專利名稱：1-3-二氫-4-吡啶?；?2h-咪唑-2-酮類化合物的制備的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及生產通式Ⅰ式的1，3-二氫-4-吡啶?；?2H-咪唑-2-酮類化合物的方法。
式中R1是氫或1-4個碳原子的烷基，Ar是一個2-，3-或4-吡啶基及其藥用鹽類。這些化合物，特別是4-乙基-1，3-二氫-5-(4-吡啶?；?-2H-咪唑-2-酮具有顯著的強心作用，是治療心臟衰竭的有效藥劑。
在現(xiàn)有技術中已有幾種制備這些化合物的方法。其中之一是，在路易士酸催化劑特別是在氯化鋁存在下，咪唑-2-酮與吡啶酰氯或吡啶酰溴或者吡啶羧酸或吡啶酸酐反應。此方法存在一些嚴重的問題，包括與固體鋁絡合物混合時的極度困難，以及主要由于反應產物難以從反應罐的固體中分離而導致產率很低。
現(xiàn)有技術的另一方法，如反應示意式1所示，結構為Ⅱ的二酮肟還原成結構為Ⅲ的氨基二酮，然后再與氰酸鹽反應得到化合物Ⅰ。
反應示意式Ⅰ
應用這一方法時，也遇到了一些困難。特別是，由于在化合物Ⅱ中靠近吡啶環(huán)的酮基對氫化作用活潑，因此它與肟基同時被還原，得到羥基氨基酮Ⅳ。
這個付反應導致必須從氫化反應混合物中除去生成的化合物Ⅵ，致使所要化合物Ⅰ的總產率降低。
申請人發(fā)現(xiàn)，通過下面示意式Ⅱ的反應途徑，可以提高所需產物Ⅰ的產率。
反應示意式Ⅱ
此改進的反應流程，無需除去上一示意式中付反應所生成的羥基氨基酮Ⅳ。在反應示意式Ⅱ中羥基氨基酮Ⅵ與氰酸根離子反應生成環(huán)化產物，其產率比前面提到的氨基二酮Ⅲ與氰酸根離子反應生成環(huán)化產物的產率高得多。
申請人意外地發(fā)現(xiàn)，盡管示意式Ⅱ的方法多了一步在示意式Ⅰ中沒有的反應，即需要把結構為Ⅴ的醇氧化成需要的吡啶?；溥?2-酮，但當示意式Ⅱ時，化合物0282以高得多的總產率轉化成吡啶酰基咪唑-2-酮，但當應用示意式Ⅱ時，化合物Ⅱ以高得多的總產率轉化成吡啶?；溥?2-酮Ⅰ。
根據本發(fā)明反應示意式Ⅱ所闡明的原理，吡啶酰基咪唑-2-酮類化合物Ⅰ，可由二酮肟類化合物Ⅱ經三步反應而制得。更具體地說本發(fā)明的方法包括用適當的還原劑將二酮肟Ⅱ還原成羥基氨基酮Ⅳ，以氰酸鹽環(huán)化后再氧化成所需要的吡啶?；溥?2-酮Ⅰ。
申請人發(fā)現(xiàn)了用二酮肟Ⅱ相繼通過還原，環(huán)化和氧化三步來制備吡啶酰基咪唑-2-酮Ⅰ的方法。由于產率高于其它已知方法，所以本發(fā)明的方法更適合于化合物Ⅰ的大批量生產。
文中所說的“1-4個碳原子的烷基”，是指甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基，或異丁基。
原料二酮肟Ⅱ容易用任何已知的適當方法制得，例如，將相應的二酮Ⅵ亞硝化，其中R1為氫或1-4個碳原子的烷基，Ar是2-，3-，或4-吡啶基。
適宜的亞硝化反應，可參看O.Tousler在“Organic Reaction”ⅤⅦP.327-337中所敘的方法。
