專利名稱：一種卡培他濱的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學技術(shù)領(lǐng)域，特別是卡培他濱的一種新的制備方法。
背景技術(shù)：
卡培他濱(Capecitabine)是由瑞士羅氏公司研制的一種新型5_氟尿嘧啶的前體 藥物，對腫瘤細胞具有選擇性作用，可以作為口服細胞毒性制劑；卡培他濱本身并無細胞毒 性，但可以在體內(nèi)酶的作用下經(jīng)三步轉(zhuǎn)化為具有細胞毒性的5-氟尿嘧啶。與卡培他濱代 謝相關(guān)的酶在腫瘤組織中的濃度較正常組織高，從而使其具有對腫瘤細胞的選擇性細胞毒 性。目前國內(nèi)由上海羅氏制藥生產(chǎn)，并有多家研究單位在研制開發(fā)。卡培他濱的傳統(tǒng)制備方 法1.以昂貴的5-氟尿嘧啶胞苷為原料，經(jīng)戊?；?，然后脫保護得卡培他濱(US4966891)； 2.呋喃糖苷羥基保護法，乙?；彤惐姆椒?，然后在重金屬偶聯(lián)劑的作用下與尿嘧啶 偶聯(lián)，戊酰化，水解脫保護制備卡賓他濱(US5453497，W02007009303) ；3.胞嘧啶先戊酰化， 之后在重金屬偶合劑的作用下與三乙酰呋喃糖反應，最后脫保護(W02005080351)。但上述 幾種方法合成的卡培他濱的純度和收率都不高，污染也很大；目前，上海羅氏研制新的制備 卡培他濱的方法(CN101128472) :5_氟胞嘧啶先用六甲基二硅氮烷氨基和羥基的氫保護起 來，然后再與B-乙酰基呋喃糖苷在三氟甲磺酸的作用下發(fā)生偶合，然后戊?；?，最后水解， 收率> 60%，純度> 99. 70%，但缺點是使用大量六甲基二硅氮烷，后處理麻煩；還有水解 是采用普通的無機堿如氫氧化鈉和碳酸氫鈉，大量使用影響構(gòu)型。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述缺點，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種高純度、高收率的卡培他濱 的制備方法。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是一種卡培他濱(I)的制備方 法，步驟為①先將5-氟胞嘧啶與鹵甲酸正戊酯反應制備5-氟胞嘧啶的酰胺衍生物鹵 (II)；②將六甲基二硅氮烷與步驟①的酰胺衍生物(II)反應得到硅氮烷保護的胞嘧啶酰 胺衍生物(III)；③將步驟②的胞嘧啶酰胺衍生物酯(III)與B-乙?；秽擒辗磻?得二乙?；奏ず塑挣０费苌?IV)；④將步驟③的二乙?；奏ず塑挣０费苌?(IV )經(jīng)堿性條件水解制備得卡培他濱(I)。進一步在上述制備方法中，所述的卡培他濱(I)的分子結(jié)構(gòu)式為
所述5-氟胞嘧啶酰胺衍生物(II)的分子結(jié)構(gòu)式為
所述的硅氮烷保護胞嘧啶酰胺衍生物(III)的分子結(jié)構(gòu)式為
O
Ji
HN
^Λο
一Si—
I
(III)
所述的二乙?；奏ず塑挣０费苌?IV)的分子結(jié)構(gòu)式為
O
Λ
bA//CH3
α
N, ^O
AcC ^bAc；
(IV)所述的5-氟胞嘧啶(Formula Α)的分子結(jié)構(gòu)式為 所述的鹵甲酸正戊酯(Formula B)的分子結(jié)構(gòu)為 所述的B-乙?；秽擒?Formula C)的分子結(jié)構(gòu)式為 上式中，X為鹵素F，C1或Br中的一種或幾種。優(yōu)選鹵素是氟F或氯Cl。再進一步在上述卡培他濱(I)的制備方法中，它的具體步驟為A、5_氟胞嘧啶與鹵甲酸正戊酯在除酸劑作用下，于100-110°C反應2h士 lOmin， 然后降溫至25-30°C，抽濾，濾餅用純水溶解，攪拌20士2min后，抽濾，異丙醇洗濾餅， 50士5°C烘干得5-氟胞嘧啶酰胺衍生物(II) ；5-氟胞嘧啶與鹵甲酸正戊酯的摩爾比等于 1 0. 5-0. 7 ；B、將5-氟胞嘧啶酰胺衍生物(II)用惰性溶劑溶解，氮氣保護下，加入六甲基二硅 氮烷和三甲基氯硅烷于55-65°C反應2h±10min，冷卻至25_30°C，抽濾，濾液濃干得硅氮烷 保護胞嘧啶酰胺衍生物(III) ；5-氟胞嘧啶酰胺衍生物(II)與六甲基硅氮烷投料摩爾比是 1 0. 3-0. 5 ；C、將硅氮烷保護胞嘧啶酰胺衍生物(III)溶于惰性溶劑中，加入B-乙?；?喃糖苷，于60-80 °C反應2h 士 IOmin，冷卻至t = 25-30 °C加入碳酸氫鈉，繼續(xù)攪拌反應 20士2min，調(diào)PH = 7_8，抽濾，濾液用惰性溶劑萃取，分別用4% 鹽酸溶液和水洗，有機 相濃干得二乙?；奏ず塑挣０费苌?IV)；D、二乙?；奏ず塑挣０费苌?IV )溶于極性溶劑，攪拌于t = 0-5度，通入 氨氣保溫反應3h±10min，除去極性溶劑，加入水，用氯仿萃取，有機相水洗，減壓濃干，殘余 物用乙酸乙酯重結(jié)晶得卡培他濱(I)純品。