃縮該混合物。用120ml甲醇和25ml水稀釋濃縮物，然后加入40ml1N氫氧化鈉水溶液，于室溫下將混合物攪拌30分鐘。加入50ml1N鹽酸終止反應(yīng)，濃縮混合物。用水稀釋濃縮物，經(jīng)濃氨水堿化后用異丙醚萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，濾除干燥劑。濃縮濾液得到13.4g殘?jiān)?。將殘?jiān)苡诙燃淄?，并添加二甲胺。于室溫下將混合物攪?小時(shí)。反應(yīng)完畢，濃縮反應(yīng)混合物得到的殘?jiān)?jīng)過先后用乙醇和環(huán)己烷/二氯甲烷進(jìn)行重結(jié)晶處理得到7.04g6-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林(以7-脫乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林為基準(zhǔn)計(jì)的產(chǎn)率54%)。
IR(KBr)73200，1735，1710cm-1。
于上述合成6-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林的水解步驟之前獲得的反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜提純可得到1-乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林。
IR(醫(yī)藥用潤滑油)73500，1735，1710cm-1。
1H-NMR(CDCl3)δ5.85(1H，q，J＝4.8Hz，J＝2.9Hz)，5.57(1H，brs)，5.55(1H，d，J＝4.8Hz)，2.32(6H，s)，2.023(3H，s)，2.020(3H，s)，1.65(3H，s)，1.53(3H，s)，1.34(3H，s)，1.04(3H，s)，0.98(3H，s).
MS(鹽酸鹽)m/z(相對強(qiáng)度)552(游離堿的M+，18)，160(22)，118(70)，116(33)，59(39)，58(100)。
實(shí)施例1-31-乙酰-6-(2-嗎啉基丙酰)福斯克林將945mg乙酰氯的二氯甲烷溶液分6批于室溫下加至由700mg7-脫乙酰-6-(2-嗎啉基丙酰)福斯克林、1g吡啶及30ml二氯甲烷組成的混合物中，歷時(shí)9小時(shí)。反應(yīng)完畢，加入水并用20%的氫氧化鈉水溶液堿化該混合物，然后用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，濾除干燥劑。用己烷/甲苯重結(jié)晶處理濃縮濾液后得到的殘?jiān)?，從而制?06mg以無色固態(tài)非對映體混合物形式存在的1-乙酰-6-(2-嗎啉基丙酰)福斯克林(產(chǎn)率75%)。
IR(醫(yī)藥用潤滑油)73490，1750，1715，1230cm-1。
MS m/z(相對強(qiáng)度)593(M+，0.03)，549(0.7)，518(0.5)，410(0.7)，228(0.9)，191(1.2)，160(8)，115(23)，114(100)，70(9).
6-(2-嗎啉基丙酰)福斯克林將0.75ml1N的氫氧化鈉水溶液加至由372mg1-乙酰-6-(2-嗎啉基丙酰)福斯克林和20ml甲醇所組成的混合物中。于室溫下攪拌該混合物30分鐘。反應(yīng)完畢，濃縮反應(yīng)混合物。用飽和食鹽水溶液稀釋濃縮物，并用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，濾除干燥劑，濃縮濾液得到388mg固體殘?jiān)?，用己?乙酸乙酯對其進(jìn)行重結(jié)晶處理，得到214g6-(2-嗎啉基丙酰)福斯克林(產(chǎn)率62%)。
IR(醫(yī)藥用潤滑油)73170，1735，1710cm-1。
MS m/z(相對強(qiáng)度)551(M+，0.2)，518(2)，158(20)，115(100)，114(100)，70(47).
