專利名稱：?；o酶a-膽固醇?；D移酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有藥理活性的化合物，包含這些化合物的藥物組合物以及藥物治療方法。更具體地講，本發(fā)明涉及某些抑制?；o酶A-膽固醇酰基轉移酶(ACAT)的新化合物，包含這些化合物的藥物組合物以及治療高膽固醇血和動脈粥樣硬化的方法。
最近幾年，高血漿水平的膽固醇在人的病理條件中所起的作用已得到很大的關注。膽固醇在血管系統(tǒng)中的沉積已表示為各種病理狀態(tài)包括冠狀心臟病的原因。
最初，該問題的研究目的在于發(fā)現可有效降低總的血清膽固醇含量的治療劑?，F在得知，膽固醇是以復合粒子的形式在血液中轉運的，該復合粒子包括一個膽甾烯基酯加甘油三酯的核心以及一個主要由磷脂和各種由特定的受體識別的蛋白質構成的外表。例如，膽固醇以低密度脂蛋白膽固醇(LDL膽固醇)的形式被帶到血管中的沉積點并以高密度脂蛋白膽固醇(HDL膽固醇)離開這些沉積點。
按照這些發(fā)現，對控制血清膽固醇的治療劑的研究轉向了尋找在它們的作用中更有選擇性的化合物，即，可有效提高HDL膽固醇的血清含量和/或降低LDL膽固醇的血清含量的藥劑。雖然這種藥劑可有效地調節(jié)血清膽固醇含量，但它們對控制飲食膽固醇在體內通過腸壁的最初吸收幾乎沒有或根本沒有影響。
在腸粘膜細胞中，飲食膽固醇以游離膽固醇的形式被吸收，該游離膽固醇必須通過?；o酶A-膽固醇酰基轉移酶(ACAT)的作用進行酯化，然后它可被包在乳糜微粒中，乳糜微粒再被釋放到血流中。因此，可有效抑制ACAT作用的治療劑防止飲食膽固醇腸吸收進血流或已通過身體的自身調節(jié)作用預先釋放到腸中的膽固醇的再吸收。
本發(fā)明提供一類結構式如下的具有?；o酶A-膽固醇?；D移酶(ACAT)抑制活性的化合物或其可藥用的鹽和N-氧化物以及可用于制備所述化合物的中間體
其中m和n的每個為0或1;
其中Ar是(a)未取代的或被1～3個取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4個碳原子，-NR1R2，其中R1和R2彼此獨立地為氫或具有1～
4個碳原子的烷基;
(b)未取代的或被下列基團取代的1-或2-萘基具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4個碳原子，-NR1R2，其中R1和R2如上所定義;或(c)在至少一個環(huán)中含有至少1～4個氮、氧或硫原子的5-或6-元單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán);
其中Y和Z彼此獨立地選自(a)氫;
其中R3是具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基;
其中X是氧或硫;
其中Ar′選自(a)未取代的或被1～3個取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4個碳原子，-NR1R2，其中R1和R2彼此獨立地為氫或具有1～4個碳原子的烷基;以及(b)未取代的或被下列基團取代的1-或2-萘基具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，氟，氯，
溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4個碳原子，-NR1R2，其中R1和R2如上所定義;
其中R選自(a)具有1～20個碳原子的飽和的或含有1～3個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈;
(b)具有1～20個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，其中末端碳原子被下列基團所取代，這些基團是氯;氟;溴;具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈低級烷氧基;具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基;-COOR4(其中R4為氫或具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷基);-NR5R6，其中R5和R6彼此獨立地為氫或具有1～4個碳原子的低級烷基，所述烷基為未取代的或被羥基取代的，或其中-NR5R6一起形成選自下列的單環(huán)雜環(huán)基團，吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基或在其4-位上取代有具有1～4個碳原子的低級烷基或其中的R4具有上述定義的-COOR4的哌嗪子基;
(c)在至少一個環(huán)中含有至少1～4個氮、氧或硫原子的5-或6-元單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán);
(d)下式基團
其中t是0～4;p是0～4，條件是t和p的總和不大于5;R7和R8彼此獨立地選自氫或具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或當R7為氫時，R8可選自對R9所定義的基團;而R9是苯基或被1～3個取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4個碳原子)或NR5R6(其中R5和R6具有上述定義);
(e)苯基或被1～3個取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4個碳原子)或-NR5R6(其中R5和R6具有上述定義);以及(f)1-或2-萘基或被1～3個取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、羥基、氯、氟、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4個碳原子)或-NR5R6(其中R5和R6具有上述定義);
其中W選自(a)氫;
(b)具有1～20個碳原子的飽和的或含有1～3個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈;
(c)具有1～20個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，其中末端碳原子被下列基團所取代，這些基團是氯;氟;溴;具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈低級烷氧基;具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基;其中R4具有上述定義的-COOR4;其中R5和R6具有上述定義的-NR5R6;
(d)下式基團
其中t、p、R7、R8和R9具有上述定義;
(e)苯基或被1～3個取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基、苯氧基、羥基、SO3H、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4個碳原子)或-(CH2)s-NR5R6(其中S為0～2，R5和R6具有上述定義);以及(f)下式基團
其中q為0～2，r為2～6;條件是(a)m和n不同時為0;
(b)若Z和W均為下式基團，R8和R9不相同;
(c)Y、Z和W各方不同時為氫;以及(d)當Ar代表5-或6-元單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán)時，m或n之一為0。
除了作為可藥用的化合物以外，其中Y、Z或W是氫的式Ⅰ化合物也可以是制備其它的式Ⅰ化合物的中間體，這可從制備該化合物的一般描述和具體實例中明顯看到。
本發(fā)明提供了一類新的化合物，該化合物含有一或兩個選自胺、酰胺、脲和硫脲的部分或其組合的部分，它們是ACAT抑制劑，使得它們可用于治療高膽固醇血和動脈粥樣硬化。
具有1～20個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈的說明性例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-乙基十四烷基和正十八烷基。
具有1～20個碳原子且具有1～3個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈的說明性例子包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基和十六碳烯基。
具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基和戊氧基。
具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基的說明性例子是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基和丁硫基。硫代烷氧基也可以稱為烷硫基。
5-或6-元單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán)是在至少一個環(huán)上含有至少1～4個雜原子(例如氮、氧、或硫或其組合)的單環(huán)或稠合雙環(huán)芳環(huán)。這種雜環(huán)基團包括，例如，噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基或含氮原子的雜環(huán)的N-氧化物。
