專利名稱：含長(zhǎng)鏈脂肪酰基取代的文拉法辛前體藥物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類含長(zhǎng)鏈脂肪?；〈奈睦ㄐ燎绑w藥物(I)，包括一組新的藥物化合物及其可作為藥用的鹽或水化物，還涉及含有效劑量的前體藥物的藥物組合物，及該其前體藥物的制備方法，以及該前體藥物和組合物在防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)等疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
文拉法辛(Venlafaxine)是臨床應(yīng)用的兼具5-HT重?cái)z取抑制和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制雙重作用的藥物，主要用于抑郁癥的防治。效能較三環(huán)和四環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)強(qiáng)或相似，對(duì)MAOI無(wú)抑制作用，與膽堿能、組胺能、腎上腺素能等受體無(wú)親和力，故沒有與這些受體相關(guān)的鎮(zhèn)靜、口干、便秘、尿潴留及視物模糊等不良反應(yīng)。文拉法辛對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)大大低于TCAs，對(duì)心血管系統(tǒng)無(wú)明顯影響。此外現(xiàn)有技術(shù)表明，文拉法辛還可用于治療焦慮癥、注意力缺乏障礙、疼痛、酒精中毒和腸易激綜合癥等疾病。
文拉法辛是一種新結(jié)構(gòu)的苯乙胺類抗抑郁藥。其結(jié)構(gòu)式如式II所示，分子結(jié)構(gòu)中存在一個(gè)不對(duì)稱的碳原子，以消旋的方式存在。經(jīng)氫溴酸的單晶X射線分析和色散技術(shù)證實(shí)，文拉法辛的(+)對(duì)映體的絕對(duì)構(gòu)型為S型(yardley等，J Med Chem，1990，332899)。
β-腎上腺素受體激動(dòng)劑異丙腎上腺素可以升高環(huán)磷腺苷(cAMP)濃度，因此在臨床前試驗(yàn)中，利用cAMP釋放的減少而引起β-受體下調(diào)作用來評(píng)價(jià)抗抑郁藥的效果。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，文拉法辛無(wú)論短期或長(zhǎng)期給藥都能減少cAMP的釋放，因而引起β-受體的下調(diào)作用，但TCA需長(zhǎng)期用藥才有此效應(yīng)。由于這種β-受體快速下調(diào)的假設(shè)，因而提出了文拉法辛可能具有比目前使用的其它抗抑郁藥起效快的特點(diǎn)。臨床對(duì)照研究顯示，病人服用文拉法辛一周后，即可出現(xiàn)明顯的抗抑郁作用。
現(xiàn)有技術(shù)揭示(逄曉云，貢沁燕.文拉法辛的藥理學(xué)與臨床應(yīng)用[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2000，19(5)342-344)，文拉法辛口服后，存在首過效應(yīng)，僅12.6％進(jìn)入體循環(huán)，在肝中由P450酶代謝，主要代謝產(chǎn)物為具有藥理活性的O-去甲基文拉法辛。文拉法辛的半衰期僅為4小時(shí)。因此文拉法辛的作用時(shí)間短，每日需給藥2-3次。這使得該藥用于治療神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病受到限制，病人需頻繁用藥，增加了新的心理負(fù)擔(dān)。為達(dá)到長(zhǎng)效目的，國(guó)外曾從制劑學(xué)角度研究了緩慢釋放的長(zhǎng)效制劑。美國(guó)惠氏藥廠(Wyeth-Ayerst)已開發(fā)出1天1次的口服長(zhǎng)效制劑(Efexor XR)，并已分別于1997年和1999年在英國(guó)、美國(guó)和阿根廷上市。這種長(zhǎng)效制劑是一種含文拉法辛的緩慢釋放制劑(祁雪丹，屠樹滋，王秋娟.治療抑郁癥藥物的研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志，2003，12(10)810-816)，與本發(fā)明含長(zhǎng)鏈脂肪?；奈睦ㄐ燎绑w藥物相比，其所達(dá)到的長(zhǎng)效作用原理完全不同。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的長(zhǎng)效文拉法辛前體藥物。
本發(fā)明提供的新的長(zhǎng)效文拉法辛前體藥物為含長(zhǎng)鏈脂肪?；〈奈睦ㄐ?，其結(jié)構(gòu)如通式I所示的化合物及其可作為藥用的鹽或水合物，式I中，R1代表氫、含1至6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基或?；?、或三氟甲基；R2代表含8至18個(gè)碳的直鏈或支鏈羰酰基；*代表手性中心，包括R、S和RS(外消旋體)構(gòu)型化合物。
本發(fā)明中，新的化合物為文拉法辛結(jié)構(gòu)中的叔羥基與長(zhǎng)鏈脂肪酸以共價(jià)鍵結(jié)合所形成的一類新的酯。