實(shí)施例1-46-哌啶子基乙酰福斯克林將52-mg乙酐加至由188mg7-脫乙酰-6-哌啶子基乙酰福斯克林、10mg4-二甲氨基吡啶和4ml吡啶組成的冰冷卻混合物中。于室溫下將其攪拌3.5小時(shí)。反應(yīng)完畢，將甲醇加至該冰冷卻的反應(yīng)混合物中。濃縮混合物得到一油狀殘?jiān)?，向殘?jiān)屑尤腼柡褪雏}水溶液。用濃氨水堿化所獲得的混合物并用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層并濾除干燥劑。濃縮濾液得到224mg固體產(chǎn)物。將120mg該產(chǎn)物溶于5ml甲醇，然后加入0.20ml1N氫氧化鈉水溶液。于室溫下攪拌該混合物25分鐘。反應(yīng)完畢，濃縮該反應(yīng)混合物，用飽和食鹽水溶液稀釋該濃縮物并用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層并濾除干燥劑，濃縮濾液得到113mg殘?jiān)?。用己?乙酸乙酯重結(jié)晶處理殘?jiān)玫?9mg6-哌啶子基乙酰福斯克林(以7-脫乙酰-6-哌啶子基乙酰福斯克林為基準(zhǔn)計(jì)的產(chǎn)率54%)。
IR(醫(yī)藥用潤滑油)73180，1745，1710cm-11H-NMR(CDCl3)δ5.85(1H，q，J＝4.2Hz，J＝2.7Hz)，5.55(1H，d，J＝4.4Hz)，4.61(1H，br，s)，3.18 and 3.14(each 1H，d，J＝16Hz)，2.5(4H，m)，2.03(3H，s)，1.66(3H，s)，1.44(3H，s)，1.35(3H，s)，1.03(3H，s)，0.96(3H，s)MS m/z535(M+)
在上述合成過程中，于用氫氧化鈉進(jìn)行選擇性水解之前采用硅膠柱色譜法提純反應(yīng)產(chǎn)物可得到1-乙酰-6-哌啶子基乙酰福斯克林。
MS m/z577(M+)實(shí)施例1-56-(3-二甲氨基丙酰)-14，15-二氫福斯克林鹽酸鹽于室溫下，將由200mg7-脫乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)-14，15-二氫福斯克林、7mg4-二甲氨基吡啶、2ml無水吡啶和4ml乙酐組成的混合物攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完畢，加1ml甲醇于該冰冷卻的反應(yīng)混合物中，并將其濃縮。用飽和食鹽水溶液稀釋濃縮物，用濃氨水將其堿化，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，濾除干燥劑。濃縮濾液得到231mg1-乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)-14，15-二氫福斯克林。用2ml甲醇稀釋濃縮物，然后加入0.4ml0.25N冰冷卻的氫氧化鈉水溶液。在冰冷卻下，將該混合物攪拌1.5小時(shí)。加入0.6ml1N鹽酸終止反應(yīng)，濃縮反應(yīng)混合物。用水稀釋該濃縮物，用濃氨水將其堿化并用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，濾除干燥劑。濃縮濾液得到202mg殘?jiān)堅(jiān)苡?ml二氯甲烷，然后加入0.15ml4N鹽酸(于二惡烷中)。濃縮該混合物得到210mg固體殘?jiān)?。用甲?乙酸乙酯(2∶3)對這種殘?jiān)M(jìn)行重結(jié)晶處理，得到112mg6-(3-二甲氨基丙酰)-14，15-二氫福斯克林鹽酸鹽(以7-脫乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)-14，15-二氫福斯克林為基準(zhǔn)計(jì)的產(chǎn)率為48%)。
參考實(shí)施例17-脫乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)-14，15-二氫福斯克林于室溫及氫氣氛下，將由703g7-脫乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林，23mg5%的碳基鈀催化劑和20ml甲醇組成的混合物攪拌1小時(shí)40分鐘。反應(yīng)完畢，濾除反應(yīng)混合物中的催化劑。濃縮濾液得到689mg固體殘?jiān)?，用氯?異丙醚(1∶5)進(jìn)行重結(jié)晶處理后，得到541mg7-脫乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)-14，15-二氫福斯克林(產(chǎn)率77%)。
熔點(diǎn)163～165℃IR(醫(yī)藥用潤滑油)73200，1735，1705cm-1。
1H-NMR(CDCl3)δ5.94(1H，t，J＝4Hz)，4.50(1H，brs)，4.18(1H，d，J＝5Hz)，2.26(6H，s)，1.53(3H，s)，1.42(3H，s)，1.31(3H，s)，1.10(3H，s)，0.97(3H，t，J＝7Hz)，0.95(3H，s).
MS m/z(相對強(qiáng)度)469(M+，5)，159(13)，118(48)，116(12)，91(30)，69(13)，59(10)，58(100)，57(11)，55(13).