更具體地講，這種雜環(huán)可以是2-或3-噻吩基;2-或3-呋喃基;2-、3-或4-吡啶基或-吡啶基-N-氧化物;2-、4-或5-嘧啶基;3-或4-噠嗪基;2-吡嗪基;2-吡嗪基-N-氧化物;2-或3-吡咯基;3-、4-或5-吡唑基;3-、4-或5-噁唑基;3-、4-或5-異噁唑基;3-、4-或5-異噻唑基;5-四唑基;3-或5-(1，2，4-)三唑基;4-或5-(1，2，3-)三唑基;2-、4-或5-咪唑基;2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基;2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基;1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基;2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基;或2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基。
較好的本發(fā)明化合物是那些化合物，其中Ar是苯基或Ar′是苯基或取代的苯基，更好的是其中Ar′是在2，6-位上取代的苯基。其它的較好的本發(fā)明化合物是那些化合物，其中W是氫，Z和Y彼此獨立地選自
式Ⅰ化合物的可藥用的鹽也是本發(fā)明的一部分。
該酸成鹽可以由游離堿形成，方法是使該游離堿與一當量合適的無毒性的可藥用的酸反應，接著蒸發(fā)該反應所用的溶劑并且，如果需要，重結晶所得的鹽。該游離堿可由該酸成鹽回收，方法是使該鹽與合適的堿例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉等的水溶液反應。
適于形成本發(fā)明化合物的酸成鹽的酸包括(但不必限于這些)乙酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸、氫溴酸、鹽酸、檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、甲磺酸、Pamoic acid、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸和硫酸。
適于形成無毒的可藥用鹽的酸的種類是藥物制劑領域的專業(yè)人員熟知的(參見，例如，Stephen N.Berge等人，J Pharm Sciences 661-19(1977))。
由于在本發(fā)明化合物中存在手性中心，所以本發(fā)明的化合物也可以以不同的立體異構形式存在。本發(fā)明包括該化合物的所有立體異構形式以及它們的混合物，包括外消旋混合物。
此外，本發(fā)明的化合物可以以非溶劑化的形式或用可藥用的溶劑例如水、乙醇等溶劑化的形式存在。通常，對本發(fā)明來說，溶劑化的形式被認為等同于非溶劑化的形式。
正如由在下述表1中給出的數據所看到的，本發(fā)明的化合物是?；o酶A-膽固醇?；D移酶(ACAT)的有效抑制劑，并且因此可有效抑制穿過腸細胞壁的膽固醇的酯化和轉運。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療高膽固醇血或動脈粥樣硬化的藥物制劑中。
有代表性的本發(fā)明化合物抑制ACAT的能力用一種體外試驗進行測定，該試驗在F.J.Field和R.C.Salone，Biochemica et Biophysica 712557-570(1982)中進行了更全面的描述。該試驗評定試驗化合物抑制膽固醇被油酸?；哪芰?，方法是測定由放射性標記的油酸所形成的放射性標記的膽固醇油酸酯在含有兔腸微粒體的組織制備中的量。
該數據列于表1，其中它們以IC50值;即，抑制50%酶所需的試驗化合物的濃度表示。
表1實例的化合物 IC50(μM)4 0.535 0.0517 0.158 0.1112 0.089 0.3810 0.39在一次標示為APCC的體內試驗中，將雄性的Sprague-Dawley大鼠(200～225克)隨機分為幾個治療組，并在下午4時給予媒介物(CMC/Tween)或化合物在媒介物中的懸浮液。正如所表示的，然后用具有1%或0.5%膽酸的PCC飼料代替一般的混雜飼料。這些鼠在夜間隨意消耗該飼料，在上午8時將其處死，用標準的方法得到供膽固醇分析的血樣。對于相同媒介物的平均膽固醇值間的統(tǒng)計差按照Fisher的最低有效試驗用方差分析法進行測定。有代表性的本發(fā)明化合物的該試驗結果列于表2。
表2實例的化合物 %加入量(mg/dl)5 -538 -259 -3611 -54在作為治療高膽固醇血或動脈粥樣硬化的藥劑的治療用途中，將式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽以250～3000mg/天的劑量水平給病人服用。對于體重約70kg的普通成年人來說，該劑量變?yōu)?～40mg/kg體重/天的劑量。然而，所用的具體劑量可根據病人的需要、治療的疾病的嚴重程度和所用化合物的活性而變化。對于特殊情況，最佳劑量的確定屬于本領域的技術。
對于由本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，惰性的可藥用的載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括粉劑、片劑、可分散的顆粒、膠囊和扁囊劑。
固體載體可以是一種或多種也可作為稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片崩解劑的物質;它也可以是一種包膠材料。
在粉劑中，該載體是一種細碎的固體，它與細碎的活性組分形成混合物。在片劑中，活性組分與具有所需的粘合性能的載體以合適的比例混合并壓成所要求的形狀和大小。
粉劑和片劑最好含有約5～70%(重量)的活性成分。合適的載體是碳酸氫鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、淀粉、黃著膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔蠟、可可脂等。
術語“制劑”包括活性化合物與作為提供膠囊的載體的包膠材料的配方，其中活性組分(有或沒有其它載體)被載體包裹著，因此它與活性組分結合。用類似的方法，也包括扁囊劑。
片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊可用作為適于口服給藥的固體劑量形式。
液體形式的制劑包括適于口服給藥的溶液、懸浮液或乳液。用于口服給藥的水溶液可通過將活性化合物溶于水中并加入(如果需要)合適的調味劑、著色劑、穩(wěn)定劑和增稠劑進行制備。用于口服用途的水懸浮液可通過將細碎的活性組分與一種粘性物質例如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和藥物制劑領域已知的其它懸浮劑一起分散在水中進行制備。
藥物制劑最好是單位劑量形式。以這種形式，該制劑可被分成含有合適量的活性組分的單位劑量。該單位劑量形式可以是一種含獨立量該制劑的包裝的制劑，例如包裝在藥瓶或安瓿中的片劑、膠囊和粉劑。單位劑量形式也可以是膠囊、扁囊或片劑本身，或者它可以是合適數量的這些包裝形式。
本發(fā)明的化合物通過本領域通常熟知的以及本文的反應式Ⅰ和Ⅱ中所述的方法進行制備。在反應式Ⅰ和Ⅱ中，各種符號Ar、Ar′、R、W和X具有式Ⅰ中所定義的意義，而q為0或1。式4～7和10～15的化合物表示由通式Ⅰ所定義的本發(fā)明化合物。該化合物是脲(硫脲)、酰胺類(4，12);脲(硫脲)、胺類(5，7，13);脲(硫脲)、脲類(硫脲類)(6)，酰胺、酰胺類(10);胺、胺類(11，15);酰胺胺類(14)。
為了形成含有脲或硫脲部分的化合物，將合適的胺用式Ar′NCX(其中Ar′和X具有式Ⅰ中所定義的意義)的異氰酸芳基酯或硫代異氰酸芳基酯任意地在三乙胺存在下，于二氯甲烷中在室溫下處理。為了形成含有酸胺部分的化合物，將合適的胺與式(RCO)2O(其中R具有式Ⅰ中所定義的意義)的酸酐處理。此外，也可以使用合適的酸RCO2H或?；uRCO鹵素(其中鹵素是，例如，氯)。該反應在THF和三乙胺中于室溫下進行。在制備其中R是雜芳基的化合物時，將一種合適的雜芳基羧酸與一種偶聯劑例如在THF中的羰基二咪唑或在二氯甲烷中的二環(huán)己基碳化二亞胺一起使用。
含胺的化合物是通過使相應的酰胺經過在甲苯中回流下用金屬(鋁)氫化物進行還原或使含伯胺的化合物(3，9)烷基化形成的。該烷基化反應如下完成，方法是使化合物(3)或(9)與式WCHO(其中W具有式Ⅰ中所定義的意義)反應形成亞胺，用金屬氫化物還原劑將其就地還原為胺(7)或(14)。該反應在低級醇溶劑中進行，并且如果制備受阻胺，該反應可能需要加熱。顯然，化合物(7)和(14)以及化合物(5)和(11)可如上所述進一步烷基化，得到其中W和Z都不是氫的式Ⅰ化合物。
腈(2，8)用阮內鎳于氨的甲醇溶液中在室溫和50p.s.i.下氫化為胺。
另外，化合物(1)顯然可以用醛WCHO如上所述進行烷基化，接著再將腈還原為胺，該胺可如上所述進一步烷基化。