具體可以為辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；壬酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；癸酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；十一烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯，月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯，十三烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；十四烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；十五烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；十六烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；十七烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；十八烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；R-(-)-辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；S-(+)-辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；R-(-)-月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；S-(+)-月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；R-(-)-十五烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；S-(+)-十五烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；R-(-)-十八烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；S-(+)-十八烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；R-(-)-月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；S-(+)-月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；2-甲基月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯，以及這些酯所形成的可藥用的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽。
實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，與文拉法辛相比，本發(fā)明的化合物及其藥用鹽突出的優(yōu)點(diǎn)是顯示出優(yōu)異的長(zhǎng)效作用。
本發(fā)明的另一目的在于提供制備含長(zhǎng)鏈脂肪?；〈奈睦ㄐ粱衔锏姆椒?。
該方法是以R、S或RS-文拉法辛為原料，加入脫水劑和催化劑，與長(zhǎng)鏈脂肪羧酸反應(yīng)制備酯。在制備過程中所述脫水劑為選自碳二酰亞胺類試劑如二環(huán)己基碳二酰亞胺(DCC)、1-二甲胺基丙基-3-乙基碳二酰亞胺(EDC)或二異丙基碳二酰亞胺等；所述催化劑為選自?；磻?yīng)催化劑如二甲胺基吡啶(DMAP)、2，4，6-三甲基吡啶或吡啶等。
本發(fā)明的再一目的在于提供含有文拉法辛前體藥物以及可藥用載體或賦形劑的一種或多種藥物組合物。
本發(fā)明的又一目的在于提供所述長(zhǎng)效文拉法辛前體藥物在制備防治神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病尤其是抑郁癥和焦慮癥相關(guān)疾病中的藥物的用途。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明首先提供具有通式I所示的新型含長(zhǎng)鏈脂肪酰基取代的文拉法辛化合物
式中，手性中心(*)的構(gòu)型可以是R、S或RS(外消旋體)；R1代表氫、含1至6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基或?；⑷谆?；R2代表含8至18個(gè)碳的直鏈或支鏈羰?；?br> 具體這些化合物，可以為辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；壬酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；癸酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；十一烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯，月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯，十三烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；十四烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；十五烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；十六烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；十七烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；十八烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；R-(-)-辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；S-(+)-辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；R-(-)-月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；S-(+)-月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；R-(-)-十五烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；S-(+)-十五烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；R-(-)-十八烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；S-(+)-十八烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；R-(-)-月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；S-(+)-月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯；2-甲基月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯等。