本發(fā)明的第二方面涉及藥用6-酰基-7-脫乙酰福斯克林衍生物，即第一方面的原料，的制備方法。
作為制備6-?；?7-脫乙酰福斯克林的已知方法，是于室溫下于溶劑中用堿處理7-?；?7-脫乙酰福斯克林，從而使7位上的?；嘏诺?位上(見歐洲專利第222413A號)。
在上述先有技術(shù)的方法中，水解作為副產(chǎn)物的7-?；?7-脫乙酰福斯克林可生成7-脫乙酰福斯克林。因此，該方法的產(chǎn)率存在問題并且其產(chǎn)物須經(jīng)過色譜法提純，這不適用于大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，無須使用堿，只要通過加熱式(2)所示的7-?；?7-脫乙酰福斯克林衍生物從而使7位上的?；嘏诺?位上便可制得通式(1)所示的6-?；?7-脫乙酰福斯克林衍生物，
式中R10代表可被酯化的羥基;R2代表?；?，而R3則代表C2-3脂族基團(tuán)，
其中R10，R2和R3如上所定義。
上述通式(1)和(2)中的R10包括羥基;諸如甲酸基、乙酸基、丙酸基、丁酸基、苯甲酸基、4-甲氧基苯甲酸基、二甲氨基乙酸基、哌啶子基乙酸基、二乙氨基乙酸基、嗎啉基乙酸基、(4-羥基哌啶子基)乙酸基、二丙氨基乙酸基、2-乙氨基丙酸基、硫代嗎啉基乙酸基、2-嗎啉基丙酸基、異丙氨基乙酸基、2-二甲氨基丙酸基、叔丁氨基乙酸基、3-二甲氨基丙酸基、(4-甲基哌嗪基)乙酸基、2-二甲氨基丁酸基、3-二甲氨基丁酸基、4-二甲氨基丁酸基、乙醇酸基、2，3-二羥基丙酸基、巰基乙酸基、半琥珀酸基、半戊二酸基、甘氨酸基、2-氨基丙酸基、3-氨基丙酸基、2-甲氨基丁酸基、煙酸基、糠酸基、賴氨酸基和組氨酸基之類的酸基;諸如三甲基甲硅烷氧基、叔丁基二苯基硅烷氧基和叔丁基二甲基硅烷氧基之類的甲硅烷氧基;諸如2-甲氧基乙氧基甲氧基、甲氧基、甲基硫代甲氧基、甲氧基甲氧基和芐氧基之類的取代烷氧基以及諸如芐氧碳酰氧基和叔丁氧碳酰氧基之類的取代烷氧碳酰氧基。
R2包括甲?；?、乙?；?、丙酰基、丁?；?、二甲氨基乙?；⒍“被阴；⒍野被阴；⑦量┩榛阴；?、哌嗪基乙?；?、嗎啉基乙?；?、哌啶子基乙?；?、N-環(huán)己基-N-甲氨基乙酰基、(4-甲基哌嗪基)乙酰基、二丙氨基乙?；?、(4-羥基哌啶子基)乙酰基、硫代嗎啉基乙酰基、異丙氨基乙?；⑹宥“被阴；⒏拾滨?、芐氧碳酰氨基乙?；?-氨基丙?；?-氨基丙?；?、2-二甲氨基丙?；?、3-二甲氨基丙?；?-吡咯烷基丙?；?、3-哌嗪基丙?；?、2-丁氨基丙?；?-二乙氨基丙?；?、2-嗎啉丙酰基、3-哌啶子基丙?；?、3-(叔丁氧碳酰氨基)丙?；?、2-氨基丁?；?、3-氨基丁酰基、4-二甲氨基丁酰基，4-氨基丁?；?-二甲氨基丁?；?-二乙氨基丁?；?、4-異丙氨基丁?；?、2-丁氨基丁酰基、3-吡咯烷基丁?；?-嗎啉基丁?；?、2-哌嗪基丁?；?、3-哌啶子基丁酰基、4-硫代嗎啉基丁?；?、2-氨基戊?；?、3-二甲氨基戊?；?、4-二乙氨基戊酰基、5-吡咯烷基戊?；?、2-哌啶子基己酰基、3-嗎啉基己酰基、4-(4-甲基哌嗪基)己?；?、5-(6-丁氨基)己酰基、6-甲氨基己?；?-二甲氨基-2-甲基丙?；?、3-吡咯烷基-2-甲基丙?；?，3-二甲氨基-2-乙基丙酰基、4-二甲氨基-2-甲基丁酰基、4-氨基-2-丙基丁酰基、半琥珀酰基、半戊二?；?、巰基乙?；?、噻吩?；悷燉；⒏滨?、組氨酰、賴氨酰、酪氨酰、甲二磺酰、鳥氨酰、乙醇酰、乳酰和2，3-二羥基丙?；?。
C2-3脂族基團(tuán)R3的實(shí)例包括乙烯基、乙基和環(huán)丙基。
通式(2)所示的化合物實(shí)例有7-脫乙酰-7-二甲氨基乙酰福斯克林，7-脫乙酰-7-甘氨酰福斯克林，7-脫乙酰-7-哌啶子基乙酰福斯克林，7-脫乙酰-7-(2-二甲氨基丙酰)福斯克林，7-脫乙酰-7-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林，7-脫乙酰-7-(2-嗎啉基丙酰)福斯克林，7-脫乙酰-7-丙氨酰福斯克林，7-脫乙酰-7-(2-氨基丁酰)福斯克林，7-脫乙酰-7-(4-二甲氨基丁酰)福斯克林，7-脫乙酰-7-(2，3-二羥基丙酰)福斯克林，7-脫乙酰-7-半琥珀酰福斯克林，7-脫乙酰-7-組氨酰福斯克林，7-脫乙酰-7-丙酰福斯克林，7-脫乙酰-7-賴氨酰福斯克林，7-脫乙酰-7-乙醇酰福斯克林，7-脫乙酰-14