專利名稱：青藤堿衍生物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及青藤堿衍生物及其制備方法和應用。
背景技術：
青藤堿[(9 α，13 α，14 α ) -7,8-didehydro-4-hydroxy-3, 7-dimethoxy-17-methy l-mophinan-6-one, Sinomenine]是從防己科植物青藤及毛青藤的干燥藤莖中提取的一種 異喹啉類生物堿，青藤堿及其衍生物具有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳局麻、降血壓、抗炎作用，為植物中 很強的組織胺釋放劑，在臨床上被應用于治療風濕性和類風濕性關節(jié)炎；動物實驗提示在 休克和器官損害中有保護作用。其結(jié)構式如下通過對青藤堿的結(jié)構修飾，合成結(jié)構新穎、篩選活性更高的衍生物是藥物化學目 前研究的熱點之一。如陳磊等“微生物轉(zhuǎn)化合成羥基化青藤堿及其條件優(yōu)化”(北京中醫(yī) 藥大學學報2008/10)；康姚潔等“青藤堿對高糖處理下的血管內(nèi)皮細胞功能的影響”(第 四軍醫(yī)大學學報2009/21)；王毅等“青藤堿對人外周血⑶4+T淋巴細胞增殖和細胞內(nèi)Ca2+ 濃度影響的體外研究”(中華細胞與干細胞移植2009/01)；吳敏等“青藤堿與卡鉬對宮頸 癌Hela細胞增殖的協(xié)同抑制研究”(實用婦產(chǎn)科雜志2009/08)；褚建波等“青藤堿凝膠 劑透皮吸收的研究”(中國現(xiàn)代應用藥學2009/08)；鄧艷平等“鹽酸青藤堿緩釋組合微丸 系統(tǒng)的研究”(中國藥科大學學報2009/03)。從目前的研究成果來看，對C環(huán)結(jié)構改造的 比較多，如國內(nèi)的李玉峰等“從青藤堿制備具有(+)-C-Normorphinan骨架的化合物”(有 機化學2009/02)，對C環(huán)進行了縮環(huán)研究；國外的Cantrell，G. L.等“Process for the preparation of 6-hydroxymorphinan compounds from 6-ketomorphinans" (U. S. Pat. Appl.Publ.，2009312552，17 Dec 2009)，在青藤堿 C 環(huán)的 6 位生成了一個羥基；Whittall, J.等"Production of (+)-morphine from (-)-sinomenine" (Brit. UK Pat. Appl., 2392670，IOMar 2004)，把青藤堿C環(huán)的碳碳雙鍵還原成了碳碳單鍵；Hitotsuyanagi，Y.等 "Syntheses of Antitumor Morphinane Alkaloids, Sinococuline and 6-epi_,7-epi_, and 6-epi-7-epi-Sinococuline, from Sinomenine" (Journal of Organic Chemistry, 60 (14)，4549-58 ； 1995)，也報道了青藤堿C環(huán)和A環(huán)4位羥基的結(jié)構修飾。對A環(huán)的結(jié)構 修飾，目前主要都集中在4位羥基上，楊健等“青藤堿衍生物的合成及其鎮(zhèn)痛抗炎作用定量 構效關系”(武漢大學學報2009/01)，以青藤堿為先導化合物，在其A環(huán)4位酚羥基進行酰 化、醚化合成了七種青藤堿衍生物。對青藤堿D環(huán)的結(jié)構修飾也有報道，比如17為N原子 的烴基化、磺?；?CN. 1785976A ；CN. 1785977A ；CN. 1962638A)。對A環(huán)1位的結(jié)構修飾研 究的不多，除了羅娟等(CN. 1948291A;有機化學2007/05)，對1為進行了大量的胺甲基化修 飾外，沒見其他系統(tǒng)的研究報道。因此對青藤堿A環(huán)1位的結(jié)構修飾還有很大的空間，而利 用目前熱門的微流控合成技術對青藤堿的結(jié)構修飾至今更未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的針對現(xiàn)有技術中存在的不足，本發(fā)明的第一個目的是提供一種青藤堿A環(huán)衍生物，第二個目的是提供這種青藤堿A環(huán)衍生物的制備方法，第三個目的是提供這種 青藤堿A環(huán)衍生物的應用。技術方案為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術方案如下一種青藤堿衍生物，其特征在于，結(jié)構如下
權利要求
一種青藤堿衍生物，其特征在于，結(jié)構如下其中，R為Cl、Br、I、R1、R2為相同或不同的下列取代基H、C1～8的烷基；R3～R7為相同或不同的下列取代基H、甲基的C1～4的烷基、甲氧基的C1～4的烷氧基、氯、溴、碘。FSA00000251853600011.tif,FSA00000251853600012.tif
2.一種制備權利要求1所述的青藤堿衍生物的方法，其特征在于，包括青藤堿與次氯 酸鈉溶液、NBS或NIS反應，分別生成1氯取代青藤堿、1溴取代青藤堿或1碘代青藤堿。
3.一種制備權利要求1所述的青藤堿衍生物的方法，其特征在于，包括首先以青藤堿 為母核，與N-碘代丁二酰亞胺反應，得到1位碘取代的青藤堿；在醋酸鈀催化下與丙烯酸酯 或甲基丙烯酸甲酯進行Heck反應，生成1位碳碳雙鍵取代的青藤堿衍生物。
4.一種制備權利要求1所述的青藤堿衍生物的方法，其特征在于，包括以下步驟1)首先以青藤堿為母核，與N-碘代丁二酰亞胺反應，得到1位碘取代的青藤堿，再在微 反應器中，在醋酸鈀催化下與丙烯酸甲酯進行Heck反應，生成1位碳碳雙鍵取代的青藤堿 衍生物；2)生成1位碳碳雙鍵取代的青藤堿衍生物與芳醛肟和N-氯代丁二酰亞胺的反應，生成 氯肟；3)生成的碳碳雙鍵取代的青藤堿衍生物與氯肟，進行1，3-偶極環(huán)加成反應，生成1位 為異噁唑啉雜環(huán)取代基的青藤堿衍生物。；其中，芳醛肟由相應的芳醛和鹽酸羥氨反應制得，其特征結(jié)構式如下其中R3 R7為相同或不同的下列取代基H、甲基的Cb4的烷基、甲氧基的Cb4的烷氧基、氯、溴或碘。
5.一種權利要求2或3所述的制備方法的專用裝置，其特征在于包括微量注射泵、 注射器、T-型混合器、接頭、石英毛細管和加熱裝置；所述的注射器設置在微量注射泵上， T-型混合器通過接頭與注射器相通的石英毛細管相連接，所述的加熱裝置為油浴加熱器。
6.權利要求1所述的青藤堿衍生物在用于制備治療關節(jié)炎，風濕性關節(jié)炎及其抗炎藥 物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種在青藤堿A環(huán)1位引入鹵素、碳碳雙鍵取代基、異噁唑啉雜環(huán)取代基的衍生物及其合成方法和應用。本發(fā)明青藤堿衍生物是以青藤堿為母體，通過合成技術(包括微流控合成)，在青藤堿1位通過Heck反應和1，3-偶極環(huán)加成反應生成青藤堿衍生物。所得化合物具有較好的抗炎活性，具有用于關節(jié)炎，風濕性關節(jié)炎及其抗炎藥物的潛力。
文檔編號C07D413/04GK101948430SQ20101026898
公開日2011年1月19日 申請日期2010年9月1日 優(yōu)先權日2010年9月1日
發(fā)明者李建新, 金杰 申請人:南京大學