作為本發(fā)明的前體藥物，還包括這些化合物可作為藥用的鹽或水合物。如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽等有機(jī)或無(wú)機(jī)酸鹽。
為了制備本發(fā)明通式I中所述的化合物，本發(fā)明包括，將文拉法辛與長(zhǎng)鏈脂肪酸，在合適的溶劑中和脫水劑和催化劑的作用下，于室溫至回流溫度下，進(jìn)行酯化反應(yīng)。具體地講，可以直接使用長(zhǎng)鏈脂肪酸，或者將長(zhǎng)鏈脂肪酸制備成為活潑酯或酰鹵的形式。文拉法辛為游離堿或者制備成為金屬氧化物。合適的溶劑包括丙酮，四氫呋喃，二氧六環(huán)，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，吡啶，三甲基吡啶和鹵代烷烴等，鹵代烷烴選自二氯甲烷，三氯甲烷和二氯乙烷等。脫水劑選自各種碳二酰亞胺如二環(huán)己基碳二酰亞胺(DCC)、1-二甲胺基丙基-3-乙基碳二酰亞胺(EDC)或二異丙基碳二酰亞胺(DCC)等。催化劑選自常用的?；呋瘎缍装坊拎?DMAP)、2，4，6-三甲基吡啶或吡啶等。
手性文拉法辛的制備，可以按照Yardley等，J Med Chem，1990，33(10)2899-2905描述的方法制備。也可以通過本領(lǐng)域常規(guī)的其它拆分技術(shù)將光學(xué)活性的對(duì)映異構(gòu)體分離獲得。
本發(fā)明化合物可藥用鹽的制備，系采用化合物的游離堿，與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸直接成鹽反應(yīng)進(jìn)行。無(wú)機(jī)或有機(jī)酸可選自鹽酸、氫溴酸、磷酸、檸檬酸、馬來酸等。
本發(fā)明還涉及將含有藥物有效劑量的如通式I所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑共同制備得到的藥物組合物。運(yùn)用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的藥物載體可以制成含有有效劑量的本發(fā)明化合物的藥物組合物。
關(guān)于已知文拉法辛的用途研究，美國(guó)專利號(hào)5530013(Husbands等)公開了文拉法辛及其相關(guān)新化合物在誘導(dǎo)認(rèn)知增強(qiáng)中的用途；美國(guó)專利號(hào)5043466(Shepard等)公開了硫代文拉法辛的制備及其抗抑郁作用；美國(guó)專利號(hào)4535186(Husbands等)公開消旋文拉法辛及其代謝產(chǎn)物；歐洲專利號(hào)0639374A3(Rudolph)公開了文拉法辛及其衍生物在治療肥胖、焦慮、緊張和注意力缺乏中的用途；中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?2808112.9(哈菲爾德，等)公開了新的0-去甲基文拉法辛的鹽、組合物、劑型和用法；中國(guó)專利公開號(hào)CN1399626A披露了甲基文拉法辛的醚及其治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法。趙郁等(趙郁、陳潔、李奎鸞，文拉法辛的藥理及臨床應(yīng)用。醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2001，20(5)315)報(bào)道了在抗抑郁、神經(jīng)衰弱、焦慮癥、婦女經(jīng)前綜合征、兒童多動(dòng)癥等，均有治療效果。張燕飛等(張燕飛、張建良。文拉法辛與氯米帕明治療抑郁癥伴發(fā)疲勞的對(duì)照研究。藥物流行病學(xué)雜志，2003，12(3)117-9)報(bào)道了治療疲勞的療效。路戎莊報(bào)道(新型抗抑郁藥萬(wàn)拉法辛的臨床應(yīng)用。天津藥學(xué)，2002，14(4)14-16)應(yīng)用該藥治療抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、多動(dòng)癥、戒酒等用途。
本發(fā)明式(I)的文拉法辛長(zhǎng)鏈脂肪酸酯及其可藥用鹽和水合物，是在原有藥物的基礎(chǔ)上增加了長(zhǎng)效基團(tuán)，服用后在體內(nèi)緩慢分解生成原藥文拉法辛而發(fā)揮藥物作用，達(dá)到了長(zhǎng)效目的，但是并未改變?cè)幍纳锘钚?，理論上可用于本領(lǐng)域已知的文拉法辛及其鹽的生物學(xué)和藥理學(xué)活性。具體說，這些化合物可用于治療或抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括抑郁、纖維肌痛、焦慮、恐慌癥、恐怖癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、月經(jīng)前的煩躁不安(也稱為經(jīng)前期綜合癥)、社交焦慮癥、廣泛焦慮癥、孤獨(dú)癥、精神分裂癥、肥胖、神經(jīng)性食欲缺乏、神經(jīng)性食欲過盛、可卡因和酒精成癮、性功能障礙、邊緣人格病、慢性疲勞綜合癥、尿失禁、疼痛、雷諾氏綜合癥等。
本發(fā)明還包括將前體藥物用于在哺乳動(dòng)物優(yōu)選人，治療、預(yù)防、抑制或減輕以上所列疾病的方法，該方法包括向需要所治療的哺乳動(dòng)物提供藥物有效劑量的本發(fā)明藥物，包括前體藥物和其藥物組合物。