，15-二氫-7-二甲氨基乙酰福斯克林，7-脫乙酰-14，15-二氫-7-(3-二甲氨基丙酰)-福斯克林，7-脫乙酰-14，15-二氫-7-(4-二甲氨基丁酰)福斯克林，13-環(huán)丙基-7-脫乙酰-7-(3-二甲氨基丙酰)-14，15-二降福斯克林，13-環(huán)丙基-7-脫乙酰-7-(4-二甲氨基丁酰)-14，15-二降福斯克林，7-脫乙酰-14，15-二氫-7-吡咯烷基乙酰福斯克林，7-脫乙酰-14，15-二氫-7-(2-嗎啉基丙酰)福斯克林，1-乙酰福斯克林，1-叔丁基二甲基甲硅烷基福斯克林，1-苯甲酰福斯克林，1-芐基福斯克林，1-甲基福斯克林，1-三甲基甲硅烷基福斯克林，1-叔丁基二苯甲硅烷基福斯克林，1-(2-甲氧基乙氧基甲基)福斯克林，1-甲基硫代甲基福斯克林，1-甲氧甲基福斯克林，1-芐氧羰基福斯克林，1-(叔丁氧羰基)福斯克林，1-乙酰基-7-脫乙酰-7-丙酰福斯克林，1-叔丁基二甲甲硅烷基-7-丁酰-7-脫乙酰福斯克林，1-芐基-7-脫乙酰-7-戊酰福斯克林，7-脫乙酰-7-己酰基-1-(2-甲氧基乙氧基甲基)福斯克林，1-苯甲?；?14，15-二氫福斯克林，14，15-二氫-1-三甲硅烷基福斯克林，1-甲氧基-14，15-二氫-7-脫乙酰-7-丙酰福斯克林，1-叔丁基二苯甲硅烷基-13-環(huán)丙基-14，15-二降-7-脫乙酰-7-丁酰福斯克林，1-芐基-13-環(huán)丙基-14，15-二降-7-脫乙酰-7-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林，1-(叔丁氧羰基)-13-環(huán)丙基-14，15-二降-7-脫乙酰-7-(4-二甲氨基丁酰)福斯克林，1-甲基硫代甲基-13-環(huán)丙基-14，15-二降-7-脫乙酰-7-二甲氨基乙酰福斯克林，14，15-二氫福斯克林，13-環(huán)丙基-14，15-二降福斯克林，7-脫乙酰福斯克林-7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羰基)，7-脫乙酰-7-(3-二甲氨基-2-甲基丙酰)福斯克林，14，15-二氫-7-脫乙酰-7-(3-二甲氨基-2-甲基丙酰)福斯克林，7-脫乙酰-7-(4-二甲氨基-2-甲基丁酰)福斯克林和14，15-二氫-7-脫乙酰-7-(4-二甲氨基-2-二甲基丁酰)福斯克林。
根據(jù)本發(fā)明，若不使用溶劑，則在加熱通式(2)化合物的過程中，溫度至少要達(dá)到100℃，以130～300℃為佳，更好的是150～250℃。若使用溶劑的話，反應(yīng)溫度至少為約50℃，以約70℃至溶劑沸點(diǎn)為佳。
雖然加熱時(shí)間長短取決于溫度，但是在不使用溶劑的條件下通常至少為1分鐘，以5分鐘至10小時(shí)為佳，更好的是15～60分鐘，而在使用溶劑的情況下為3～8小時(shí)。
對加熱通式(2)化合物的方法沒有特殊的限制，也就是說，該化合物的加熱既可以直接進(jìn)行也可以在溶劑中進(jìn)行。在直接加熱的情況下，重排最好是在熔融態(tài)條件下進(jìn)行。另外，若采用溶劑加熱，雖然既可以采用可溶解式(2)化合物的溶劑又可以采用不溶解式(2)化合物的溶劑，不過最好選用非水溶劑，以免因水解而產(chǎn)生的該化合物的脫乙酰反應(yīng)。非水溶劑的較好實(shí)例包括N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，四氫噻吩砜，1-甲基-2-吡咯烷酮，1，1，2，2-四氯乙烷，硝基苯，氯苯，液體石蠟，1，1，2，2-四氯乙烯、乙酸辛酯，二甘醇二甲醚，三甘醇二甲醚，乙酸，吡啶，乙腈，三乙胺和丁腈。
反應(yīng)完畢，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，重結(jié)晶處理后得到6-?；?7-脫乙酰福斯克林。
若R2為β位上含有氨取代基的丙?；?，3-二甲氨基丙?；?，則最好在重排反應(yīng)完成后，于0℃至室溫下用與上述氨取代基相對應(yīng)的胺處理反應(yīng)混合物1分鐘至12小時(shí)，以便抑制副產(chǎn)物的生成。用于該處理步驟的溶劑實(shí)例包括苯，四氯化碳，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，1-三氯乙烷，醚，異丙醚，乙酸乙酯，乙腈，丁腈，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，四氫噻吩砜，1-甲基-2-吡咯烷酮，吡啶和丙酮。上述胺的用量相對于每摩爾式(2)化合物為0.1～3摩爾。