其中R代表具有1～6個碳原子的烷基(其中末端碳原子被鹵素、甲氧基或NR2R3所取代)的式Ⅰ化合物如下制備，方法是將合適的胺用ω-溴?；冗M行?；玫狡渲蠷是-(CH2)mBr(其中m是1～6的整數)的化合物。含ω-溴烷基的化合物可進行各種親核取代，得到其中末端碳被甲氧基、NR2R3或其它鹵素原子取代的相應化合物。通過用甲醇和氫氧化鈉處理溴代化合物而得到含甲氧基的化合物。含NR2R3的化合物如下制得，例如，將該溴代化合物用氨氣處理得到相應的ω-NH2化合物，或用二甲胺氣體處理得到ω-N(CH3)2化合物，或用過量的合適的胺于低級醇溶劑中在高溫例如80～95℃下處理得到相應的含ω-NR2R3的化合物。
其中Y和Z代表下式基團的本發(fā)明化合物按反應式Ⅰ和Ⅱ中所述進行制備，只是用式Ⅱ或式Ⅲ的嘧啶異氰酸酯或嘧啶硫代異氰酸酯(參見反應式Ⅲ)代替Ar′NCX。
式Ⅱ和Ⅲ的反應物在反應式Ⅲ中制備或陳述。二氯嘧啶化合物(1)是可以買到的，將其用兩當量合適的格利雅試劑R11MgX(其中X是氯或溴，而R11是具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基)處理，得到二烷基取代的嘧啶(2)，通過催化氫化將它還原為胺(3)。此外，該二氯嘧啶化合物還可以在甲醇中用醇鈉處理，得到二烷氧基嘧啶化合物(4)，通過催化氫化將它還原為胺(5)。然后該胺(3)和(5)用光氣或硫光氣處理，得到式Ⅱ和Ⅲ所表示的反應物。
在反應式Ⅰ和Ⅱ中，式(1)化合物(其中Ar是在至少一個環(huán)中含有至少1～4個氮、氧或硫的5-或6-元單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán))通過Strecker反應而制備，由此，將一種合適的雜醛用氰化鉀和氨在溶劑例如乙酸和甲醇中進行處理。類似地，其中W是苯基或取代的苯基部分的式Ⅰ化合物如下制備，方法是將芳基醛或雜芳基醛與氰化鉀和苯胺或取代的苯胺在乙酸和甲醇中反應，得到N-苯基-α-苯氨基乙腈，它可以代替反應式Ⅰ和Ⅱ中的式(1)。該方法在實例19中舉例說明。
在反應式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中所述的該方法得到本發(fā)明最終產物的外消旋混合物。顯然，本發(fā)明的化合物具有一個不對稱碳原子，在式Ⅰ中用(＊)標記。式Ⅰ化合物(其中m或n之一是1，而Ar不是5-或6-元單環(huán)或稠合雜環(huán))的對映體通過本領域中一般熟知的方法按反應式Ⅳ中所述進行制備。在反應式Ⅳ中，各種反應物具有其普通的化學定義，TEA是三乙胺，LAH是氫化鋁鋰，THF是四氫呋喃，DMF是二甲基甲酰胺。將手性胺(16)用例如丁氧羰基酐保護，此后，將醇部分間接地轉化為胺。首先，該醇用甲磺酰氯處理，得到一種甲磺酸酯(18)，將其用疊氮化鈉處理，得到烷基疊氮化物(19)。該疊氮化物可用金屬氫化物例如氫化鋁鋰還原，得到胺(20)?；衔?20)的?；磻缟厦嬖诜磻舰窈廷蛑兴龅哪菢舆M行，并且除酸酐以外，還可以使用?；u或合適的酸?；衔?20)用芳基異氰酸酯或芳基硫代異氰酸酯的處理如反應式Ⅰ和Ⅱ中所述的那樣進行。式(22)和(24)的化合物可用與反應式Ⅰ中化合物(3)或反應式Ⅱ中化合物(9)相同的方法處理，得到相應的酰胺(28)和(25)、脲或硫脲(29)和(26)或胺(30)和(27)?；衔?28)、(29)、(30)和(34)一般可如上面反應式Ⅰ和Ⅱ中所述的那樣進行還原，得到式(31)、(32)、(33)和(34)的化合物。顯然，化合物(20)也可以進行烷基化，此后，脫除丁氧羰基(BOC)保護基，得到游離胺，它一般也可如上所述進行烷基化。
參考式(25)～(34)的化合物的通式，其中各種取代基R、Ar、X、Ar′和W具有式Ⅰ中所定義的意義，不同的是Ar不是5-或6-元單環(huán)或稠合雜環(huán)。
實例1制備N′，N'''-二〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N，N″-(2-苯基-1，3-丙二基)二脲(a)N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-(2-氰基-2-苯基乙基)脲向0.76g(0.0038mol)2-氰基-2-苯乙胺鹽酸鹽(參見美國專利4，760，089)的CH2Cl2(10ml)懸浮液中加入0.55ml(0.0038mol)三乙胺。在平緩溫熱下溶解固體，加入0.82ml(0.0038mol)2，6-二異丙基苯基異氰酸酯，并將該反應混合物在室溫下攪拌3小時。將該混合物在水和CH2Cl2之間分配。有機層用水和飽和NaCl水溶液洗滌。該有機層用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。將所得白色固體用乙醚研制，得到白色固體，m.p.191-195℃。
(b)N-(3-氨基-2-苯基丙基)-N′-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕脲將0.7g(0.02mol)由(a)制得的脲、1g阮內鎳和75ml氨的甲醇溶液的混合物在50psi下氫化。然后將其真空濃縮，得到標題化合物(b)，為白綠色泡沫體，它不用進一步純化而直接用于下一步。
(c)N′，N'''-二〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N，N″-(2-苯基-1，3-丙二基)二脲在室溫和氮氣下將由(b)制得的產物(0.32g，0.009mol)溶于10ml CH2Cl2中，接著在室溫和攪拌下加入0.2ml(0.009mol)2，6-二異丙基苯基異氰酸酯。將該溶液攪拌24小時，然后真空濃縮，所得固體用乙酸乙酯/二氯甲烷重結晶，m.p.＞220℃。
MS(EI)，m/e 557.44IR(KBr)υmax，3400，2980，2300，1650，1530，1490，1230cm-1NMR(CDCl3)δ7.25-7.0(m，11H)，3.4(m，4H)，3.1(m，4H)，3.0(m，1H)，1.1(m，24H)ppm.
實例2N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕庚酰胺(a)N-(2-氰基-2-苯基乙基)庚酰胺(b)N-(3-氨基-2-苯基丙基)庚酰胺在室溫和N2下，向0.96g(0.0052mol)2-氰基-2-苯基乙胺鹽酸鹽于20ml THF中的懸浮液中加入三乙胺(1.46ml)。將該懸浮液劇烈攪拌1小時，然后將其過濾，并在N2和攪拌下向濾液中加入1.38ml(0.0052mol)庚酸酐。該混合物在室溫下攪拌24小時，然后，在劇烈攪拌下用30分鐘加入10ml 1N NaOH。分層，有機部分用水、飽和NaCl水溶液徹底洗滌，用MgSO4干燥并過濾。真空濃縮溶劑，得到化合物(a)，將0.7g(0.0027mol)該化合物用75ml氨的甲醇溶液和0.5g阮內鎳在50psi下氫化，得到0.71g化合物(b)。
將該氨基酰胺(b)在室溫和N2下溶于CH2Cl2中，接著一次性加入2，6-二異丙基苯基異氰酸酯(0.58ml，0.0027mol)。該溶液在室溫下攪拌4小時，得到固體沉淀物，通過過濾收集，并用冷CH2Cl2和丙酮洗滌，得到標題化合物，m.p.195-197℃.
MS(EI)，m/e 465.4IR(KBr)，υmax，3200，3000，1630，1550，1490，1250cm-1NMR(CDCl3)δ7.1-7.3(m，8H)，7.0(m，2H)，6.5(br.s，1H)，5.8(br.s，1H)，3.6(m，2H)，3.4(m，2H)，3.1(m，2H)，2.9(m，1H)，2.1(tr，2H)，1.0-1.6(m，20H)，0.85(tr，3H)ppm.
實例3N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕十二碳酰胺(a)N-(2-氰基-2-苯基乙基)十二碳酰胺
(b)N-(3-氨基-2-苯基丙基)十二碳酰胺在室溫和N2下，向2g(0.011mol)2-氰基-2-苯基乙胺鹽酸鹽在THF中的懸浮液中加入3.1ml(0.022mol)三乙胺，將該混合物在室溫下攪拌1小時，然后，將該懸浮液過濾并用注射器向濾液中加入2.4g(0.011mol)月桂酰氯。沉淀出白色固體，在室溫下攪拌過夜。向該懸浮液中加入水并攪拌15分鐘，然后加入乙酸乙酯并分離出水相。有機層用水、飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到3.17g上述化合物(a)。將化合物(a)用100ml氨的甲醇溶液和1.5g阮內鎳在50psi下氫化，得到3.1g化合物(b)。
(c)N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕十二碳酰胺在室溫和N2下，將上面的氨基酰胺(b)(0.0093mol)溶于CH2Cl2中，接著一次性加入2.0ml(0.0093mol)2，6-二異丙基苯基異氰酸酯。將該溶液在室溫下攪拌過夜，然后加入水并分層。有機層用水、飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。所得固體用丙酮重結晶，得到標題化合物，m.p.157-159℃.
MS(CI)m/e536.31IR(KBr)υmax3250，2950，1630，1550，1490，1200cm-1NMR(CDCl3)δ7.1-7.4(m，8H)，6.5(tr，1H)，5.9(s，1H)，3.6(m，2H)，3.4(m，2H)，3.2(m，2H)，2.9(m，1H，2.1(tr，2H)，1.0-1.8(m，30H)，0.96(m，3H)ppm.