本發(fā)明中關(guān)于提供本發(fā)明的化合物及其鹽或組合物時(shí)，所述的使用方法是指直接施用可以在體內(nèi)形成有效治療劑量的文拉法辛的前體物質(zhì)。
藥物有效劑量包括可以對(duì)所述疾病提供緩解或預(yù)防作用的劑量。本發(fā)明化合物為前體藥物，其長(zhǎng)鏈酯基會(huì)在體內(nèi)與酶接觸而分解，結(jié)果產(chǎn)生母體化合物文拉法辛。
健康人全血體外藥代實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明化合物的半衰期接近或超過10小時(shí)，均長(zhǎng)于文拉法辛4小時(shí)；而代謝后生成文拉法辛的半衰期長(zhǎng)于20小時(shí)。本發(fā)明化合物的光學(xué)異構(gòu)體和相應(yīng)外消旋體的半衰期均顯著延長(zhǎng)。說明文拉法辛經(jīng)過前藥化后的半衰期和生成文拉法辛的半衰期延長(zhǎng)很顯著，達(dá)到了前藥長(zhǎng)效的預(yù)期目的。
本發(fā)明化合物或其組合物可用口服方法或非腸胃道用藥。口服用藥可以是片劑、丸劑、粉末混合物、膠囊劑、包衣劑、溶液、乳劑、分散劑、注射劑和栓劑、或其它適宜的形式。這些制劑是按照本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的方法制備的。為了制造片劑、膠囊劑、包衣劑所用的輔料是常規(guī)用的助劑，例如淀粉，明膠，阿拉伯膠，硅石，聚乙二醇，液體劑型所用的溶劑例如水，乙醇，丙二醇，植物油類如玉米油，花生油，橄欖油等。含有本發(fā)明化合物的制劑中還可有其它助劑，例如表面活性劑，潤(rùn)滑劑，崩解劑，防腐劑，矯味劑，色素等。
以下將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但并不限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)中使用的測(cè)定儀器為，熔點(diǎn)用RY-1型電熱熔點(diǎn)儀，溫度計(jì)讀數(shù)未經(jīng)校正，核磁共振光譜用JNM-ECA-400型核磁共振儀，質(zhì)譜用Zabspec型質(zhì)譜儀。元素分析儀為Carlo Erba1106型元素分析儀。旋光儀為PE-243B型旋光儀。
實(shí)施例1制備辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯(B1)在100ml茄形瓶中，加入文拉法辛0.50g(1.59mmol)和辛酸0.46g(3.19mmol)，以無(wú)水二氯甲烷15ml溶解后，于冰浴攪拌。加入N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺0.69g(3.34mmol)和無(wú)水二氯甲烷5ml形成的溶液，逐漸生成白色沉淀，冰浴反應(yīng)2小時(shí)后，加入N，N-二甲氨基吡啶0.1g作為催化劑，撤冰浴后，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，TLC(二氯甲烷∶甲醇15∶1，加入氨水2滴)檢測(cè)顯示反應(yīng)完全。過濾除去白色沉淀N，N-二環(huán)己基脲后，溶液以5％檸檬酸水溶液(25ml×3)萃取，再以飽和氯化鈉水溶液(30ml×3)萃取，將二氯甲烷溶液加無(wú)水硫酸鎂干燥6小時(shí)后，過濾，蒸干二氯甲烷，得到類白色固體0.51g，該產(chǎn)品為B1，產(chǎn)率79.6％。將固體溶解于無(wú)水乙醚中，外用冰水冷卻，滴加氯化氫的乙醚溶液，有大量白色鹽酸鹽沉淀。過濾后用無(wú)水乙醚洗滌至中性，用乙醇和乙醚溶劑重結(jié)晶，mp142-144℃。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.16(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，3.96-3.93(dd，1H，J＝3.4Hz，J’＝10.9Hz，CH)，3.78(s，3H，CH3O)，2.93-2.13(tt，2H，J＝3.4Hz，J’＝10.9Hz，CH2N)，2.25(t，2H，COCH2)，2.13(s，6H，N(CHa)2)，1.30-0.87(m，23H，環(huán)己基，(CH2)5CH3)。MS(FAB)m/z404.3(M+)，260.2(M+-OCO(CH2)5CH3)，58(CH2N(CH3)2，基峰)。
元素分析 C HN理論值(％)68.23 9.62 3.18實(shí)測(cè)值(％)68.51 9.87 3.02實(shí)施例2制備壬酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯(B2)合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和壬酸0.56g(3.54mmol)反應(yīng)，所用鹵代烷烴溶劑為三氯甲烷，脫水劑為1-二甲胺基丙基-3-乙基碳二酰亞胺，催化劑為2，4，6-三甲基吡啶。得白色固體(B2)0.43g，產(chǎn)率64.9％。按類似方法制成鹽酸鹽，mp136-138℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.16(d，2H，J＝8.6Hz，Ph-H)，6.84(d，2H，J＝8.6Hz，Ph-H)，3.96-3.93(dd，1H，J＝3.1Hz，J’＝10.7Hz，CH)，3.78(s，3H，CH3O)，2.96-2.14(tt，2H，J＝3.1Hz，J’＝10.7Hz，CH2N)，2.26(t，2H，COCH2)，2.15(s，6H，N(CH3)2)，1.61-0.86(m，25H，環(huán)己基，(CH2)6CH3)。MS(FAB)m/z418.3(M+)，260.1(M+-OCO(CH2)6CH3)，58(CH2N(CH3)2，基峰)。