將二酮肟Ⅱ還原成羥基氨基酮Ⅳ，可通過使用適當的還原劑采用已知方法來達到。申請人使用的還原劑是，a)氫氣，用乙酸，接著用稀酸處理過的10%鈀碳作為催化劑，或者b)金屬鋅和甲酸或乙酸。顯然還有無數種其它適宜還原劑能將二酮肟Ⅱ轉化成烴基氨基酮Ⅵ。由于作為游離堿分離時，羥基氨基酮不穩(wěn)定，所以化合物Ⅵ以酸的加成鹽形式來分離是較得當的。能生成適當鹽的無機酸有鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及一些酸式金屬鹽，例如正磷酸～氫鈉和硫酸氫鉀。能生成適當鹽的有機酸有一元羧酸、二元羧酸、三元羧酸。例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸類化合物，如甲磺酸和2-羥基乙磺酸。生成的一酸鹽或二酸鹽可以水合形式或實際上無水形式存在。一般來說，這些化合物的酸加成鹽是晶體，溶于水和各種親水性有機溶劑中，與其游離堿形式相比，實際上更穩(wěn)定。
還原二酮肟Ⅱ的適宜方法包括用金屬氫化物還原，如用氫化鋁鋰或硼氫化鈉;應用氫氣和金屬催化劑，如阮內鎳、鉑、鈀、銠、釕和氧化鉑催化還原;應用鋰、鈉、鉀、鈣、鋅、鎂、錫或鐵在液氨或低分子量脂肪胺中或者鈉、鋁、或鋅汞齊、鋅、錫或鐵在羥基溶劑中或在含水無機酸或有機酸如甲酸、乙酸或鹽酸存在下的溶解金屬法還原。
申請人已經通過在甲酸中加入鋅粉的方法將二酮肟Ⅱ還原制備了羥基氨基酮化合物Ⅳ。把要還原的二酮肟溶解在適當的非活性溶劑中，如乙醇、異丙醇、正丁醇、異戊醇、水、無機酸水溶液，如鹽酸、硫酸、或有機酸，如乙酸、甲磺酸、最好是甲酸。然后加酸，如鹽酸或甲磺酸，最好是加甲磺酸到溶解了的反應物中。將所得的溶液慢慢加到金屬還原物(最好是鋅粉)與甲酸混合的槳狀物中，攪拌直至反應完全，一般需用5分鐘到10小時，最好是1-2小時。反應時間主要取決于反應物、溶劑和溫度。溫度可以從0℃到150℃，最好是25℃-80℃。產物可以游離堿形式從反應混合物中分離，但最好是用現(xiàn)有技術常用的方法，以酸加成鹽的形式分離。例如，加含10%甲醇的異丙醇到濃的殘留物中，羥基氨基酮就從溶液中沉淀出，然后過濾分離。
另外，申請人利用氫氣和鈀碳催化劑，最好是10%鈀碳催化劑，還原二酮肟Ⅱ，制備了羥基氨基酮類化合物Ⅳ。將被還原的二酮肟溶解在適當的溶劑中，加入少量催化劑，最好是小于被還原化合物重量的10%，反應一直進行到消耗掉3個當量的氫氣。反應時間取決于被還原的化合物，氫氣的壓力，溶劑和溫度。氫氣壓力可以是1-10個大氣壓，最好是一個大氣壓。溫度可以是0℃-50℃，最好是25℃左右。適宜的溶劑包括任何非活性溶劑，如乙酸乙酯、乙醇、水、最好是乙酸。反應完全后，將鹽酸或其它適當的無機酸加到反應混合物中，然后，濾除固體催化劑。羥基氨基酮或其酸加成鹽可以通過適當方法回收。例如，簡單的溶劑除去法。
普通工作人員就可通過任何適當的方法，將羥基氨基酮Ⅳ與氰酸根離子反應生成環(huán)化成羥基甲基咪唑-2-酮Ⅴ。羥基氨基酮與1-5個克當量，最好是約兩個克當量的氰酸鹽反應5分鐘到約24小時。反應時間的長短取決于反應物、溶劑和溫度。溫度可以從-78℃到100℃左右，最好在0℃-50℃左右。此反應的適宜溶劑是任何非活性溶劑，例如水，或能溶于水的溶劑，如乙酸(有機酸)，甲醇或乙醇(醇)，或者乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)等醚類。最好是任一用水混合的非水溶劑。最可取的溶劑是水。任何氰酸根源都可以用于此環(huán)化反應中。申請人用的是氰酸鉀，但是，任何簡單堿金屬或堿土金屬如鋰、鈉或鈣的氰酸鹽，過渡族金屬的氰酸鹽也可應用。