按照本發(fā)明方法及歐洲專利第222413A號方法獲得的目的化合物的產(chǎn)率(以純產(chǎn)物計(jì))和純度示于表2，表2中同時(shí)示出了副產(chǎn)物(7-脫乙酰福斯克林)的產(chǎn)率。
由表2所示結(jié)果可以看出，采用本發(fā)明方法可以高產(chǎn)率地制備高純度的6-酰基-7-脫乙酰福斯克林，且不會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物。
上述歐洲專利第222413A的方法包括于乙腈/水(45∶55)混合物中用氫氧化鈉處理7-脫乙酰-7-(4-二甲氨基丁酰)福斯克林或7-脫乙酰-7-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林。
實(shí)施例2-17-脫乙酰-6-(4-二甲氨基丁酰)福斯克林將29.05g7-脫乙酰-7-(4-二甲氨基丁酰)福斯克林加熱至160℃，于熔融態(tài)下攪拌10分鐘，然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷/甲乙酮混合物進(jìn)行重結(jié)晶處理可得到14.71g7-脫乙酰-6-(4-二甲氨基丁酰)福斯克林，濃縮重結(jié)晶母液，用異丙醚對殘?jiān)俅芜M(jìn)行重結(jié)晶處理，得到9.64g7-脫乙酰-6-(4-二甲氨基丁酰)福斯克林(總產(chǎn)率84%)IR(KBr)ν3150，1730，1710cm-1實(shí)施例2-27-脫乙酰-6-(4-二甲氨基丁酰)福斯克林將49mg7-脫乙酰-7-(4-二甲氨基丁酰)福斯克林加熱至140℃。雖然該化合物的熔點(diǎn)高于140℃。但在短時(shí)間加熱條件下便會(huì)呈熔熔態(tài)。一小時(shí)后，停止加熱，得到35mg7-脫乙酰-6-(4-二甲氨基丁酰)福斯克林(產(chǎn)率71%)。
實(shí)施例2-37-脫乙酰-6-(4-二甲氨基丁酰)福斯克林于150℃下加熱攪拌由1.00g7-脫乙酰-7-(4-二甲氨基丁酰)福斯克林和15mlN，N-二甲基甲酰胺組成的混合物。一小時(shí)后，終止反應(yīng)得到720mg7-脫乙酰-6-(4-二甲氨基丁酰)福斯克林(產(chǎn)率72%)。
實(shí)施例2-47-脫乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林將40.10g7-脫乙酰-7-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林加熱至150℃，并于熔融態(tài)下攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并溶于500ml二氯甲烷中。在冰冷卻下，將氣態(tài)二甲胺加至溶液中。反應(yīng)完畢，濃縮反應(yīng)混合物得到的固體殘?jiān)?jīng)異丙醚洗滌后得到19.8g7-脫乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林(產(chǎn)率49%)。
洗滌后的母液經(jīng)濃縮得到23.41g殘?jiān)?。?jīng)過上述重排處理另外得到9.71g7-脫乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林(總產(chǎn)率74%)。
實(shí)施例2-57-脫乙酰-6-哌啶子基乙酰福斯克林將145mg7-脫乙酰-7-哌啶子基乙酰福斯克林加熱至180℃并于熔融態(tài)下放置30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻并用己烷/乙酸乙酯混合物重結(jié)晶處理，得到83mg7-脫乙酰-6-哌啶子基乙酰福斯克林(產(chǎn)率57%)。