元素分析 C H N理論值(％)68.779.77 3.08實(shí)測(cè)值(％)68.9910.092.92實(shí)施例3制備癸酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯(B3)合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和癸酸0.55g(3.19mmol)反應(yīng)，所用溶劑為二氯乙烷，脫水劑為DCC，催化劑為DMAP。得類白色固體(B3)0.32g，產(chǎn)率49.5％。按常法制成鹽酸鹽，mp150-152℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.16(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，3.96-3.94(dd，1H，J＝3.4Hz，J’＝10.9Hz，CH)，3.78(s，3H，CH3O)，2.96-2.14(tt，2H，J＝3.4Hz，J’＝10.9Hz，CH2N)，2.25(t，2H，COCH2)，2.14(s，6H，N(CH3)2)，1.59-0.86(m，27H，環(huán)己基，(CH2)7CH3)。MS(FAB)m/z432.4(M+)，260.2(M+-OCO(C H2)7CH3)，58(CH2N(CH3)2，基峰)。
元素分析C H N理論值(％)69.289.90 2.99實(shí)測(cè)值(％)69.2510.372.69實(shí)施例4制備十一酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯(B4)合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和十一酸0.60g(3.22mmol)反應(yīng)，得類白色固體(B4)0.43g，產(chǎn)率59.9％。按常法制成鹽酸鹽，mp114-116℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.16(d，2H，J＝8.4Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.4Hz，Ph-H)，3.94-3.91(dd，1H，J＝3.4Hz，J’＝11Hz，CH)，3.78(s，3H，CH3O)，2.90-2.12(tt，2H，J＝3.4Hz，J’＝11Hz，CH2N)，2.25(t，2H，COCH2)，2.12(s，6H，N(CH3)2)，1.60-0.86(m，29H，環(huán)己基，(CH2)8CH3)。MS(FAB)m/z446.3(M+)，260.1(M+-OCO(CH2)8CH3)，58(CH2N(CH3)2，基峰)。
元素分析 C H N理論值(％)69.7510.032.91實(shí)測(cè)值(％)69.5210.462.77實(shí)施例5制備十二酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯(B5)合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和十二酸0.64g(3.19mmol)反應(yīng)，得淺黃色固體(B5)0.59g，產(chǎn)率80.6％。按常法制成鹽酸鹽，mp105-107℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.16(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，3.95-3.93(dd，1H，J＝3.4Hz，J’＝10.7Hz，CH)，3.78(s，3H，CH3O)，2.94-2.13(tt，2H，J＝3.4Hz，J’＝10.7Hz，CH2N)，2.25(t，2H，COCH2)，2.13(s，6H，N(CH3)2)，1.60-0.86(m，31H，環(huán)己基，(CH2)9CHa)。MS(FAB)m/z460.3(M+)，260.1(M+-OCO(CH2)9CH3)，58(CH2N(CH3)2，基峰)。
元素分析 C H N理論值(％)70.2010.162.82實(shí)測(cè)值(％)70.3210.482.79實(shí)施例6制備十三酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯(B6)合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和十三酸0.69g(3.22mmol)反應(yīng)，得白色固體(B6)0.50g，產(chǎn)率66.5％。按常法制成鹽酸鹽，mp108-111℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.16(d，2H，J＝8.4Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.4Hz，Ph-H)，3.95-3.93(dd，1H，J＝3.0Hz，J’＝10.6Hz，CH)，3.78(s，3H，CH3O)，2.94-2.13(tt，2H，J＝3.0Hz，J’＝10.6Hz，CH2N)，2.25(t，2H，COCH2)，2.13(s，6H，N(CH3)2)，1.60-0.86(m，33H，環(huán)己基，(CH2)10CH3)。MS(FAB)m/z474.3(M+)，260.1(M+-OCO(CH2)10CH3)，58(CH2N(CH3)2，基峰)。
元素分析 C H N理論值(％) 70.6310.272.75實(shí)測(cè)值(％) 71.3310.742.59實(shí)施例7制備十四酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯(B7)合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和十四酸0.73g(3.19mmol)反應(yīng)，得白色固體(B7)0.45g，產(chǎn)率58.1％。按常法制成鹽酸鹽，mp108-110℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.16(d，2H，J＝8.6Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.6Hz，Ph-H)，3.95-3.93(dd，1H，J＝3.6Hz，J’＝10.9Hz，CH)，3.78(s，3H，CH3O)，2.92-2.13(tt，2H，J＝3.6Hz，J’＝10.9Hz，CH2N)，2.25(t，2H，COCH2)，2.13(s，6H，N(CH3)2)，1.58-0.86(m，35H，環(huán)己基，(CH2)11CH3)。MS(FAB)m/z488.4(M+)，260.1(M+-OCO(CH2)11CH3)，58(CH2N(CH3)2，基峰)。