此反應的產物或它的酸加成鹽可以通過已知方法分離。例如，轉化成相應的鈉鹽或鉀鹽，然后用二氧化碳或無機酸如稀鹽酸使之再沉淀。反應示意式Ⅱ的最后一步是將羥基咪唑-2-酮Ⅴ氧化成所需的吡啶?；溥?2-酮Ⅰ。這可通過熟悉這一技術領域的人所知道的合適方法來完成。用于該方法的適宜氧化劑有二氧化錳，在乙酸或丙酮中的酸式鉻酸水溶液;在乙酸中的重鉻酸鈉;三氧化鉻吡啶絡合物，如Sarrett試劑或Collins試劑;高錳酸鉀與硫酸和乙酸水溶液;40%過乙酸;間-氯過苯甲酸;四氯苯醌，2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌和N-鹵代酰亞胺，最好是N-氯代丁二酰亞胺。
申請人選用與以下N-鹵代酰亞胺反應來氧化羥基甲基咪唑-2-酮Ⅴ1，3-二溴-5，5-二甲基乙內酰脲，1，3-二氯-5，5-二甲基乙內酰脲，N-氯代乙酰胺，N-溴代丁二酰亞胺，最好是N-氯代丁二酰亞胺。氧化可通過以下步驟進行。將被氧化的化合物溶于適當的溶劑中，加入1-5個克當量的N-鹵代酰亞胺，最好是1克當量左右。反應溫度大約從-78到80℃，反應完全約需要1/2小時到48小時，但這取決于所用的反應物、溶劑和其它反應條件。適宜的溶劑包括任何非活性溶劑，例如，二甲基乙酰胺，甲醇，二甲基甲酰胺，最好是二甲基甲酰胺-甲醇共溶劑。所得產物1可通過通常熟知的適當方法來分離，例如，先沉淀后重結晶的方法。
申請人已通過二氧化錳反應將羥基甲基咪唑-2-酮Ⅴ氧化。把被氧化的化合物溶于適當的溶劑中，加1個克當量或更多一點的二氧化錳，最好是2或個克當量。反應15分鐘到10個小時，最好是大約1-2小時，這主要取決于反應物、溶劑和溫度。溫度可以是0℃-150℃，，最好是大約25℃-80℃。適宜的溶劑有戊烷、氯仿、二氯甲烷、苯、丙酮，最好是乙酸。得到的吡啶?；溥?2-酮可用通常熟知的方法從反應混合物中分離。例如，申請人就是通過過濾和除去溶劑的方法來分離產物。
下面的一些具體例子進一步清楚地說明本發(fā)明中所述的方法并陳述發(fā)明人為了實施其發(fā)明而設想的最佳方案。然而，并不是要用來解釋本發(fā)明的權利要求范圍。
例11-(4-吡啶基)-1-羥基-2-氨基-3-酮戊烷的制備在1000ml乙酸中溶解23.0g(0.11mol)1-(4-吡啶基)-1，3-二酮-2-肟基戊烷。加入1.0g10%鈀碳，通入氫氣，直至消耗3個克當量氫氣。用18.5ml 12N鹽酸酸化此混合物，過濾，蒸掉溶劑，得到1-(4-吡啶基)-1-羥基-2-氨基-3-酮戊烷的二鹽酸鹽;m.p.225℃。
用上面例1的方法，但1-(4-吡啶基)-1，3-二酮-2-肟基戊烷用下面化合物代替
1-(2-吡啶基)-1，3-二酮-2-肟基戊烷;
1-(4-吡啶基)-1，3-二酮-2-肟基丁烷;
1-(3-吡啶基)-1，3-二酮-2-肟基丙烷;
1-(4-吡啶基)-1，3-二酮-4-甲基-2-肟基戊烷;或1-(2-吡啶基)-1，3-二酮-2-肟基庚烷，則分別得到1-(2-吡啶基)-1-羥基-2-氨基-3-酮戊烷;
1-(4-吡啶基)-1-羥基-2-氨基-3-酮丁烷;
1-(3-吡啶基)-1-羥基-2-氨基-3-酮丙烷;
1-(4-吡啶基)-1-羥基-2-氨基-4-甲基-3-酮戊烷;或1-(2-吡啶基)-1-羥基-2-氨基-3-酮庚烷。
例21-(4-吡啶基)-1-羥基-2-氨基-3-酮戊烷的制備在20ml乙酸中加熱(50℃)溶解1.0g1-(4-吡啶基)-1，3-二酮-2-肟基戊烷。用干燥氯化氫氣酸化，慢慢加入鋅粉，攪拌1小時，冷卻。加入干燥乙醚，1-(4-吡啶基)-1-羥基-2-氨基-3-酮戊烷則從溶液中析出，得粗固體產物，可在下一步驟中使用，而無需提純。