按照上述實例3的一般方法，只是用合適量的苯甲酰氯或戊酰氯代替月桂酰氯，分別得到下列化合物N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕苯甲酰胺m.p.156-160℃。
N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕戊酰胺m.p.176-177℃。
按照實例3的一般方法，只是用合適量的2-氰基-2-(間-羥基苯基)乙胺(美國專利4，760，089)代替2-氰基-2-苯基乙胺以及用合適量的苯甲酰氯代替月桂酰氯，得到下列化合物N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-(間-羥基苯基)丙基〕苯甲酰胺，泡沫體。
實例4(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕苯甲酰胺將25g(0.148mol)(±)-2-苯基甘氨腈鹽酸鹽攪拌下加入500ml THF中，然后加入24.9g(0.296mol)三乙胺(TEA)。將該混合物攪拌15分鐘，過濾，并將濾液轉移到一個1升的三頸燒瓶中。以穩(wěn)流方式加入20.8g(0.148mol)苯甲酰氯，并將該混合物在室溫下攪拌1小時。通過過濾除去TEA·HCl并用THF洗滌。該濾液用800ml乙酸乙酯稀釋并用150ml HCl(1N)、150ml NaOH(1N)和150ml飽和NaCl水溶液洗滌。該溶液用MgSO4干燥，過濾并濃縮至干，得到N-(氰基苯甲基)苯甲酰胺。將30.2g(0.12mol)該苯甲酰胺在300ml氨的甲醇溶液中用15g阮內鎳在50psi下處理。將甲醇濃縮至干，剩下一種黃色固體，將其在室溫下真空干燥過夜，得到N-(2-氨基-1-苯基乙基)苯甲酰胺。
將該胺苯甲酰胺(28.7g，0.12mol)溶于700ml THF中，接著一次性地加入24.3g(0.12mol)2，6-二異丙基苯基異氰酸酯。將該反應混合物攪拌4小時。過濾收集沉淀物并用己烷洗滌。將該產物在40℃下真空干燥3小時，得到標題化合物，m.p.249-250℃。
按照實例4的一般方法，只是用下面所列的酰氯代替苯甲酰氯，得到表3中所列的相應的產物。
表3酰氯 產物 m.p.(℃)2，6-二氯苯甲酰 (±)-N-〔2-〔〔〔〔2， 230-232氯 6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕2，6-二氯苯甲酰胺4-甲基苯甲酰氯 (±)-N-〔2-〔〔〔〔2， 247-2496-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕4-甲基苯甲酰胺4-甲氧基苯甲酰氯 (±)-N-〔2-〔〔〔〔2， 240-242
表3(續(xù))酰氯 產物 m.p.(℃)6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕4-甲氧基苯甲酰胺按照實例4的一般方法，只是用合適量的己二酸單甲酯代替苯甲酰氯并用碳化二亞胺作為偶聯劑，得到下列化合物(±)-6-〔2-〔〔〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕羰基〕己酸甲酯，m.p.176-178℃。
實例5(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(苯基甲氨基)-2-苯基乙基〕脲及其鹽酸鹽在一個裝備有高架攪拌器、回流冷凝器和加料漏斗的2升三頸燒瓶中加入27.0g(0.06mol)(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕苯甲酰胺和400ml甲苯。在N2下，向該快速攪拌的淤漿中以穩(wěn)流方式加入氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉(紅鋁)(于甲苯中的3.4M溶液)。將該溶液回流2小時。該溶液在冰浴中冷卻，接著小心地加入250ml NaOH(1N)。將該混合物用500ml乙酸乙酯稀釋并分層。有機液用MgSO4干燥，過濾并濃縮至干，得到(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(苯基甲氨基)-2-苯基乙基〕脲，m.p.186-187℃。
將該氨基脲(1.0g，2.3mmol)溶于30ml THF中，在加HCl(氣體)時，馬上有固體沉淀。通過過濾收集該凝膠狀固體，用THF洗滌，并在40℃下真空干燥過夜，得到其鹽酸鹽，m.p.232-233℃。
按照實例5的一般方法，只是用合適量的(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基乙基〕苯甲酰胺或(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基乙基-6-甲氧基己酰胺代替(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕苯甲酰胺，得到下列相應的產物(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(苯基甲氨基)-1-苯基乙基〕脲;
(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(6-甲氧基己氨基)-1-苯基乙基〕脲。
實例6(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基乙基〕苯甲酰胺(a)將1.0g(5.9mmol)(±)-2-苯基甘氨腈鹽酸鹽、1.2g(5.9mmol)2，6-二異丙基苯基異氰酸酯、0.6g(5.9mmol)三乙胺和10ml CH2Cl2的混合物在室溫下攪拌過夜，然后該反應混合物用水洗滌，分層，有機液用MgSO4干燥。將該溶液過濾并濃縮至干，得到黃色固體，將其溶于乙酸乙酯中并與活性炭一起加熱。將該混合物通過硅藻土，并真空濃縮濾液，得到(±)-N-(氰基苯甲基)-N′-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕脲，為白色固體。
(b)將該腈(3.0g，8.9mmol)溶于100ml甲醇及0.5ml H2SO4中，用0.1g20%pd/C進行氫化。將甲醇濃縮至干，該產物在乙醚中變成淤漿，過濾并在40℃下真空干燥2小時，得到N-(2-氨基-1-苯基乙基)-N′-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕脲，硫酸鹽(1∶1)。
(c)在一個裝備有磁力攪拌器的25ml三頸燒瓶中加入1.0g(2.9mmol)該脲硫酸鹽、10ml CH2Cl2和0.41g(2.9mmol)苯甲酰氯。向該混合物中一次性地加入5.9g(5.9mmol)三乙胺。在形成凝膠狀沉淀物以前，將該溶液攪拌1小時。通過過濾收集固體并將濾液汽提至干。使合并的固體在甲醇中變成淤漿，過濾并用甲醇洗滌。將該產物在50℃下真空干燥，得到標題化合物，m.p.224-226℃。
實例7(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕庚酰胺(a)(±)-N-(氰基苯甲基)庚酰胺將(±)-2-苯基甘氨腈鹽酸鹽(2.0g)、THF(20ml)和三乙胺(2.4g)加入一個裝備有攪棒和干燥管的50ml燒瓶中。通過過濾除去三乙胺鹽酸鹽，所得濾液用庚酸酐(2.88g，11.9mmol)處理并攪拌過夜。向該溶液中加入10ml 1N NaOH。將該溶液攪拌10分鐘，然后用乙醚稀釋。分層，有機部分用水、1N HCl和飽和氯化鈉水溶液洗滌。該溶液用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到橙棕色液體。用己烷研制，得到奶色固體，通過過濾進行收集并用己烷洗滌，得到上述化合物(a)(b)N-(2-氨基-1-苯基乙基)庚酰胺在100ml氨的甲醇溶液中，用1g阮內鎳在50psi下還原1.5g庚酰胺(a)。然后將該溶液汽提至干，剩下綠色液體。該粗產物(1.8g)不用進一步純化而用于下一步。
(c)(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕庚酰胺在一個50ml單頸燒瓶中加入氨基酰胺(b)粗品和20ml乙酸乙酯。一次性地加入1.5g(7.4mmol)2，6-二異丙基苯基異氰酸酯，導致生成一種沉淀物。該固體通過過濾進行收集并用50%乙酸乙酯/50%己烷重結晶，得到標題化合物，為白色固體，m.p.187-189℃。
按照實例7的一般方法，只是用合適量的在下面表4中所列的酸的酸酐或酰氯代替庚酸酐，得到下面所列的相應產物。
表4酸 產物 m.p./℃CH3COOH (±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6- 232-233二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕乙酰胺CH3(CH2)8COOH(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基表4(續(xù))酸 產物 m.p./℃乙基〕癸酰胺CH3(CH2)10COOH (±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二 177-178(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕十二碳酰胺CH3(CH2)14COOH (±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二 173-174(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕十六碳酰胺CH3(CH2)16COOH (±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二 168-170(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕十八碳酰胺(CH3)2C＝CH- (±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二 189-191(CH2)2(CH3)- (1-甲基乙基)苯基〕氨基〕CHCH2COOH 羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕香矛酰胺CH3(CH2)3COOH (±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二 223-225(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕戊酰胺CH3(CH2)5COOH (±)-N-〔2-〔〔〔〔2，4-二 MS EI+m/e＝404.5
表4(續(xù))酸 產物 m.p./℃氟苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕庚酰胺＊＊合適量的2，4-二氟苯基異氰酸酯代替2，6-二異丙基苯基異氰酸酯。
實例8(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-庚氨基-2-苯基乙基〕脲在一個裝備有攪棒和N2入口的100ml單頸燒瓶中加入20ml CH2Cl2和1.0g(2.0mmol)(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕庚酰胺。向該溶液中一次性地加入紅鋁溶液(3.4M的甲苯溶液)(形成泡沫)。將該混合物攪拌2小時，接著加入更多的紅鋁，原因是有起始原料存在。該反應用5ml 2N NaOH淬火。分層，有機部分用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，分層，該溶液用MgSO4干燥，過濾并真空除去溶劑，得到無色漿狀物。將該物質結晶，得到標題化合物，m.p.104-107℃。
按照實例8的一般方法，只是用合適量的下面表5中所列的酰胺代替(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕庚酰胺，得到表5中所列的相應的產物。
實例9(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-6-溴己酰胺在一個裝備有加料漏斗、N2入口、干燥管和磁力攪拌器的500ml三頸燒瓶中加入20.0g(0.11mol)(±)-2-苯基甘氨腈鹽酸鹽、250ml THF和22.2g(0.22mol)三乙胺。將該混合物攪拌5分鐘，然后用20分鐘的時間滴加23.5g(0.11mol)溴己酰氯。
該反應進行1小時。通過過濾除去不溶物質，溶液用乙醚稀釋。該溶液用1N HCl、飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。該產物用MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮至干。該橙色漿狀物用己烷洗滌并汽提至干，剩下棕黃色固體。該產物在室溫下真空干燥，得到6-溴-N-(氰基苯甲基)己酰胺。
在500ml甲醇中，將24.98g(0.081mol)上面制得的己酰胺、4.5ml硫酸和1.0g20%pd/C合并并在50psi下氫化。然后將該甲醇濃縮至干，剩下(±)-N-(2-氨基-1-苯基乙基)-6-溴己酰胺硫酸鹽(1∶1)，為黃色泡沫體(33.2g)，它不用進一步純化而直接用于下一步。
向500ml乙酸乙酯和600ml THF的溶液中，加入33.2g(0.081mol)該胺鹽，接著一次性地加入16.4g(0.081mol)三乙胺。將該混合物攪拌5分鐘，過濾并在攪拌下向濾液中一次性地加入2，6-二異丙基苯基異氰酸酯(16.4g;0.081mol)。該反應進行2小時，然后將溶劑濃縮至干。將粗產物溶于乙酸乙酯中并使其在靜置下逐漸結晶。過濾收集該白色固體并在40℃下真空干燥3小時，得到標題化合物，m.p.176-178℃。
實例10(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-6-甲氧基己酰胺在一個裝備有高架攪拌器和回流冷凝器的25ml三頸燒瓶中，加入1.0g(1.93mmol)(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-6-溴己酰胺、10ml甲醇和0.10g(1.93mmol)甲醇鈉。將該混合物加熱回流24小時。真空除去溶劑，得到白色固體。將該粗產物溶于99% CH2Cl2/1% MeOH中并通過一個硅膠柱。合并僅含產物的部分，并濃縮至干，得到標題化合物，m.p.186-187℃。
實例11(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-(3-十二烷基氨基-2-苯基丙基〕脲在室溫和N2下，向1.5g(2.8mmol)N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕十二碳酰胺于50ml甲苯中的懸浮液中加入3.5ml紅鋁(3.4M的甲苯溶液)。接著劇烈泡騰。所得溶液加熱回流5小時。將該溶液冷卻，然后加入5ml 1N NaOH淬火反應并在室溫下攪拌過夜。加入水并分離出有機層，用水、飽和NaCl水溶液徹底洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到標題化合物。
MS(EI)522.06m/eIR(KBr)υmax3300，2950，1650，1550，1485，1250，700cm-1.