實(shí)施例2-67-脫乙酰-6-(2，3-二羥基丙酰)福斯克林將190mg7-脫乙酰-7-(2，3-二羥基丙酰)福斯克林非對映異構(gòu)體混合物加熱至210℃并于熔融態(tài)下放置10分鐘，之后，終止反應(yīng)，得到7-脫乙酰-6-(2，3-二羥基丙酰)福斯克林非對映異構(gòu)體混合物。
實(shí)施例2-76-乙酰-7-脫乙酰福斯克林將120mg福斯克林加熱至240℃并于熔融態(tài)下放置5分鐘，冷卻反應(yīng)混合物，用己烷/氯仿混合物進(jìn)行重結(jié)晶處理得到56mg6-乙酰-7-脫乙酰福斯克林(產(chǎn)率47%)。
實(shí)施例2-87-脫乙酰-1，6-二乙酰福斯克林將1451-乙酰福斯克林加熱至240℃并置于熔融態(tài)下。5分鐘后，終止反應(yīng)，得到7-脫乙酰-1，6-二乙酰福斯克林。
實(shí)施例3-17-脫乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林混合297mg7-脫乙酰-7-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林和20ml乙腈，并將其加熱回流(81.6℃)。4小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)溶液，用20ml二氯甲烷稀釋殘?jiān)?。加?ml50%二甲胺水溶液，于室溫下攪拌3小時(shí)，得到7-脫乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林。
實(shí)施例3-2將1.12g7-脫乙酰-7-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林與30ml乙酸混合在一起，在攪拌條件下回流加熱(118℃)1小時(shí)，得到7-脫乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林。
實(shí)施例3-3混合1.02g7-脫乙酰-7-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林和20ml吡啶并于攪拌下回流加熱(115℃)30小時(shí)，得到7-脫乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林。
實(shí)施例3-4混合394mg7-脫乙酰-7-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林和10ml1，1，2，2-四氯乙烷并于130℃下攪拌22小時(shí)，得到7-脫乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林。
實(shí)施例3-57-脫乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)-14，15-二氫福斯克林將由101mg7-脫乙酰-7-(3-二甲氨基丙酰)-14，15-二氫福斯克林和10ml乙腈組成的混合物回流加熱6小時(shí)。冷卻后，加入0.20ml50%含水二甲胺，于室溫下攪拌2.5小時(shí)，得到7-脫乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)-14，15-二氫福斯克林。
參考實(shí)施例27-脫乙酰-7-(3-二甲氨基丙酰)-14，15-二氫福斯克林鹽酸鹽于氫氣氛及室溫下攪拌由1.00g7-脫乙酰-7-(3-二甲氨基丙酰)福斯克林、26mg5%的鈀/碳催化劑和20ml甲醇組成的混合物，2小時(shí)后濾除反應(yīng)混合物中的催化劑，濃縮濾液得到油狀殘?jiān)Ｓ?ml二氯甲烷稀釋殘?jiān)?，加?.6ml4N鹽酸(于二惡烷中)。濃縮該混合物并用甲醇對殘?jiān)M(jìn)行重結(jié)晶處理，得到339mg7-脫乙酰-7-(3-二甲氨基丙酰)-14，15-二氫福斯克林鹽酸鹽(產(chǎn)率31%)。
熔點(diǎn)260～261℃(分解)IR(醫(yī)藥用潤滑油)73230，2720，1735，1710cm-1，MS m/z(相對強(qiáng)度)469(游離堿的M+，6)，159(11)，118(41)，116(12)，86(16)，84(25)，71(11)，69(11)，58(100)，57(16)，55(16).