應用上述方法，但以如下化合物代替1-(4-吡啶基)-1，3-二酮-2-肟基戊烷;
1-(3-吡啶基)-1，3-二酮-4-甲基-2-肟基己烷;
1-(4-吡啶基)-1，3-二酮-2-肟基庚烷;
1-(3-吡啶基)-1，3-二酮-4-甲基-2-肟基戊烷，則分別得到1-(3-吡啶基)-1-羥基-2-氨基-4-甲基-3-酮己烷;
1-(4-吡啶基)-1-羥基-2-氨基-3-酮戊烷;
1-(3-吡啶基)-1-羥基-2-氨基-4-甲基-3-酮戊烷。
例31-(4-吡啶基)-1-羥基-2-氨基-3-酮戊烷的制備在37.8kg 88%甲酸中溶解7.5kg(91%純度，36.37mol)1-(4-吡啶基)-1，3-二酮-2-肟基戊烷和7.0kg甲磺酸。將得到的溶液慢慢加到8.3kg鋅粉和35.7kg甲酸的混合漿中。通過適當冷卻和控制加入速度，使反應溫度保持在60℃左右。此混合物于55℃攪拌2小時，然后，冷卻到20℃，濾去固體甲酸鋅。在甲酸濾液中加入3.6kg甲磺酸。70℃減壓(40mmHg)除去甲酸。殘余物中加入5.9kg甲醇和53.3kg異丙醇的混合溶液，20℃下攪拌4小時。用離心方法收集固體物質，以12.5kg含10%甲醇的異丙醇溶液洗滌，干燥后，得到11.0kg 1-(4-吡啶基)-1-羥基-2-氨基-3-酮戊烷的二甲磺酸鹽，產率為87%。
例44-乙基-1，3-二氫-5-[羥基(4-吡啶基)-甲基]-2H-咪唑-2-酮的制備在100ml水中溶解29.0g(0.11mol)1-(4-吡啶基)-1-羥基-2-氨基-3-酮戊烷二鹽酸鹽和17.9g(0.22mol)氰酸鉀。此溶液于50℃溫熱10分鐘，然后室溫放置10小時，冷卻，收集析出的固體，得到4-乙基-1，3-二氫-5-[羥基(4-吡啶基)-甲基]-2H-咪唑-2-酮。m.p.234-36℃按照上面例4所述方法，但1-(4-吡啶基)-1-羥基-2-氨基-3-酮戊烷用以下化合物代替1-(2-吡啶基)-1-羥基-2-氨基-3-酮戊烷;
1-(4-吡啶基)-1-羥基-2-氨基-3-酮丁烷;
1-(3-吡啶基)-1-羥基-2-氨基-3-酮丙烷;
1-(4-吡啶基)-1-羥基-2-氨基-4-甲基-3-酮戊烷;
1-(2-吡啶基)-1-羥基-2-氨基-3-酮庚烷。
1-(3-吡啶基)-1-羥基-2-氨基-4-甲基-3-酮己烷;
1-(4-吡啶基)-1-羥基-2-氨基-3-酮庚烷。
1-(3-吡啶基)-1-羥基-2-氨基-4-甲基-3-酮戊烷，分別得到1，3-二氫-4-乙基-5-[羥基(2-吡啶基)甲基]-2H-咪唑-2-酮;
1，3-二氫-4-[羥基(4-吡啶基)甲基]-5-甲基-2H-咪唑-2-酮;
1，3-二氫-4-[羥基(3-吡啶基)甲基]-2H-咪唑-2-酮;
1，3-二氫-4-[羥基(4-吡啶基)甲基]-5-(1-甲基)乙基-2H-咪唑-2-酮;
4-丁基-1，3-二氫-5-[羥基(2-吡啶)甲基]-2H-咪唑-2-酮;
1，3-二氫-4-[羥基(3-吡啶基)甲基]-5-(1-甲基)-丙基-2H-咪唑-2-酮;
4-丁基-1，3-二氫-5-[羥基(4-吡啶基)甲基]-2H-咪唑-2-酮;
1，3-二氫-4-[羥基-(3-吡啶基)甲基]-5-(1-甲基)-乙基-2H-咪唑-2-酮。
例51，3-二氫-4-乙基-5-(4-吡啶?；?-2H-咪唑-2-酮的制備在25ml乙酸中溶解2.15g(0.009mol)化合物Ⅰ，并加熱至50℃。慢慢加入0.55g(0.006mol)二氧化錳繼續(xù)加熱攪拌30分鐘。過濾，蒸去溶劑。將殘余物溶于稀(10%)鹽酸中，用碳酸氫鈉調節(jié)至PH4。析出固體1，3-二氫-4-乙基-5-)4-吡啶?；?-2H-咪唑-2-酮，產物用乙醇重結晶方法提純，m.p.264℃。