NMR(CDCl3)δ7.0-7.4(m，8H)，5.7(br.s，1.H)，4.8(m，1H)，3.5(m，2H)，3.2(m，2H)，2.9(m，2H)，2.4(tr，2H)，1.0-1.4(m，23H)ppm.
按照實例11的一般方法，只是用合適量的N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕苯甲酰胺代替N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕十二碳酰胺，得到下列化合物(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔3-芐氨基-2-苯基丙基〕脲，m.p.135-138℃。
實例12(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-吡啶甲酰胺在室溫和N2下，向2-吡啶甲酸的THF懸浮液中加入1.1g(0.0064mol)羰基二咪唑，5分鐘后，完全溶解。如下制備(±)-2-苯基甘氨腈的游離胺的溶液將0.83ml(0.0059mol)三乙胺加入1g(0.0059mol)(±)-2-苯基甘氨腈鹽酸鹽中。同時攪拌20分鐘，接著將其過濾。把該濾液加入先前制備的2-吡啶甲酸和羰基二咪唑的溶液中并在室溫下攪拌過夜。加入水并分層。有機層用水、飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。所得N-(2-吡啶基)苯基甘氨腈用乙酸乙酯∶己烷重結晶，得到0.67g該腈，將其在50psi下于氨的甲醇溶液中用阮內鎳還原，得到N-(2-氨基-1-苯基乙基)-2-吡啶甲酰胺。該吡啶甲酰胺不用進一步純化而直接用于下一步。
在室溫和N2下，將該吡啶甲酰胺(0.8g，0.0033mol)溶于25ml CH2Cl2中，然后加入0.67g(0.0033mol)2，6-二異丙基苯基異氰酸酯。該溶液在室溫下攪拌62小時。加入水并分離出有機層，用水、飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到標題化合物，m.p.197-199℃。
按照實例12的一般方法，只是用合適量的2-喹啉甲酸或2-呋喃甲酸代替2-吡啶甲酸，得到下列相應的產物(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-喹啉甲酰胺，m.p.193-195℃。
(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-呋喃甲酰胺，m.p.190-200℃。
按照實例12的一般方法，只是用合適量的2-吲哚甲酸代替2-吡啶甲酸以及用二環(huán)己基碳化二亞胺在二氯甲烷中作為偶聯劑，得到下列化合物(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-吲哚甲酰胺，m.p.＞225℃。
實例13(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-喹啉甲酰胺，N-氧化物在室溫和N2下，隨著攪拌向0.66g(1.34mmol)(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-喹啉甲酰胺于30ml CH2Cl2中的溶液中，加入0.31g間氯過苯甲酸(mCPBA)。該溶液在室溫下攪拌3小時。再加入另外的0.31gmCPBA并加熱回流過夜，然后在攪拌下加入NaHCO3水溶液。分層，有機層用水、飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到標題化合物，m.p.176-181℃。
實例14S-(+)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕苯甲酰胺(a)在1升三頸圓底燒瓶中加入20.0g(0.145mol)(S)-(+)-苯基甘氨酸醇、400ml THF、34.8g(0.16mol)丁氧羰基(BOC)酐和17.7g4-二甲氨基吡啶。將該溶液攪拌2小時(在N2下)并用TLC監(jiān)測。將該反應混合物再攪拌2小時，然后汽提溶劑至干，剩下粘稠液體。把該粗產物再溶于乙酸乙酯并用2×75ml HCl(1N)、1×75ml NaOH(1N)和1×75ml飽和NaCl水溶液洗滌。該溶液用MgSO4干燥，過濾，并汽提至干。將該白色固體在己烷中變成淤漿并通過過濾收集，得到S-(+)-BOC苯基甘氨酸醇。
(b)將該醇(17.2g，0.07mol)溶于600mlCH2Cl2中并冷至0℃。一次性地加入三乙胺(14.1g，0.14mol)，接著滴加甲磺酰氯(8.6g，0.077mol)。將該混合物劇烈攪拌1小時，然后加入125ml飽和NaCl水溶液并分層。有機層用另外的175ml飽和NaCl溶液洗滌，該有機相用MgSO4干燥，過濾并濃縮至干。將所得固體在己烷中變成淤漿并過濾，得到甲磺酸酯。
(c)在N2氣氛下，將該甲磺酸酯(15.0g，47.6mmol)溶于180ml DMF中接著加入15.5g(238mmol)疊氮化鈉。將該混合物在熱水浴中加熱至80℃保持1.5小時。將該混合物冷至室溫，接著用180ml水稀釋。該產物用兩份Et2O提取。該溶劑用MgSO4干燥，過濾并濃縮至干。將該液體進行層析(硅膠;25%乙酸乙酯/75%己烷)，得到疊氮化物，為白色固體。
(d)將氫化鋁鋰(1.0g，25.7mmol)在THF(90ml)中變成淤漿并冷至-20℃，接著加入5.0g(19mmol)上面制得的疊氮化物于THF(40ml)中的溶液。將該混合物用2小時緩慢溫熱至15℃，用-35℃的NaHSO4水液溶驟冷，接著用乙酸乙酯稀釋。該混合物通過硅藻土過濾，該溶液用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到(S)-(+)-β-丁氧羰基氨基-β-苯基乙胺，為無色液體。
(e)在N2氣氛下，將如此制得的胺(4.5g，19mmol)溶于130ml乙酸乙酯中，接著加入3.87g(19mmol)2，6-二異丙基苯基異氰酸酯。立即生成沉淀物并攪拌3小時。通過過濾收集該產物，用己烷洗滌并真空干燥。
(f)將所得的脲(6.3g，14.3mmol)在25ml CH2Cl2中變成淤漿，接著在室溫下用30分鐘加入HCl(氣體)。將該溶液濃縮至干，得到白色固體，在室溫下真空干燥2小時，得到(S)-(+)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-氨基-2-苯基乙基〕脲鹽酸鹽。
(g)將該胺鹽酸鹽(1.3g，3.45mmol)在35ml THF和0.87g(8.6mmol)三乙胺中變成淤漿。一次性地加入苯甲酰氯(0.53g，3.6mmol)，將該反應混合物在N2下攪拌過夜。該懸浮液用水稀釋并過濾。將該白色固體溶于氯仿中并用HCl(1N)、NaOH(1N)和飽和NaCl水溶液洗滌，然后用MgSO4干燥，過濾并濃縮至干，得到標題化合物，為白色固體。
(h)當在上述方法中用合適量的(R)-(-)-苯基甘氨酸醇代替(S)-(+)-苯基甘氨酸醇時，得到相應的R(-)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基)苯甲酰胺。
實例15S-(+)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(苯基甲基氨基)-2-苯基乙基〕脲向1.65g(3.17mmol)S-(+)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕苯甲酰胺于25ml甲苯中的淤漿中加入紅鋁(3.4M的甲苯溶液)(4.4ml稀釋25ml)。將該溶液回流1.5小時，TLC表明，完成該反應需要更多的紅鋁。再加入紅鋁并將該反應混合物在回流下攪拌1.5小時，然后該混合物在冰浴中冷卻并用40ml NaOH(1N)小心地驟冷。該混合物用乙酸乙酯稀釋并分層。有機部分用MgSO4干燥，過濾并濃縮至干，得到標題化合物，m.p.181-182℃。
當在上述方法中用合適量的R(-)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕苯甲酰胺代替S-(+)-化合物時，得到相應的R(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(苯基甲基氨基)-2-苯基乙基〕脲。
實例16(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔二(苯基甲基)氨基〕-2-苯基乙基〕脲將1.5g(3.5mmol)(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(苯基甲基)氨基-2-苯基乙基〕脲溶于30ml DMF中，接著加入NaH(0.4g，0.015mol)。將該反應混合物攪拌5分鐘，然后加入0.63g(3.7mmol)芐基溴。該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后用水稀釋并用Et2O提取。有機部分用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到粘稠液體。將其層析(25%乙酸乙酯/75%己烷)，得到標題化合物，為無色粘稠液體。
NMR(CDCl3)δ7.07-7.4(m，19H)，4.6-4.8(m，1H)，3.2-3.6(m，7H)，2.8(m，2H)，0.9(dd，6H)，0.9(dd，6H)ppm.
