4,4’-二鹵乙酰聯(lián)苯的制備及應用
【專利摘要】本發(fā)明涉及4,4’-二鹵乙酰聯(lián)苯的制備方法及其在Daclatasvir中間體合成中的應用。本發(fā)明所述制備方法的原料如聯(lián)苯和鹵乙酰化試劑等均價廉易得；且通過4,4’-二鹵乙酰聯(lián)苯可“一鍋法”合成Daclatasvir中間體，簡化了工藝，大大提高了反應收率。
【專利說明】
4,4' -二鹵乙酰聯(lián)苯的制備及應用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種4, 4'-二鹵乙酰聯(lián)苯的制備方法及其在合成Daclatasvir中間體 中的應用。
【背景技術(shù)】
[0002] Daclatasvir (達卡他韋，CAS號：1009119-64-5)是由百時美施貴寶公司研 發(fā)的一種NS5A抑制劑，其與asunaprevir (CAS號：630420-16-5)聯(lián)用，已于2014年獲 得FDA丙肝突破性藥物認證，用于治療lb基因型的丙肝患者。Daclatasvir的化學名 為牡^-[[1，1'-聯(lián)苯]-4,4'-二基雙[111-咪唑-5,2-二基-(23)-2，1-吡咯烷二基 [(lS)-1-(l-甲基乙基）-2_氧代-2, 1-乙烷二基]]]雙氨基甲酸C，C'_二甲酯，其結(jié)構(gòu)如 下：
[0004] 有關(guān)Daclatasvir的制備方法已有研究報道，專利US20080050336A1、 US20090043107A1以及W02012048421A1分別報道了如下三條合成路線：
[0005] 路線一：
[0007]路線二：
[0011] 上述路線一和三中，要用到聯(lián)硼試劑和Pd試劑，價格昂貴且后處理需除掉重金屬 Pd ;路線二選用4, 4' -二乙酰聯(lián)苯為原料，價格較高且溴代反應后處理繁瑣。因此，急需提 供一條原料價廉易得、操作簡便、適于工業(yè)化生產(chǎn)的制備Daclatasvir中間體的合成路線。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的是提供一種4, 4'-二鹵乙酰聯(lián)苯的制備方法，所述方法由化合物II
[0014] 其中， 與鹵乙?；噭┙?jīng)傅克?；磻徊缴苫衔颕，如反應式2所示；[0013]
[0015] X為氯或溴；
[0016] 所述鹵乙?；噭槁纫阴Ｂ取逡阴ｄ?、溴乙酰氯、氯乙酰溴、氯乙酸酐或溴乙 酸酐，優(yōu)選為氯乙酰氯或溴乙酰溴；所述鹵乙?；噭┡c化合物II的投料量的摩爾比為1 : 2 ~1 :10,優(yōu)選 1 :2 ~1 :4 ;
[0017] 所述傅克?；磻梢栽诖呋瘎┐嬖谙逻M行，所述催化劑選自氯化鋁、氯化鋅、 三氯化鐵、四氯化鈦、四氯化錫、氯化銦、氯化鋯、三氯化銻、氯化錳、氯化鈷、氯化銅、氯化 鎵、五氯化銻、高氯酸鋰、高氯酸銀、三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸鐿、三氟甲磺酸鉍、三氟甲磺 酸鉿、三氟化硼、多聚磷酸、沸石、雜多酸、氟化氫、氯化氫、三氟甲磺酸、硫酸的一種或多種， 所述催化劑可以固載于硅膠、活性炭或硅藻土上。
[0018] 所述傅克?；磻稍诤线m的溶劑中進行，溶劑選自四氯化碳、二氯甲烷、二硫 化碳、乙腈、氯仿、1，2_二氯乙烷中的一種或多種；優(yōu)選為：二氯甲烷、二硫化碳和四氯化碳 中的一種或多種；
[0019] 所述傅克酰基化反應的溫度為_20°C~100°C，反應時間為0. 5~36小時；優(yōu)選的 反應溫度為20°C~80°C，反應時間為3~14小時。
[0020] 本發(fā)明還提供了所述傅克酰基化反應生成的化合物I在制備Daclatasvir中間體 中的應用，即本發(fā)明還提供了一種制備Daclatasvir中間體IV (化合物IV)的方法，其包括 以下步驟：（1)化合物II與鹵乙酰化試劑經(jīng)傅克?；磻苫衔颕 ; (2)化合物I與 化合物III在堿存在下反應生成化合物IV，如反應式3所示：
[0021]
[0022] 其中，
[0023] 1?為8〇(3、082、4(：、82或811，優(yōu)選為8〇(3、082或811;
[0024] X為氯或溴；