應用上述例4的方法，但1，3-二氫-4-乙基-5-[羥基(4-吡啶基)甲基]-2H-咪唑-2-酮，以如下化合物代替1，3-二氫-4-乙基-5-[羥基(2-吡啶基)甲基]-2H-咪唑-2-酮;
1，3-二氫-4-[羥基(4-吡啶基)甲基]-5-甲基-2H-咪唑-2-酮;
1，3-二氫-4-[羥基(3-吡啶基)甲基]-2H-咪唑-2-酮;
1，3-二氫-4-[羥基(4-吡啶基)甲基-5-(1-甲基)乙基-2H-咪唑-2-酮;
4-丁基-1，3-二氫-5-[羥基(2-吡啶基)甲基]-2H-咪唑-2-酮;
1，3-二氫-4-[羥基(3-吡啶基)甲基]-5-(1-甲基)-丙基-2H-咪唑-2-酮;
4-丁基-1，3-二氫-5-[羥基(4-吡啶基)甲基]-2H-咪唑-2-酮;
1，3-二氫-4-[羥基(3-吡啶基)甲基]-5-(1-甲基)-乙基-2H-咪唑-2-酮，分別得到1，3-二氫-4-乙基-5-(2-吡啶?；?-2H-咪唑-2-酮;
1，3-二氫-4-甲基-5-(4-吡啶?；?-2H-咪唑-2-酮;
1，3-二氫-4-(3-吡啶?；?-2H-咪唑-2-酮;
1，3-二氫-4-(1-甲基)乙基-5-(4-吡啶?；?-2H-咪唑-2-酮;
4-丁基-1，3-二氫-5-(2-吡啶?；?-2H-咪唑-2-酮;
1，3-二氫-4-(1-甲基)丙基-5-(3-吡啶?；?-2H-咪唑-2-酮;
4-丁基-1，3-二氫-5-(4-吡啶?；?-2H-咪唑-2-酮;
1，3-二氫-4-(1-甲基)乙基-5-(3-吡啶?；?-2H-咪唑-2-酮。
例61，3-二氫-4-乙基-5-(4-吡啶?；?-2H-咪唑-2-酮的制備。
將2.8kg N-氯代丁二酰亞胺和17.0kg二甲基甲酰胺配成溶液，于0℃，用2小時以上時間，加到由4.6kg 4-乙基-1，3-二氫-5-[羥基(4-吡啶基)甲基]-2H-咪唑-2-酮與2.9kg甲醇和14.0kg二甲基甲酰胺所組成的漿狀物中。得到的混合物，于0℃攪拌5小時，然后，于60℃溫熱3小時。在反應混合物中加入1.7kg乙酸鈉和由0.39kg偏亞硫酸氫鈉與5.5kg水配成的溶液，于25℃攪拌4小時。真空蒸餾(80℃，24mm Hg)，除去21kg溶劑。攪拌下在濃溶液中加入17.5kg水，于-4℃冷卻12小時。離心，收集固體產物，干燥后，得到3.3kg 1，3-二氫-4-乙基-5-(4-吡啶?；?-2H-咪唑-2-酮(產率72%，純度99%)。
權利要求
1.一種制備通式為
的羥基甲基-咪唑-2-酮的方法，包括通式為
的羥基氨基酮與堿金屬或堿土金屬氰酸鹽的反應和回收產物，兩個通式中Ar均為2-，3-或4-吡啶基，R1均為氫或1-4個碳原子的烷基。
2.在權利要求1規(guī)定的方法中，堿金屬或堿土金屬氰酸鹽是氰酸鉀。
3.在權利要求1規(guī)定的方法中，Ar是4-吡啶基，R1是1-4個碳原子的烷基。
4.在權利要求3規(guī)定的方法中，R1是乙基。
全文摘要
一種制備通式為
文檔編號C07D213/30GK1057261SQ91103558
公開日1991年12月25日 申請日期1985年9月6日 優(yōu)先權日1985年9月6日
發(fā)明者施尼特勒·理查德·A, 金·奇英·R 申請人:默里爾多藥物公司