按照實例16的一般方法，只是用合適量的碘甲烷代替芐基溴，得到(±)-N-(2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔甲基(苯基甲基)氨基-2-苯基乙基〕脲，m.p.116-117℃。
實例17(±)-4-〔6-〔〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-6-氧己基〕-1-哌嗪甲酸，乙酯在攪拌下，將三乙胺(0.19g)、丙酮(4ml)和0.16g(3.8mmol)N-乙酯基哌嗪加入一個15ml的單頸燒瓶中，然后一次性地加入1.0g(1.9mmol)(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-6-溴己酰胺。將該混合物加熱回流1小時。將該溶液冷至室溫，生成白色沉淀。過濾收集該產物并用乙酸乙酯洗滌。
將該固體溶于50%THF/50%乙酸乙酯中并通過硅膠。將溶劑汽提至干，得到白色固體，在40℃下真空干燥過夜，得到標題化合物，m.p.162-164℃。
按照實例17的一般方法，只是用合適量的氨、二甲胺或二乙醇胺代替乙酯基哌嗪，得到下列相應的化合物(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-6-氨基己酰胺HBr鹽，m.p.188-190℃;
(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-6-二甲氨基己酰胺，m.p.165-168℃;以及
(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-6-二乙醇氨基己酰胺，m.p.147-150℃。
實例18(S)-(+)-N-〔2-(4-二甲氨基芐氨基)-2-苯基乙基〕-N′-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕脲將(S)-(+)-N-(2-氨基-2-苯基乙基)-N′-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕脲鹽酸鹽(1.0g，2.6mmol)溶于30ml甲醇中，接著加入1.0g硫酸鈣和0.3g(2mmol)三乙胺。向該混合物中一次性地加入0.4g(2.6mmol)4-二甲氨基苯甲醛。將該反應混合物攪拌48小時，然后加入0.5g硼氫化鈉并繼續(xù)攪拌10分鐘。過濾該混合物并真空濃縮濾液，得到泡沫體，將其溶于四氫呋喃中并用四氫呋喃作為洗脫劑在硅膠上進行層析。將含產物的部分濃縮至干，將該產物在乙醚中變成淤漿并真空濃縮。該固體用己烷研制并過濾收集，得到標題化合物，m.p.160-161℃。
實例19N-〔2，7-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(苯基氨基)-2-苯基乙基)脲將1.5g(14mmol)苯甲醛、35ml甲醇、0.92g(14.2mmol)氰化鉀、1.47g(15.8mmol)苯胺和2ml乙酸的混合物在室溫下攪拌過夜。真空濃縮該混合物，并將所剩余的液體溶于乙酸乙酯中。該混合物用25%氫氧化鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮至干。將該黃色固體在己烷中變成淤漿并過濾收集，得到N-苯基-α-苯基氨基乙腈。該腈(1.75g，8.4mmol)在50psi下于100ml氨的甲醇溶液中用1.5g阮內鎳進行氫化。將該混合物真空濃縮至干，得到油狀物，用乙醚進行研制。通過過濾除去不溶物，將濾液真空干燥，得到2-苯基氨基-2-苯基乙胺，為油狀物。向溶于50ml乙酸乙酯的該胺(1.74g，8.2mmol)中一次性地加入1.66g(8.2mmol)2，6-二異丙基苯基異氰酸酯。該混合物在室溫下攪拌30分鐘，通過過濾收集固體并用乙酸乙酯和己烷洗滌，得到標題化合物。
實例20(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-4-吡啶甲酰胺按照實例3的一般方法，只是用合適量的異煙酰氯代替月桂酰氯，得到標題化合物，m.p.172-174℃。
實例21按照實例6的方法，只是用合適量的4-三氟甲基苯甲酰氯和1-萘甲酰氯代替部分6(c)中的苯甲酰氯，得到下列相應的化合物(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-4-三氟甲基苯甲酰胺，m.p.262-263℃;
(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-1-萘甲酰胺，m.p.240-242℃。
實例22(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-吡嗪甲酰胺按照實例12的一般方法，只是用合適量的吡嗪-2-甲酸代替2-吡啶甲酸，得到標題化合物，m.p.178-181℃。
實例23(±)-N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕-2-吡啶甲酰胺按照實例12的一般方法，只是用合適量的2-氰基-2-苯基乙胺鹽酸鹽代替(±)-2-苯基甘氨腈，得到標題化合物，m.p.181-184℃。
實例24當在實例13的方法中用合適量的實例12、22和23的標題化合物代替(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-喹啉甲酰胺時，得到下列相應的產物(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-吡啶甲酰胺，1-氧化物，m.p.105-110℃;
(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-吡嗪甲酰胺，1-氧化物，m.p.175-180;
(±)-N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕-2-吡啶甲酰胺，1-氧化物，泡沫體;
NMR(CDCl3)δ8.34(dd，1H)，8.2(d，1H)，7.0-7.4(m，11H)，5.7(s，1H)，3.7(tr，2H)，3.4(m，2H)，3.05(m，2H)，1.1(d，12H)ppm.
當在實例18的方法中用合適量的下面所列的醛代替4-二甲氨基苯甲醛以及用(±)-N-(2-氨基-2-苯基乙基)-N′-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕脲鹽酸鹽(實例25)或R-(-)-N-(2-氨基-2-苯基乙基)-N′-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕脲鹽酸鹽(實例26-41)代替相應的(S)-(+)-異構體時，得到如下所列的產物實例 產物 醛25 (±)-N-〔2，6-二(1- 吡啶-2-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2- 甲醛〔(2-吡啶甲基)氨基〕-2-苯基乙基脲，m.p.185-187℃。
26 R-(-)-N-〔2，6-二 噻吩-2-(1-甲基乙基)苯基〕-N′- 甲醛〔2-苯基-2-〔(2-噻吩甲基)氨基〕乙基〕脲，m.p.
208-210℃。
27 R-(-)-N-〔2，6-二 吡啶-3-(1-甲基乙基)苯基〕-N′- 甲醛〔2-苯基-2-〔(3-吡啶甲實例 產物 醛基)氨基〕乙基〕脲，m.p.
148-151℃。
28 R-(-)-N-〔2，6-二 吡啶-4-(1-甲基乙基)苯基〕-N′- 甲醛〔2-苯基-2-〔(4-吡啶甲基)氨基〕乙基〕脲，m.p.
196-198℃29 R-(-)-N-〔2，6-二 呋喃-4-(1-甲基乙基)苯基〕-N′- 甲醛〔2-〔(3-呋喃甲基)氨基〕-2-苯基乙基〕脲，m.p.
175-176℃。
30 R-(-)-N-〔2，6-二 環(huán)丙基甲醛(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔(環(huán)丙基甲基)氨基〕-2-苯基乙基〕脲，m.p.188-190℃。
31 (R)-(-)-N-〔2-(4- 4-二甲氨二甲氨基芐氨基)-2-苯基乙基〕 基苯甲醛-N′-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕脲，m.p.162-163℃。
32 R-(-)-N-〔2，6-二 3-硝基苯實例 產物 醛(1-甲基乙基)苯基〕-N′- 甲醛〔2-〔〔(3-硝基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲，m.p.161-162℃。
33 R-(-)-N-〔2，6-二 2-羥基苯(1-甲基乙基)苯基〕-N′- 甲醛〔2-〔〔(2-羥基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲，m.p.157-158℃。
34 R-(-)-N-〔2，6-二 4-甲氧基(1-甲基乙基)苯基〕-N′- 苯甲醛〔2-〔〔(4-甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲，m.p.144-145℃。
35 R-(-)-5-〔〔〔2- 鄰苯甲醛磺〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基) 酸苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕甲基〕-4-羥基苯磺酸實例 產物 醛NMR(DMSO)δ7.5(m，6H)，7.2(m，2H)，7.1(d，2H)，6.8(d，1H)，6.2(bs，1H)，4.3(bs，1H)，3.7-3.5(m，5H)，3.4(s，1H)，3.0(m，2H)，1.1(d，12H)ppm.
36 R-(-)-N-〔2，6-二 2-三氟甲(1-甲基乙基)苯基〕-N′- 基苯甲醛〔2-苯基-2-〔〔〔〔2-(三氟甲基)苯基〕甲基〕氨基〕乙基〕脲，m.p.176-178℃。
37 (R)-(-)-4-〔〔〔2- 4-羧基苯〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基) 甲醛苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕甲基〕苯甲酸，m.p.120-122℃。
38 R-(-)-N-〔2，6-二 2-甲氧基(1-甲基乙基)苯基〕-N′- 苯甲醛〔2-〔〔(2-甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲，m.p.162-164℃。
39 R-(-)-N-〔2，6-二 3-二甲氨實例 產物 醛(1-甲基乙基)苯基〕-N′- 基甲基-4-〔2-〔〔〔3-〔(二甲氨基) 羥基苯甲醛甲基〕-4-羥基苯基〕甲基〕氨基〕-2-苯基乙基脲NMR(CDCl3)δ7.4-7.2(m，9H)，6.9(d，1H)，6.7(d，2H)，6.8(bs，1H)，4.8(bs，1H)，3.8(m，1H)，3.6(t，2H)，3.6-3.2(m，6H)，2.3(s，6H)，1.2(d，12H)ppm.