元素分析 C H N理論值(％) 71.0210.382.67實(shí)測(cè)值(％) 71.0110.702.51實(shí)施例8制備十五酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯(B8)合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和十五酸0.78g(3.22mmol)反應(yīng)，得淺黃色固體(B8)0.72g，產(chǎn)率90.4％。按常法制成鹽酸鹽，mp107-109℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.16(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，3.97-3.95(dd，1H，J＝3.4Hz，J’＝10.9Hz，CH)，3.78(s，3H，CH3O)，2.98-2.15(tt，2H，J＝3.4Hz，J’＝10.9Hz，CH2N)，2.26(t，2H，COCH2)，2.13(s，6H，N(CH3)2)，1.59-0.86(m，37H，環(huán)己基，(CH2)12CH3)。MS(FAB)m/z502.4(M+)，260.2(M+-OCO(CH2)12CH3)，58(CH2N(CH3)2，基峰)。
元素分析C H N理論值(％)71.4010.492.60實(shí)測(cè)值(％)71.2510.722.51實(shí)施例9制備十六酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯(B9)合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和十六酸0.82g(3.19mmol)反應(yīng)，得淺黃色固體(B9)0.69g，產(chǎn)率84.3％。按常法制成鹽酸鹽，mp120-122℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.16(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，3.93-3.92(dd，1H，J＝3.3Hz，J’＝10.9Hz，CH)，3.78(s，3H，CH3O)，2.92-2.13(tt，2H，J＝3.3Hz，J’＝10.9Hz，CH2N)，2.25(t，2H，COCH2)，2.13(s，6H，N(CH3)2)，1.60-0.86(m，39H，環(huán)己基，(CH2)13CH3)。MS(FAB)m/z516.5(M+)，260.2(M+-OCO(CH2)13CH3)，58(CH2N(CH3)2，基峰)。
元素分析C H N理論值(％)71.7710.592.54實(shí)測(cè)值(％)71.8710.782.42實(shí)施例10制備十八酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯(B10)合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和十八酸0.91g(3.20mmol)反應(yīng)，得黃色固體(B10)0.56g，產(chǎn)率64.9％。按常法制成鹽酸鹽，mp112-114℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.16(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，3.94-3.93(dd，1H，J＝3.7Hz，J’＝11Hz，CH)，3.78(s，3H，CH3O)，2.92-2.12(tt，2H，J＝3.7Hz，J’＝11Hz，CH2N)，2.25(t，2H，COCH2)，2.12(s，6H，N(CH3)2)，1.59-0.86(m，41H，環(huán)己基，(CH2)15CH3)。MS(FAB)m/z544.4(M+)，260.2(M+-OCO(CH2)15CH3)，58(CH2N(CH3)2，基峰)。
元素分析C H N理論值(％)72.1110.682.47實(shí)測(cè)值(％)72.0210.892.29實(shí)施例11制備2-甲基月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯(B11)合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和2-甲基月桂酸0.94g(3.20mmol)反應(yīng)，得黃色固體(B11)。按常法制成鹽酸鹽。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.19(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，6.78(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，3.94-3.93(dd，1H，J＝3.7Hz，J’＝11Hz，CH)，3.73(s，3H，CH3O)，2.92-2.12(tt，2H，J＝3.7Hz，J’＝11Hz，CH2N)，2.21(1H，COCH)，2.12(s，6H，N(CH3)2)，1.59-0.86(m，34H，環(huán)己基，脂肪鏈)。MS(FAB)m/z473.3(M+)。