[0025] 所述步驟（2)所述堿選自叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸 氫鉀、碳酸銫、醋酸鈉、醋酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、乙 醇鈉、氨基鈉、氨基鉀、二異丙基乙胺、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、吡啶、三乙 胺、乙二胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和二（三甲基硅基） 氨基鈉中的一種或多種；所述堿優(yōu)選為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳 酸氫鉀、碳酸銫、醋酸鈉、醋酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、 二異丙基乙胺、吡啶、三乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯和二（三甲基硅基） 氨基鈉中的一種或多種。
[0026] 化合物I與堿投料量的摩爾比為1 :1~1 :5,優(yōu)選1:1~1 :3 ;化合物I與化合物 III投料量的摩爾比為1 :2~1 :15,優(yōu)選1:2~1 :10,最優(yōu)選1:2~1 :5 ;
[0027] 所述步驟⑵的反應溫度為20°C~150°C，優(yōu)選為30°C~120°C;所述步驟⑵的 反應時間為0. 5~36小時，優(yōu)選0. 5~10小時；
[0028] 所述步驟（2)的反應可在合適的溶劑中進行，所述溶劑選自應溶劑選自苯、甲苯、 氣苯、二甲苯、乙臆、丁酬、丙酬、1，3_二甲基_2_味唑琳酬、二氣甲燒、1，2_二氣乙燒、氣 仿、二甲亞砜、二甲基砜、環(huán)丁砜、六甲基磷酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、 N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、聚乙二醇、二氧六環(huán)、四乙 二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、異丙醚、四氫呋喃、水、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯 仿和喹啉中的一種或多種；優(yōu)選自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、 二氯甲烷、氯仿、二甲亞砜、二甲基砜、環(huán)丁砜、六甲基磷酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二 甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、異丙醇、二氧六環(huán)、四氫呋喃和水中的 一種或多種；
[0029] 視情況需要，化合物IV可以分離也可不經(jīng)分離直接用于Daclatasvir的制備。
[0030] 本發(fā)明還提供了通過"一鍋法"制備Daclatasvir中間體V (化合物V)的方法，其 包括以下步驟：（1)化合物I與化合物III在堿存在下反應生成化合物IV ; (2)直接向反應 液中加入氨化試劑得到化合物V，如反應式4所示：
[0032] 其中，
[0033] R 為 Boc、CBz、Ac、Bz 或 Bn，優(yōu)選為 Boc、CBz 或 Bn ;
[0034] X為氯或溴，優(yōu)選為氯；
[0035] 步驟（1)中所述堿選自叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫 鉀、碳酸銫、醋酸鈉、醋酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、乙醇 鈉、氨基鈉、氨基鉀、二異丙基乙胺、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、吡啶、三乙 胺、乙二胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和二（三甲基硅基） 氨基鈉中的一種或多種；所述堿優(yōu)選為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳 酸氫鉀、碳酸銫、醋酸鈉、醋酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、 二異丙基乙胺、吡啶、三乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯和二（三甲基硅基） 氨基鈉中的一種或多種。