40 R-(-)-N-〔2，6-二 3，4-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′- 羥基苯甲醛〔2-〔〔(3，4-二羥基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲。
NMR(CDCl3)δ7.4-7.2(m，9H)，6.8(d，1H)，6.6(t，1H)，6.4(d，1H)，5.9(bs，1H)，4.3(bs，1H)，3.8-3.3(m，5H)，3.1(bs，2H)，1.1(d，12H)ppm.
41 R-(-)-N-〔2，6-二 2，3-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′- 羥基苯甲醛實例 產物 醛〔2-〔〔(2，3-二羥基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲NMR(CDCl3)δ7.4-7.2(m，9H)，6.8(d，1H)，6.6(t，1H)，6.4(d，1H)，5.9(bs，1H)，4.3(bs，1H)，3.8-3.3(m，5H)，3.1(bs，2H)，1.1(d，12H)ppm.
實例42(S)-(+)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔〔(4-甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲當在實例18的方法中用合適量的4-甲氧基苯甲醛代替4-二甲氨基苯甲醛時，得到標題化合物，m.p.144-145℃。
實例43(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔〔〔4-(二甲氨基)苯基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲鹽酸鹽該標題化合物通過用鹽酸處理實例31的化合物而制得。
NMR(DMSO)δ7.6-7.3(m，8H)，7.2-7.0(m，4H)，6.4(bs，1H)，4.3(bs，2H)，3.9-3.8(m，5H)，3.6(m，2H)，3.0(s，6H)，1.1(d，12H)ppm.
實例44(R)-(-)-N-〔2-〔(二苯甲基)氨基〕-1-苯基乙基〕十二碳酰胺(a)當在實例14(a)的方法中用合適量的(R)-(-)-苯基甘氨酸醇代替(S)-(-)-苯基甘氨酸醇并按照步驟(a)至(d)的一般方法時，得到(R)-(-)-β-丁氧羰基氨基-β-苯基乙胺。
(b)在氮氣氛下，將(R)-(β)-丁氧羰基氨基-β-苯基乙胺(10.0g，42.3mmol)溶于250ml乙腈中，接著加入8.5g(8.4mmol)三乙胺和13g(52.0mmol)二苯甲基溴。將該溶液回流2小時，然后濃縮至干，得到(R)-(-)-N-〔β-(丁氧羰基氨基)-β-(苯基)乙基〕二苯甲基胺。
(c)將上面制得的二苯甲基胺不用進一步純化而溶解在二氯甲烷中，接著用30分鐘的時間加入HCl氣體。過濾收集沉淀物，用己烷洗滌，在40℃下真空干燥過夜，得到(R)-(-)-N-(2-氨基-2-苯基乙基)二苯甲基胺鹽酸鹽。
(d)將上面制得的二苯甲基胺鹽(3.0g，7.9mmol)溶于100ml甲醇中，接著加入1.59g三乙胺。將該溶液攪拌30分鐘并真空濃縮，得到油狀物，用100ml四氫呋喃進行研制，析出三乙胺鹽酸鹽。該鹽通過過濾除去，濾液用0.81g三乙胺和1.75g十二碳酰氯處理。將該淤漿攪拌30分鐘，過濾，并濃縮至干。將該粗產物在25%乙酸乙酯/己烷中變成淤漿，熱過濾，并在硅膠上進行層析。將含標題化合物的部分濃縮，所得油狀物靜置結晶。
NMR(CDCl3)δ7.4-7.2(m，15H)，6.4(d，1H)，5.1(q，1H)，4.7(s，1H)，2.9(m，2H)，2.2(t，2H)，1.6(bs，3H)，1.3(s，16H)，0.9(t，3H)ppm.
實例45(R)-(-)-N′-(二苯甲基)-N-〔(4-甲氧基苯基)甲基〕-1-苯基-1，2-乙二胺當在實例44(d)的一般方法中用合適量的4-甲氧基苯甲酰氯代替十二碳酰氯時，得到標題化合物，m.p.155-157℃。
實例46(R)-(-)-N′-(二苯甲基)-N-〔(4-甲氧基苯基)甲基〕-1-苯基-1，2-乙二胺將實例45的產物(1.5g，3.4mmol)在氮氣氛下于20ml甲苯中變成淤漿，接著以穩(wěn)流方式加入紅鋁(5ml3.4M的甲苯溶液，用5ml甲苯稀釋的)。該溶液在室溫下攪拌過夜。過量的紅鋁用氫氧化鈉(1N，10ml)淬火，接著用氯仿稀釋。分層，有機部分用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮至干。將該粗產物溶于25%乙酸乙酯/75%己烷中并通過硅膠床。將含有產物的部分合并并真空干燥，得到標題化合物，為無色粘稠液體。
NMR(CDCl3)δ7.4-7.2(m，17H)，6.8(d，2H)，4.7(s，1H)，3.8(s，3H)，3.7-3.4(m，4H)，2.7(m，1H)，2.0(bs，1H)ppm.
權利要求
1.一種藥物組合物的制備方法，該組合物包含一種下式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽或其N-氧化物以及一種可藥用的載體，
其中m和n各為0或1；其中Ar是(a)未取代的或被1～3個取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4個碳原子，-NR1R2，其中R1和R2彼此獨立地為氫或具有1～4個碳原子的烷基；(b)未取代的或被下列基團取代的1-或2-萘基具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4個碳原子，-NR1R2，其中R1和R2如上所定義；或(c)在至少一個環(huán)中含有至少1～4個氮、氧或硫原子的5-或6-元單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán)；其中Y和Z彼此獨立地選自(a)氫；
其中R3是具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；其中X是氧或硫；其中Ar′選自(a)未取代的或被1～3個取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4個碳原子，-NR1R2，其中R1和R2彼此獨立地為氫或具有1～4個碳原子的烷基；以及(b)未取代的或被下列基團取代的1-或2-萘基具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4個碳原子，-NR1R2，其中R1和R2如上所定義；其中R選自(a)具有1～20個碳原子的飽和的或含有1～3個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈；(b)具有1～20個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，其中末端碳原子被下列基團所取代，這些基團是氯；氟；溴；具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈低級烷氧基；具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基；-COOR4(其中R4為氫或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基)；-NR5R6，其中R5和R6彼此獨立地為氫或具有1～4個碳原子的低級烷基，所述烷基為未取代的或被羥基取代的，或其中-NR5R6一起形成選自下列的單環(huán)雜環(huán)基團吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基或在其4-位上取代有具有1～4個碳原子的低級烷基或R4具有上述定義的-COOR4的哌嗪子基；(c)在至少一個不中含有至少1～4個氮、氧或硫原子的5-或6-元單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán)；(d)下式基團
其中t是0～4；p是0～4，條件是t和p的總和不大于5；R7和R8彼此獨立地選自氫或具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或當R7為氫時，R8可選自對R9所定義的基團；而R9是苯基或被1～3個取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈氧基、具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4個碳原子)或NR5R6(其中R5和R6具有上述定義)；(e)苯基或被1～3個取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4個碳原子)或-NR5R6(其中R5和R6具有上述定義)；以及(f)1-或2-萘基或被1～3個取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、羥基、氯、氟、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4個碳原子)或-NR5R6(其中R5和R6具有上述定義)；其中ω選自(a)氫；(b)具有1～20個碳原子的飽和的或含有1～3個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈；(c)具有1～20個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，其中末端碳原子被下列基團所取代，這些基團是氯；氟；溴；具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈低級烷氧基；具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基；其中R4為具有上述定義的-COOR4；其中R5和R6為具有上述定義的-NR5R6；(d)下式基團
其中t、p、R7、R8和R9具有上述定義；(e)苯基或被1～3個取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基、苯氧基、羥基、SO3H、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4個碳原子)或-(CH2)s-NR5R6(其中S為0～2，R5和R6具有上述定義)；以及(f)下式基團
其中q為0～2，r為2～6；條件是(a)m和n不同時為0；(b)若Z和W均為下式基團，那么R8和R9不相同；
(c)Y、Z和W各方不同時為氫；以及(d)當Ar代表5-或6-元單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán)時，m或n之一為O；該方法包括使式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽或其N-氧化物與可藥用的載體混合。
2.一種制備式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽或其N-氧化物的方法，
其中m和n各為0或1;其中Ar是(a)未取代的或被1～3個取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4個碳原子，-NR1R2，其中R1和R2彼此獨立地為氫或具有1～4個碳原子的烷基;(b)未取代的或被下列基團取代的1-或2-萘基具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4個碳原子，-NR1R2，其中R1和R2如上所定義;或(c)在至少一個環(huán)中含有至少1～4個氮、氧或硫原子的5-或6-元單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán);其中Y和Z彼此獨立地選自(a)氫;
其中R3是具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基;其中X是氧或硫;其中Ar′選自(a)未取代的或被1～3個取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4個碳原子，-NR1R2，其中R1和R2彼此獨立地為氫或具有1～4個碳原子的烷基;以及(b)未取代的或被下列基團取代的1-或2-萘基具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4個碳原子，-NR1R2，其中R1和R2如上所定義;其中R選自(a)具有1～20個碳原子的飽和的或含有1～3個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈;(b)具有1～20個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，其中末端碳原子被下列基團所取代，這些基團是氯;氟;溴;具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈低級烷氧基;具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基;-COOR4(其中R4為氫或具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷基);-NR5R6，其中R5和R6彼此獨立地為氫或具有1～4個碳原子的低級烷基，所述烷基為未取代的或被羥基取代的，或其中-NR5R6一起形成選自下列的單環(huán)雜環(huán)基團吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基或在其4-位上取代有具有1～4個碳原子的低級烷基或R4具有上述定義的-COOR4的哌嗪子基;(c)在至少一個環(huán)中含有至少1～4個氮、氧或硫原子的5-或6-元單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán);(d)下式基團
其中t是0～4;p是0～4，條件是t和p的總和不大于5;R7和R8彼此獨立地選自氫或具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或當R7為氫時，R8可選自對R9所定義的基團;而R9是苯基或被1～3個取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4個碳原子)或NR5R6(其中R5和R6具有上述定義);(e)苯基或被1～3個取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4個碳原子)或-NR5R6(其中R5和R6具有上述定義);以及(f)1-或2-萘基或被1～3個取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、羥基、氯、氟、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4個碳原子)或-NR5R6(其中R5和R6具有上述定義);其中ω選自(a)氫;(b)具有1～20個碳原子的飽和的或含有1～3個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈;(c)具有1～20個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，其中末端碳原子被下列基團所取代，這些基團是氯;氟;溴;具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈低級烷氧基;具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基;其中R4為具有上述定義的-COOR4;其中R5和R6為具有上述定義的-NR5R6;(d)下式基團
