專利名稱：制造二苯甲酮衍生物的新方法
制造二苯甲酮衍生物的新方法本發(fā)明涉及制造特定的二苯甲酮及其衍生物的方法，其可以是合成進(jìn)一步化合物的有用的中間體，所述進(jìn)一步化合物尤其是藥物(例如含有烯烴)，例如雌激素受體調(diào)節(jié)劑，如Ospemifene (也稱為Ophena 或 z-2-[4-(4-氯-1，2- 二苯基-丁 -I-烯基)苯氧基]乙醇)。國(guó)際專利申請(qǐng)WO 99/42427和WO 96/07402描述了特定的衍生的四取代烯烴的合成，如者描述了 E_2_[4- (4-氯-1，2- 二苯基-丁 -I-烯基)苯氧基]乙醇的制備,其中合成開(kāi)始于四取代的烯烴前體E-4- (4-羥基-1，2- 二苯基-丁 -I-烯基)-苯酚。在兩篇文獻(xiàn)中均未公開(kāi)任何形成四取代烯烴的反應(yīng)。但是，在引用的文獻(xiàn)美國(guó)專利申請(qǐng)US 4，996，225中，描述了通過(guò)2，2，3-三取代四氫呋喃的消除反應(yīng)生成四取代的烯烴。在有機(jī)化學(xué)的一般領(lǐng)域，麥克默里(McMurry)反應(yīng)是已知的，并且包括各自含有羰基部分的兩種化合物的偶聯(lián)反應(yīng)以形成烯烴(其可以是四取代的)。該反應(yīng)是需要使用氯化 鈦和還原劑的還原性偶聯(lián)，并且已知在適用范圍和多功能性方面受限。麥克默里反應(yīng)可以使用二苯甲酮原材料，其幾種是已知且可商購(gòu)的。某些其它取代的/衍生的二苯甲酮可能需要制備。
歐洲專利申請(qǐng)EP 0072475公開(kāi)了(參見(jiàn)例如實(shí)施例4)通過(guò)用碳酸亞乙酯對(duì)4_羥基二苯甲酮進(jìn)行的烷基化反應(yīng)來(lái)合成各種二苯甲酮化合物，包括4-(2-羥基乙氧基)二苯甲酮。此類反應(yīng)在四丁基溴化銨(作為催化劑)的存在下進(jìn)行，其中該反應(yīng)在作為溶劑的二甲基甲酰胺的存在下，在稀釋的反應(yīng)條件下進(jìn)行。捷克專利CS 196471公開(kāi)了特定的二苯甲酮的合成，其包括I-羧基-2-苯氧基乙烷的苯環(huán)上的弗瑞德-克來(lái)福特(Friedel-Crafts)酰基化反應(yīng)。該文獻(xiàn)中沒(méi)有公開(kāi)羥基部分的烷基化，該羥基部分懸垂在已經(jīng)生成的二苯甲酮上。美國(guó)專利申請(qǐng)US 2，831，768和US 2，182，786各自描述了通過(guò)用乙撐氯醇(2_氯乙醇)對(duì)4-羥基二苯甲酮進(jìn)行的烷基化來(lái)制備4-(2-羥基乙氧基)二苯甲酮，該反應(yīng)在氫氧化鈉水溶液或氫氧化鈉乙醇水溶液的存在下發(fā)生。并未公開(kāi)用不同的烷基化劑的相應(yīng)反應(yīng)。國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/60775描述了使用碳酸亞乙酯和催化劑(如金屬鹵化物)的烷基化反應(yīng)。但是，該文獻(xiàn)沒(méi)有公開(kāi)在4-羥基二苯甲酮上的相應(yīng)反應(yīng)。此外，其涉及連續(xù)反應(yīng)，其中被引入的2-羥基乙氧基側(cè)鏈進(jìn)一步在游離羥基位置處被烷基化。最后，歐洲專利申請(qǐng)EP 0425974和美國(guó)專利申請(qǐng)US 5，118，859公開(kāi)了使用碳酸亞乙酯對(duì)特定的羥基部分進(jìn)行的烷基化。本說(shuō)明書(shū)中對(duì)顯然已在先公開(kāi)的文獻(xiàn)的列舉或討論不一定被看作是承認(rèn)該文獻(xiàn)是現(xiàn)有技術(shù)或公知常識(shí)的一部分。在本發(fā)明的第一方面，提供了制備式I的化合物的方法，
權(quán)利要求
1.制備式I的化合物的方法，
2.如權(quán)利要求I所要求保護(hù)的方法，其中X代表氯。
3.如權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所要求保護(hù)的方法，其中R1代表H，和/或R2a、R2b、R'R2d、R2e、R3a、R3b、R3c、R3d 和 R3e 均代表 H。
4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的方法，其中式I的化合物具有約4:1或更高的幾何異構(gòu)體的Z:E比例。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的方法，其中所述方法在不存在溶劑的情況下進(jìn)行或在2-甲基四氫呋喃的存在下進(jìn)行。
6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的方法，其中所述方法在氯化鈦化合物和還原劑的存在下進(jìn)行。