權(quán)利要求
1.一種制備通式(Ⅰ)所示的6，7-二酰基-7-脫乙酰福斯克林(forskolin)衍生物的方法，其中包括經(jīng)溶劑分解脫除通式(Ⅲ)所示1，6，7-三酰基-7-脫乙酰福斯克林衍生物中1位上的?；?br> 式中R1和R2各自代表?；?，而R3代表C2-3脂基，
其中R1，R2和R3如上所定義。
2.按照權(quán)利要求1所述方法，其中溶劑分解為水解。
3.按照權(quán)利要求2所述方法，其中水解是在水解劑存在下于溶劑中進(jìn)行。
4.按照權(quán)利要求3所述方法，其中溶劑為含水量高達(dá)約50v/v%的水溶性溶劑。
5.按照權(quán)利要求3所述方法，其中水解劑為堿或酸。
6.按照權(quán)利要求5所述的方法，其中溶劑中堿或酸的濃度約為0.01～50%。
7.按照權(quán)利要求3所述的方法，其中溶劑為含有約0.5～20v/v%水的C醇，水解劑為堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽，氨水或胺，溶劑中含有約0.05～10w/v%的水解劑。
8.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中R1為乙酰基，R2為3-二甲氨基丙?；鳵3為乙烯基或乙基。
9.一種制備通式(Ⅰ)所示6，7-二酰基-7-脫乙酰福斯克林衍生物的方法，其中包括使通式(Ⅱ)所示-6-酰基-7-脫乙酰福斯克林衍生物與?；瘎┓磻?yīng)從而使1位和7位上的羥基被酰化，然后經(jīng)溶劑分解脫除1位上的酰基，
式中R1和R2各自代表酰基而R3代表C2-3脂族基，
其中R2和R3如上所定義。
10.通式(Ⅲ)所示的1，6，7-三?；?7-脫乙酰福斯克林衍生物
式中R1和R2各自代表酰基而R3代表C2-3脂族基。
11.一種指標(biāo)通式(1)所示6-酰基-7-脫乙酰福斯克林衍生物的方法，其中包括加熱通式(2)所示的7-?；?7-脫乙酰福斯克林衍生物，
式中R10代表可被酯化的羥基，R2代表?；鳵3代表C2-3脂族基，
式中R10、R2和R3如上所定義。
全文摘要
一種制備藥用通式(I)所示6，7-二酰基-7-脫乙酰福斯克林(forskolin)衍生物的方法，其中包括經(jīng)溶劑分解脫除通式(III)所示1，6，7-三?；?7-脫乙酰福斯克林衍生物中1倍上的酰基，在式(I)和(III)中，R
文檔編號C07D311/92GK1030583SQ88103990
公開日1989年1月25日 申請日期1988年6月29日 優(yōu)先權(quán)日1987年6月29日
發(fā)明者江郎, 沢明, 山本裕高, 市川裕一郎, 石川文, 小室主稅, 成田和久 申請人:日本化藥株式會(huì)社