其中t、p、R7、R8和R9具有上述定義;(e)苯基或被1～3個取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基、苯氧基、羥基、SO3H、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4個碳原子)或-(CH2)s-NR5R6(其中S為0～2，R5和R6具有上述定義);以及(f)下式基團
其中q為0～2，r為2～6;條件是(a)m和n不同時為0;(b)若Z和W均為下式基團，R8和R9不相同;
(c)Y、Z和W的每個不同時為氫;以及(d)當Ar代表5-或6-元單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán)時，m或n之一為0;該方法包括如下處理式(A)的胺
其中Ar和q具有上述定義。(a)用式Ar′NCX的芳基異氰酸酯或芳基硫代異氰酸酯(其中Ar′和X具有上述定義)或下式的嘧啶異氰酸酯或嘧啶硫代異氰酸酯處理式(A)的胺，形成含脲或硫脲的化合物
其中R3和X具有上述定義;(b)用式(RCO)2O的酸酐、式RCO2H的酸或式RCOhalo的?；u(其中R具有上述定義，halo是鹵素)對式(A)的胺進行?；纬珊０返幕衔?(c)還原上面步驟(b)中形成的酰胺以形成含胺的化合物，或者用式WCHO的醛(其中W具有上述定義)對式(A)的胺進行烷基化以形成亞胺，然后將其還原為胺;(d)為了形成其中R代表具有1～6個碳原子的烷基(其中末端碳原子被鹵素、甲氧基或NR2R3取代，R2和R3具有上述定義)的化合物，用ω-溴代酰基氯對式(A)的胺進行?；玫狡渲蠷為(CH2)mBr(其中m具有上述定義)的化合物，并使所述化合物進行適當的親核取代，得到相應的ω-取代的化合物;(e)將步驟(a)至(c)中制得的中間體的腈部分氫化為相應的胺，并使所述胺進行步驟(a)至(d);(f)用氮處理上面步驟(e)中制得的化合物，形成N-氧化物;以及(g)用可藥用的酸處理上面步驟(e)或(f)中制得的游離堿，得到其可藥用的鹽。
3.根據權利要求2的方法，其中W和Z之一是氫。
4.根據權利要求3的方法，其中Y選自
(c)RCH2-.
5.根據權利要求4的方法，其中Y為
，而X為氧。
6.根據權利要求5的方法，其中Ar′是2，6-二取代的。
7.根據權利要求6的方法，其中Z是
。
8.根據權利要求7的方法，其中X為氧。
9.根據權利要求2的方法，其中所述化合物為N′，N'''-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N，N″-(2-苯基-1，3-丙二基)二脲。
10.根據權利要求6的方法，其中Z是
。
11.根據權利要求10的方法，其中所述化合物選自N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕庚酰胺，N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕十二碳酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕苯甲酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基乙基〕苯甲酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕庚酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-6-溴己酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-6-甲氧基己酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-吡啶甲酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-喹啉甲酰胺，N-氧化物，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕苯甲酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2，6-二氯苯甲酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-4-甲基苯甲酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-4-甲氧基苯甲酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕乙酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕癸酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕十二碳酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕十六碳酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕十八碳酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕香矛酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕戊酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕庚酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-6-氨基己酰胺，HBr鹽，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-6-二甲氨基己酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-吲哚甲酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-呋喃甲酰胺，(±)-6-〔2-〔〔〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕羰基〕己酸甲酯，N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕苯甲酰胺，N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕戊甲酰胺，N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-(間羥基苯基)丙基〕苯甲酰胺，R-(-)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕苯甲酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-4-三氟甲基苯甲酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-1-萘甲酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-吡嗪甲酰胺，(±)-N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕-2-吡啶甲酰胺，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-吡啶甲酰胺，1-氧化物，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-吡嗪甲酰胺，1-氧化物，(±)-N-〔3-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-2-苯基丙基〕-2-吡啶甲酰胺，1-氧化物，(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-4-吡啶甲酰胺，(R)-(-)-N-〔2-〔(二苯甲基)氨基〕-1-苯基乙基〕十二碳酰胺，以及(±)-N-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕-2-喹啉甲酰胺。
12.根據權利要求6的方法，其中Z是RCH2。
13.根據權利要求12的方法，其中所述化合物選自(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔3-十二烷基氨基-2-苯基丙基〕脲，S(+)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(苯甲基氨基)-2-苯基乙基〕脲，(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔二(苯甲基)氨基〕-2-苯基乙基〕脲，N-〔2-(4-二甲氨基芐氨基)-2-苯基乙基〕-N′-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕脲，(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(苯甲基氨基)-2-苯基乙基〕脲及其鹽酸鹽，(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(庚氨基)-2-苯基乙基〕脲，(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(癸氨基)-2-苯基乙基〕脲，(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(十二烷氨基)-2-苯基乙基〕脲，(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(十八烷氨基)-2-苯基乙基〕脲，(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(十六烷氨基)-2-苯基乙基〕脲，(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(戊氨基)-2-苯基乙基〕脲，(±)-N-〔2，4-二氟苯基〕-N′-〔2-庚氨基-2-苯基乙基〕脲，(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔3-芐氨基-2-苯基丙基〕脲，(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(苯甲基氨基)-1-苯基乙基〕脲，(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-(6-甲氧基己氨基)-1-苯基乙基〕脲，(±)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔(2-吡啶甲基)氨基〕-2-苯基乙基〕脲，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-苯基-2-〔(2-噻吩甲基)氨基〕乙基〕脲，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-苯基-2-〔(3-吡啶甲基)氨基〕乙基〕脲，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-苯基-2-〔(4-吡啶甲基)氨基〕乙基〕脲，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-苯基-2-〔(3-呋喃甲基)氨基〕-2-苯基乙基〕脲，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔(環(huán)丙基甲基)氨基〕-2-苯基乙基〕脲，(R)-(-)-N-〔2-(4-二甲氨基芐氨基)-2-苯基乙基〕-N′-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕脲，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔〔(3-硝基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔〔(2-羥基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔〔(4-甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲，(R)-(-)-5-〔〔〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕甲基〕-4-羥基苯磺酸，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-苯基-2-〔〔〔2-(三氟甲基)苯基〕甲基〕氨基〕乙基〕脲，(R)-(-)-4-〔〔〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕甲基〕苯甲酸(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-苯基-2-〔〔〔2-(甲氧基)苯基〕甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-苯基-2-〔〔〔3-〔(二甲氨基)甲基〕-4-羥基苯基〕苯基〕甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-苯基-2-〔〔(3，4-二羥基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔〔(2，3-二羥基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲，(S)-(+)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔〔(4-甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲，(R)-(-)-N-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔2-〔〔〔4-(二甲氨基)苯基〕甲基〕氨基〕-2-苯基乙基〕脲鹽酸鹽，(R)-(-)-N′-(二苯甲基)-N-〔(4-甲氧基苯基)甲基〕-1-苯基-1，3-乙二胺，以及(R)-(-)-N′-(二苯甲基)-N-〔(4-甲氧基苯基)甲基〕-1-苯基-1，2-乙二胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的化合物，它們是ACAT抑制劑，使得它們可用于降低血液膽固醇含量。該化合物含有兩個脲或硫脲、酰胺、或胺部分或所述部分的組合，并且具有下述通式，其中Ar是芳基，m和n是0或1，W和YNH以及
文檔編號C07D209/42GK1051553SQ9010890
公開日1991年5月22日 申請日期1990年11月6日 優(yōu)先權日1989年11月6日
發(fā)明者帕特里克·邁克爾·奧布賴恩, 德拉戈·羅伯特·斯利斯科維克 申請人:沃納-蘭伯特公司