7.如權(quán)利要求6所要求保護(hù)的方法，其中所述氯化鈦化合物和還原劑是TiCl4和鋅(例如鋅粉)。
8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的方法，其中在本發(fā)明的方法中式II和III的化合物的摩爾比為約I: I和/或氯化鈦化合物(對(duì)式II或III的化合物)的摩爾當(dāng)量為約I. 3:1。
9.分離/提純?nèi)缟衔乃x的式I的化合物的方法，所述方法包括所述化合物在溶劑體系中結(jié)晶或沉淀，例如，所述方法包括通過(guò)權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的方法獲得的式I的化合物的結(jié)晶或沉淀。
10.如權(quán)利要求9所要求保護(hù)的方法，其中所述溶劑體系包含任選地與水混合的醇(例如甲醇)。
11.如權(quán)利要求9或權(quán)利要求10所要求保護(hù)的方法，其中式I的化合物以大于10:1的Z:E比例和/或大于95%的HPLC純度獲得。
12.如權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的制備式I的化合物(其中R1代表H)的方法，其首先包括制備式II的化合物(如權(quán)利要求I中所定義，但是其中R1代表H)，其包括式IV的化合物與碳酸亞乙酯在催化劑的存在下的反應(yīng)，
13.如權(quán)利要求12所要求保護(hù)的方法，其在甲苯或二甲苯的存在下(例如其中所述溶劑以每5g碳酸亞乙酯少于Ig的量存在)進(jìn)行。
14.如權(quán)利要求12或權(quán)利要求13所要求保護(hù)的方法，其中所述催化劑是碳酸鹽、金屬鹵化物、季銨齒化物或季鱗齒化物，或其混合物。
15.如權(quán)利要求14所要求保護(hù)的方法，其中所述催化劑是碘化鈉或碘化鉀。
16.制備如權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)所定義的式I的化合物的方法，所述方法包括 (i)如權(quán)利要求12至15中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的制備式II的化合物的方法； (ii)如權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的制備式I的化合物的方法，其中所述式II的化合物由上述的工藝步驟(i)獲得；以及，任選地， (iii)按照權(quán)利要求9、權(quán)利要求10或權(quán)利要求11所要求保護(hù)的方法分離通過(guò)上文的步驟(ii)獲得的式I的化合物。
17.制備如權(quán)利要求I所定義但是其中R1代表末端被-OH基團(tuán)取代的Cm烷基(例如-CH2-CH2-OH)的式I的化合物的方法，其包括制備其中R1代表H (如權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的)的式I的化合物，接著與式VII的化合物反應(yīng)，X3-Rlb-C (O) ORlc VII其中X3代表合適的離去基團(tuán)，Rlb代表Q_5烷基(例如-CH2-), Rlc代表任選地被取代的C1-S燒基，隨后還原(將酯部分還原為-CH2-OH部分)。
18.制備包含式I的化合物或其鹽的藥物制劑的方法，所述方法的特征在于其包括如權(quán)利要求I至13或17 (例如權(quán)利要求I至10，16或17)中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的方法作為工藝步驟。
19.制備包含式I的化合物或其鹽的藥物制劑的方法，所述方法包括如權(quán)利要求I至13或17 (例如權(quán)利要求I至10，16或17)中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的制備式I的化合物或其鹽的方法，隨后將如此生成的式I的化合物(或其鹽)與藥學(xué)上可接受的賦形劑、佐劑、稀釋劑和/或載體結(jié)合。
20.參照實(shí)施例基本如本文所述的方法或化合物。
全文摘要
提供了制備式(I)的化合物的方法其中X、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3a、R3b、R3c、R3d和R3e如說(shuō)明書(shū)中所述。此類化合物可以是例如有用的藥物(或藥物的中間體)。
文檔編號(hào)C07C41/30GK102770402SQ201180006347
公開(kāi)日2012年11月7日 申請(qǐng)日期2011年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月19日
發(fā)明者喬納斯·尼爾松, 拉斯·?？寺〉?申請(qǐng)人:坎布雷卡爾斯庫(kù)加公司