[0036] 化合物I與堿投料量的摩爾比為1 :1~1 :5,優(yōu)選1:1~1 :3 ;化合物I與化合物 III投料量的摩爾比為1 :2~1 :15,優(yōu)選1:2~1 :10,最優(yōu)選1:2~1 :5 ;
[0037] 所述氨化試劑為氨氣、氨水、碳酸銨、醋酸銨、硫酸銨、硝酸銨或磷酸銨；所述氨化 試劑優(yōu)選為氨氣、碳酸銨或醋酸銨。
[0038] 化合物I與氨化試劑的摩爾比為1 :2~1 :10,優(yōu)選1:2~1 :4。
[0039] 所述步驟（1)和（2)的反應可以在溶劑存在下進行，所述溶劑選自苯、甲苯、氯苯、 二甲苯、乙臆、2_ 丁酬、丙酬、1，3_二甲基_2_味唑琳酬、二氣甲燒、1，2_二氣乙燒、氣仿、二 甲亞砜、二甲基砜、環(huán)丁砜、六甲基磷酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二 乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、聚乙二醇、二氧六環(huán)、四乙二醇二甲 醚、甲基叔丁基醚、異丙醚、四氫呋喃、7K、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和喹啉 中的一種或多種；優(yōu)選自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二氯甲 烷、氯仿、二甲亞砜、二甲基砜、環(huán)丁砜、六甲基磷酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙 酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、異丙醇、二氧六環(huán)、四氫呋喃和水中的一種或 多種；
[0040] 所述步驟⑴的反應溫度為20 °C~150°C，優(yōu)選為30°C~120°C ;反應時間為 0. 5~36小時，優(yōu)選0. 5~10小時；所述步驟（2)的反應溫度為20°C~150°C，優(yōu)選為 30°C~120°C ;反應時間為0. 5~36小時，優(yōu)選3~20小時。
[0041] 有益效果
[0042] (1)本發(fā)明方法的原料如聯(lián)苯和鹵乙酰化試劑等價廉易得；
[0043] (2)通過價廉易得的聯(lián)苯和鹵乙酰化試劑等原料經(jīng)三步反應就可得到 Daclatasvir關(guān)鍵中間體V，其中脯氨酸取代反應和氨化關(guān)環(huán)可以通過"一鍋法"實現(xiàn)，大大 簡化了工藝，提高了反應收率。
[0044] 總之，本發(fā)明的方法具有操作簡單易行、工藝穩(wěn)定、易于控制、反應后處理方便、安 全、不對人體健康與環(huán)境產(chǎn)生危害、生產(chǎn)成本低、產(chǎn)物收率高、純度好、避免用重金屬等優(yōu) 點，可以經(jīng)濟、方便地用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0045] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明加以進一步說明，以下實施方式只以舉例的方式描述本 發(fā)明。但這些實施例并不意味著對本發(fā)明加以任何限制。很明顯，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可 在本發(fā)明的范圍和實質(zhì)內(nèi)，對本發(fā)明進行各種變通和修改。需要了解的是，本發(fā)明意欲涵蓋 在所附權(quán)利要求書中包括的變通和修改。
[0046] 實施例1 4, 4' -二氯乙酰聯(lián)苯的制備
[0047]
[0048] 將108. lg無水三氯化鋁（2. 5eq)分散在200mL二氯甲烷中，冷卻至0-10°C，在 0-10°C下滴加91. 5g氯乙酰氯（2. 5eq)，有輕微放熱現(xiàn)象，滴完后，在20-35°C攪拌l_2h， 待固體基本溶清后（反應液顏色無色至淺黃色），將反應液控制在10-20°C，滴加50g聯(lián) 苯（leq，溶于50mL二氯甲烷中），滴加過程中反應液顏色變?yōu)楹谏?，放出HC1氣體，滴完后 在10-20°C攪拌30min，升溫回流16-20h。將反應液冷卻至10-20°C攪拌2h，過濾，濾餅用 100mL二氯甲烷洗滌。待濾液滴干后，將固體緩慢加入到（600mL水+83mL濃鹽酸，攪拌控溫 在20-30°C，溫度低會導致固體很細，不容易過濾），加完后20-30°C攪拌l_2h，過濾，濾餅用 水洗滌至濾液基本成中性為止。將固體在100°(：鼓風干燥16-2011得748 4,4'-二氯乙酰 聯(lián)苯，灰色固體，HPLC = 98. 6%。摩爾收率74. 4%。