實(shí)施例12制備十八酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-乙酰氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯(B12)合成方法同B1。取1-[2-(二甲胺基)-1-(4-乙酰氧基苯基)-乙基]環(huán)己醇0.55g(1.59mmol)和十八酸0.91g(3.20mmol)反應(yīng)，得黃色固體(B12)。按常法制成鹽酸鹽。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.17(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，6.81(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，3.94-3.93(dd，1H，J＝3.7Hz，J’＝11Hz，CH)，2.92-2.12(tt，2H，J＝3.7Hz，J’＝11Hz，CH2N)，2.38(s，3H，CH3COO)，2.25(t，2H，COCH2)，2.10(s，6H，N(CH3)2)，1.60-0.83(m，41H，環(huán)己基，(CH2)15CH3)。MS(FAB)m/z571.4(M+)。
實(shí)施例13制備左旋辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯(C1)取左旋文拉法辛0.04g(0.14mmol)和辛酸0.04g(0.28mmol)加至10ml茄形瓶中，以無(wú)水二氯甲烷1.5ml溶解后，于冰浴攪拌。加入N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺0.06g(0.29mmol)和無(wú)水二氯甲烷0.5ml制成的溶液，逐漸生成白色沉淀，冰浴反應(yīng)2小時(shí)后，加入N，N-二甲氨基吡啶0.01g作為催化劑，撤冰浴后，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，TLC(二氯甲烷∶甲醇8∶1)檢測(cè)顯示反應(yīng)完全。過濾除去N，N-二環(huán)己基脲，以制備薄層分離，展開劑為二氯甲烷∶甲醇8∶1，刮取后以二氯甲烷∶甲醇8∶1洗脫，蒸干后得白色固體(C1)0.02g，產(chǎn)率34.5％。按常法制成鹽酸鹽，Rf＝0.36。消旋辛酸文拉法辛酯Rf＝0.37。[α]25D-8.51°(c1.14，95％EtOH)。
實(shí)施例14制備右旋辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯(C2)取右旋文拉法辛0.04g(0.14mmol)和辛酸0.04g(0.28mmol)加至10ml茄形瓶中，以無(wú)水二氯甲烷1.5ml溶解后，于冰浴攪拌。加入N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺0.06g(0.29mmol)和無(wú)水二氯甲烷0.5ml制成的溶液，逐漸生成白色沉淀，冰浴反應(yīng)2小時(shí)后，加入N，N-二甲氨基吡啶0.01g作為催化劑，撤冰浴后，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，TLC(二氯甲烷∶甲醇8∶1)檢測(cè)顯示反應(yīng)完全。過濾除去N，N-二環(huán)己基脲，以制備薄層分離，展開劑為二氯甲烷∶甲醇8∶1，刮取后以二氯甲烷∶甲醇8∶1洗脫，蒸干后得白色固體(C2)0.02g，產(chǎn)率34.5％。按常法制成鹽酸鹽，Rf＝0.37。消旋辛酸文拉法辛酯Rf＝0.37。[α]25D+8.68°(c0.76，95％EtOH)。
實(shí)施例15制備左旋十二酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯(C3)合成方法同C1。取左旋文拉法辛0.04g(0.14mmol)和十二酸0.06g(0.30mmol)反應(yīng)，得白色固體(C3)0.03g，產(chǎn)率45.3％。按常法制成鹽酸鹽，Rf＝0.45。[α]25D-8.33°(c0.84，95％EtOH)。
實(shí)施例16制備右旋十二酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯(C4)合成方法同C2。取右旋文拉法辛0.04g(0.14mmol)和十二酸0.06g(0.30mmol)反應(yīng)，得白色固體(C4)0.03g，產(chǎn)率45.3％。按常法制成鹽酸鹽，Rf＝0.45。消旋十二酸文拉法辛酯Rf＝0.45。[α]25D+8.74°(c0.95，95％EtOH)。
實(shí)施例17制備左旋十五酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯(C5)合成方法同C1。取左旋文拉法辛0.04g(0.14mmol)和十五酸0.07g(0.29mmol)反應(yīng)，得白色固體(C5)0.04g，產(chǎn)率52.3％。按常法制成鹽酸鹽，Rf＝0.64。消旋十五酸文拉法辛酯Rf＝0.62。[α]25D-7.94°(c0.63，95％EtOH)。
實(shí)施例18制備右旋十五酸辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯(C6)合成方法同C2。取右旋文拉法辛0.04g(0.14mmol)和十五酸0.07g(0.29mmol)反應(yīng)，得白色固體(C6)0.04g，產(chǎn)率52.3％。按常法制成鹽酸鹽，Rf＝0.62。消旋十五酸文拉法辛酯Rf＝0.62。[α]25D+8.52°(c0.54，95％EtOH)。
實(shí)施例19制備左旋十八酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯(C7)
合成方法同C1。取左旋文拉法辛0.04g(0.14mmol)和十八酸0.08g(0.28mmol)反應(yīng)，得白色固體(C7)0.04g，產(chǎn)率51.0％。按常法制成鹽酸鹽，Rf＝0.40。消旋十八酸文拉法辛酯Rf＝0.40。[α]25D-8.71°(c0.31，95％EtOH)。