[0049] 實施例2化合物V的制備
[0050]
[0051] 將 20g 4,4' -二氯乙酰聯(lián)苯（leq)，28.03g Boc-L-脯氨酸（2eq)，0.54g 碘化鉀 (0. 05eq)，14. 5g三乙胺（2. 2eq)依次加入到100mL乙腈中，氮氣保護，加熱至50_60°C反 應16_20h。濃縮反應液至干，加入300mL甲苯溶解，加入100. 4g醋酸銨（20eq)，氮氣保護， 加熱至80-90°C反應16-20h。后處理：將反應液濃縮至小體積，用300mL二氯甲烷溶解，用 200mL*2水洗滌，二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濃縮至小體 積，慢慢加入50mL甲醇分散，析出固體，濃縮干，用150mL甲醇加熱至50-60°C攪拌lh，冷卻 至20-30°C攪拌lh，過濾，甲醇洗滌，烘干得27. 8g黃色固體。摩爾收率：68. 5%。
【主權(quán)項】
1. 一種4, 4'-二面乙酷聯(lián)苯的制備方法，其特征在于，所述方法由化合物II與面乙酷 化試劑經(jīng)傅克酷基化反應一步生成化合物I，如反應式2所示； 其中，X為氯或漠。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述面乙酷化試劑為氯乙酷氯、漠乙酷 漠、漠乙酷氯、氯乙酷漠、氯乙酸酢或漠乙酸酢，優(yōu)選為氯乙酷氯或漠乙酷漠。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述傅克酷基化反應在催化劑存在下 進行，所述催化劑選自氯化侶、氯化鋒、=氯化鐵、四氯化鐵、四氯化錫、氯化銅、氯化錯、= 氯化錬、氯化儘、氯化鉆、氯化銅、氯化嫁、五氯化錬、高氯酸裡、高氯酸銀、=氣甲橫酸筑、= 氣甲橫酸鏡、=氣甲橫酸祕、=氣甲橫酸給、=氣化棚、多聚憐酸、沸石、雜多酸、氣化氨、氯 化氨、=氣甲橫酸、硫酸的一種或多種。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述傅克酷基化反應在溶劑中進行，所 述溶劑選自四氯化碳、二氯甲燒、二硫化碳、乙臘、氯仿、1,2-二氯乙燒中的一種或多種；優(yōu) 選自二氯甲燒、二硫化碳和四氯化碳中的一種或多種。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述傅克酷基化反應的反應溫度 為-20°C~100°C，優(yōu)選為 20°C~80°C。6. -種化合物IV的制備方法，其特征在于，包括W下步驟：（1)化合物II與面乙酷化 試劑經(jīng)傅克酷基化反應生成化合物I ; (2)化合物I與化合物HI在堿存在下反應生成化合 物IV，如反應式3所示：其中， R 為 Boc、CBz、Ac、E5z 或 &1，優(yōu)選為 Boc、CBz 或 Eki ; X為氯或漠。7. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述堿選自叔下醇鋼、叔下醇鐘、碳酸 鋼、碳酸鐘、碳酸氨鋼、碳酸氨鐘、碳酸飽、醋酸鋼、醋酸鐘、氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨氧化裡、 氨化鋼、氨化鐘、甲醇鋼、乙醇鋼、氨基鋼、氨基鐘、二異丙基乙胺、憐酸鐘、憐酸鋼、憐酸氨二 鋼、憐酸氨二鐘、化晚、S乙胺、乙二胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-締、4-二甲氨 基化晚和二甲基娃基）氨基鋼中的一種或多種；所述堿優(yōu)選為叔下醇鋼、叔下醇鐘、 碳酸鋼、碳酸鐘、碳酸氨鋼、碳酸氨鐘、碳酸飽、醋酸鋼、醋酸鐘、氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨氧化 裡、氨化鋼、甲醇鋼、乙醇鋼、二異丙基乙胺、化晚、S乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一 碳-7-締和二甲基娃基）氨基鋼中的一種或多種。8. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：步驟（2)的反應在溶劑中進行，反應 溶劑選自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙臘、2-下酬、丙酬、1,3-二甲基-2-咪挫嘟酬、二氯甲 燒、1,2-二氯乙燒、氯仿、二甲亞諷、二甲基諷、環(huán)下諷、六甲基憐酷胺、N，N-二甲基甲酯胺、 N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二乙基甲酯胺、N-甲基化咯燒酬、異丙醇、正下醇、叔下醇、聚乙二 醇、二氧六環(huán)、四乙二醇二甲酸、甲基叔下基酸、異丙酸、四氨巧喃、水、正己燒、環(huán)己燒、二氯 甲燒、二氯乙燒、氯仿和哇嘟中的一種或多種；優(yōu)選自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙臘、1,3-二 甲基-2-咪挫嘟酬、二氯甲燒、氯仿、二甲亞諷、二甲基諷、環(huán)下諷、六甲基憐酷胺、N，N-二甲 基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二乙基甲酯胺、N-甲基化咯燒酬、異丙醇、二氧六環(huán)、四 氨巧喃和水中的一種或多種。9. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：步驟（2)的反應溫度為20°C~150°C， 優(yōu)選為30°C~120°C。10. -種一鍋法制備化合物V的方法，其特征在于，包括如下步驟：（1)化合物I與化合 物HI在堿存在下反應生成化合物IV ; (2)直接向反應液中加入氨化試劑得到化合物V，如 反應式4所示：乂 其中， R 為 Boc、CBz、Ac、Bz、&1，優(yōu)選為 Boc、CBz 或 Eki ; X為氯或漠，優(yōu)選為氯； 所述堿獨立的選自叔下醇鋼、叔下醇鐘、碳酸鋼、碳酸鐘、碳酸氨鋼、碳酸氨鐘、碳酸飽、 醋酸鋼、醋酸鐘、氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨氧化裡、氨化鋼、氨化鐘、甲醇鋼、乙醇鋼、氨基鋼、 氨基鐘、二異丙基乙胺、憐酸鐘、憐酸鋼、憐酸氨二鋼、憐酸氨二鐘、化晚、=乙胺、乙二胺、 1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-締、4-二甲氨基化晚和二（S甲基娃基）氨基鋼中 的一種或多種；所述堿優(yōu)選為叔下醇鋼、叔下醇鐘、碳酸鋼、碳酸鐘、碳酸氨鋼、碳酸氨鐘、碳 酸飽、醋酸鋼、醋酸鐘、氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨氧化裡、氨化鋼、甲醇鋼、乙醇鋼、二異丙基乙 胺、化晚、S乙胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0] ^碳-7-締和二（S甲基娃基）氨基鋼中的 一種或多種； 所述氨化試劑為氨氣、氨水、碳酸錠、醋酸錠、硫酸錠、硝酸錠、憐酸錠；所述氨化試劑優(yōu) 選為氨氣、碳酸錠和醋酸錠。11. 如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于：步驟（1)在溶劑中進行，所述溶劑選自 苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙臘、2-下酬、丙酬、1，3-二甲基-2-咪挫嘟酬、二氯甲燒、1，2-二氯 乙燒、氯仿、二甲亞諷、二甲基諷、環(huán)下諷、六甲基憐酷胺、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基 乙酷胺、N，N-二乙基甲酯胺、N-甲基化咯燒酬、異丙醇、正下醇、叔下醇、聚乙二醇、二氧六 環(huán)、四乙二醇二甲酸、甲基叔下基酸、異丙酸、四氨巧喃、水、正己燒、環(huán)己燒、二氯甲燒、二氯 乙燒、氯仿和哇嘟中的一種或多種；優(yōu)選自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙臘、1,3-二甲基-2-咪 挫嘟酬、二氯甲燒、氯仿、二甲亞諷、二甲基諷、環(huán)下諷、六甲基憐酷胺、N，N-二甲基甲酯胺、 N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二乙基甲酯胺、N-甲基化咯燒酬、異丙醇、二氧六環(huán)、四氨巧喃和 水中的一種或多種； 化合物I與化合物III的反應溫度為20°C~150°C，優(yōu)選為30°C~120°C ; 化合物IV與氨化試劑的反應溫度為20°C~150°C，優(yōu)選為30°C~120°C。
【文檔編號】C07D403/14GK105985227SQ201510063671
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月6日
【發(fā)明人】張健, 蔣德輝
【申請人】上海特化醫(yī)藥科技有限公司