實(shí)施例20制備右旋十八酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己酯(C8)合成方法同C2。取右旋文拉法辛0.04g(0.14mmol)和十八酸0.08g(0.28mmol)反應(yīng)，得白色固體(C8)0.04g，產(chǎn)率51.0％。按常法制成鹽酸鹽，Rf＝0.40。消旋十八酸文拉法辛酯Rf＝0.40。[α]25D+8.125°(c0.48，95％EtOH)。
實(shí)驗(yàn)例1體外前藥半衰期試驗(yàn)健康人全血取自軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院血庫(kù)，生理鹽水購(gòu)于北京雙鶴藥業(yè)有限公司。樣品用量為5mg/10ml全血。在10ml具塞試管中，將化合物分別稱取5mg各溶于1ml生理鹽水，加入10ml全血，置于37℃恒溫箱中孵育。分別于0，15分鐘，30分鐘，1h，2h，4h，8h，16h和32h各取1ml全血，以15000r/min離心2min，取200μl血漿，加入無(wú)水乙醇至1ml，以15000r/min離心2min，以一次性過濾器過濾后，進(jìn)行高效液相色譜分析。高效液相色譜條件儀器型號(hào)為HP 1100高效液相色譜儀；柱子為ZORBAX Eclipse VDB-C8，4.6×150mm，5μm；流動(dòng)相為0.1M醋酸銨緩沖液(以5％NaOH水溶液調(diào)PH＝6)∶水∶乙腈＝5∶5∶90；流速1ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)229nm，參比波長(zhǎng)350nm。采用中國(guó)數(shù)學(xué)藥理學(xué)會(huì)編制的3p87軟件處理，根據(jù)Akaike’s信息判據(jù)(AIC)最小原則選擇模型，并計(jì)算半衰期。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1所示，表明前體藥物與全血孵育0-32小時(shí)，其半衰期均接近或超過10小時(shí)，長(zhǎng)于文拉法辛；而B5，B8，B10，C5，C6，C7和C8生成文拉法辛的半衰期均大于20h。
表1 前藥及其生成文拉法辛的半衰期(小時(shí))


ND代表未計(jì)算。
實(shí)驗(yàn)例2小鼠毒性實(shí)驗(yàn)按照本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所熟知的常規(guī)毒性試驗(yàn)方法進(jìn)行。動(dòng)物選用18-22g健康小鼠，分組進(jìn)行觀察，每組10只。將受試藥物的鹽酸鹽溶解于生理鹽水中，配制成一定濃度的溶液。給藥途徑為口服灌胃。結(jié)果表明，與對(duì)照藥文拉法辛相比，本發(fā)明化合物急性毒性無(wú)顯著差異。
權(quán)利要求
1.含長(zhǎng)鏈脂肪酰基取代的文拉法辛前體藥物，為結(jié)構(gòu)如通式I所示的化合物及其可作為藥用的鹽或水合物 式I中，R1代表氫、含1至6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基或酰基、或三氟甲基；R2代表含8至18個(gè)碳的直鏈或支鏈羰?；?；*代表手性中心。
2.如權(quán)利要求1所述的含長(zhǎng)鏈脂肪酰基取代的文拉法辛前體藥物，其特征在于，R1代表甲基。
3.如權(quán)利要求1和2所述的含長(zhǎng)鏈脂肪?；〈奈睦ㄐ燎绑w藥物，其特征在于，所述手性中心的構(gòu)型是R或S或外消旋體RS。
4.如權(quán)利要求1和2所述的含長(zhǎng)鏈脂肪酰基取代的文拉法辛前體藥物，其特征在于，所述手性中心的構(gòu)型是R或S。
5.含長(zhǎng)鏈脂肪?；〈奈睦ㄐ燎绑w藥物和可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
6.一種含長(zhǎng)鏈脂肪?；〈奈睦ㄐ燎绑w藥物的制備方法，是以R、S或RS-文拉法辛為原料，加入脫水劑和催化劑，與長(zhǎng)鏈脂肪羧酸反應(yīng)制備酯；其中所述脫水劑為碳二酰亞胺類試劑，具體為二環(huán)己基碳二酰亞胺(DCC)、1-二甲胺基丙基-3-乙基碳二酰亞胺(EDC)或二異丙基碳二酰亞胺；所述催化劑為酰化反應(yīng)催化劑，具體為二甲胺基吡啶(DMAP)、2，4，6-三甲基吡啶或吡啶。
7.含長(zhǎng)鏈脂肪?；〈奈睦ㄐ燎绑w藥物及其藥用組合物在制備防治哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物上的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求7所述應(yīng)用，其特征在于，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自如下的一種或多種抑郁癥；焦慮癥；恐慌癥；創(chuàng)傷后精神緊張性障礙；注意力缺乏障礙，伴有或不伴有多動(dòng)癥；尿失禁；精神分裂癥；酒精成癮；月經(jīng)前的煩躁不安和孤獨(dú)癥。
9.如權(quán)利要求7的應(yīng)用，其特征在于，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是疼痛。
10.權(quán)利要求7的應(yīng)用，其特征在于，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是神經(jīng)性食欲缺乏、神經(jīng)性食欲過盛或慢性疲勞綜合癥。
全文摘要
本發(fā)明公開一類含長(zhǎng)鏈脂肪?；〈奈睦ㄐ燎绑w藥物，為結(jié)構(gòu)如通式I所示的化合物及其可作為藥用的鹽或水合物，其中，R
文檔編號(hào)C07C217/60GK1706813SQ20041004628
公開日2005年12月14日 申請(qǐng)日期2004年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月9日
發(fā)明者王林, 徐娟, 彭濤, 張首國(guó), 溫曉雪, 李魯 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所