本發(fā)明卡培他濱(I)的整個制備方法中，它的反應機理為 所述步驟A的鹵甲酸正戊酯是氯甲酸正戊酯和氟甲酸正戊酯中的一種。除酸劑是 三乙胺、吡啶、無機堿中的一種或幾種。所述的步驟B和C的惰性溶劑是甲苯、氯仿和乙腈 中的任意兩種。所述步驟D的極性溶劑是甲醇和乙醇中的一種或二種的混合物。與現(xiàn)有的卡培他濱的制備方法相比，本發(fā)明采用使胞嘧啶環(huán)上氨基的一個活潑氫 首先發(fā)生酰胺化，即實現(xiàn)氨基上一個活潑氫的保護，與工藝較成熟的羅氏相比，與B-乙酰 基呋喃糖苷發(fā)生烷基化時不但減少六甲基二硅氮烷的用量，降低成本，同時也提前實現(xiàn)酰 胺化，發(fā)揮雙重作用；還有呋喃糖上鄰羥基脫保護制備卡培他濱時采用氨氣/甲醇皂化， 后處理簡單，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明制備的卡培他濱總收率從傳統(tǒng)的22% -53%提高 到62-68% ；因本發(fā)明的提前酰胺化反應，減少六甲基硅氮烷的用量，使得副反應少，副產(chǎn)物 少，容易純化，從而可以生產(chǎn)出高純度、高收率的卡培他濱。并且采用氨氣/甲醇皂化的方 法使后處理更加容易，降低后處理難度。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明的內(nèi)容作進一步詳述，實施例中所提及的內(nèi)容并非對本 發(fā)明的限定，制備過程中各個原材料的選擇可因地制宜而對結(jié)果并無實質(zhì)性影響。
實施例15-氟胞嘧啶酰胺衍生物(II)的合成5-氟胞嘧啶IOg與鹵甲酸正戊酯5. 9ml在吡啶60ml作用下，于100-110°C反應2h， 然后降溫于25-30°C，抽濾，濾餅用200ml純水溶解，攪拌20min后，抽濾，異丙醇50ml洗濾 餅，50°C烘干得5-氟胞嘧啶酰胺衍生物(11)10. 5g，收率91. 30%。實施例2硅氮烷保護胞嘧啶酰胺衍生物(III)的合成將5-氟胞嘧啶酰胺衍生物(II)用20g乙腈溶解，氮氣保護下，加入15ml六甲基 二硅氮烷和0. 25ml三甲基氯硅烷于55-65°C反應2h，然后冷卻至25_30°C，抽濾，濾液濃干 得硅氮烷保護胞嘧啶酰胺衍生物(III)粗品。實施例3二乙?；奏ず塑挣０费苌?IV )的合成將硅氮烷保護胞嘧啶酰胺衍生物(III)粗品溶于IOml乙腈中，加入B-乙?；?喃糖苷18g，于60-80°C反應2h，冷卻至t = 25-30°C加入飽和碳酸氫鈉溶液，繼續(xù)攪拌反應 20min，調(diào)PH = 7 = 8，抽濾，濾液用氯仿萃取，分別用5%鹽酸溶液和水洗，有機相濃干得二 乙酰化胞嘧啶核苷酰胺衍生物(IV)直接用于下步操作，不需純化。實施例4卡培他濱(I)的合成二乙?；奏ず塑挣０费苌?IV )粗品溶于20ml甲醇，攪拌于t = 0-50C， 通入氨氣反應保溫反應3h，除去甲醇，加入IOml水，用氯仿(3x20ml)萃取，有機相水洗， 減壓濃干，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶得7. 2g卡培他濱⑴純品，收率70. 30%, mp = 116-118°C (參考值 115-110)，純度99. 78% 上述實施例均用高效液相色譜儀純度分析，其條件如下儀器高效液相色譜儀(Agilent 1200)柱BDS C18 4. 6mmx250mm流動相(體積比)溶劑A 醋酸甲醇乙腈=60 35 5溶劑B 甲醇醋酸乙腈=80 15 5 流速1.2ml/秒
柱溫40°C從上述實施例中可以看出因本發(fā)明的提前酰胺化反應，減少六甲基硅氮烷的用 量，使得副反應少，副產(chǎn)物少，容易純化，從而可以生產(chǎn)出高純度、高收率的卡培他濱。并且 采用氨氣/甲醇皂化的方法使后處理更加容易，降低后處理難度。
權(quán)利要求
一種卡培他濱(I)的制備方法，步驟為①先將5 氟胞嘧啶與鹵甲酸正戊酯反應制備5 氟胞嘧啶的酰胺衍生物鹵(II)；②將六甲基二硅氮烷與步驟①的酰胺衍生物(II)反應得到硅氮烷保護的胞嘧啶酰胺衍生物(Ⅲ)；③將步驟②的胞嘧啶酰胺衍生物酯(Ⅲ)與B 乙酰基呋喃糖苷反應制得二乙?；奏ず塑挣０费苌?Ⅳ)；④將步驟③的二乙?；奏ず塑挣０费苌?Ⅳ)經(jīng)堿性條件水解制備得卡培他濱(I)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于 所述的卡培他濱(I)的分子結(jié)構(gòu)式為 所述5-氟胞嘧啶酰胺衍生物(II)的分子結(jié)構(gòu)式為 所述的硅氮烷保護胞嘧啶酰胺衍生物(III)的分子結(jié)構(gòu)式為 所述的二乙酰化胞嘧啶核苷酰胺衍生物(IV)的分子結(jié)構(gòu)式為 所述的5-氟胞嘧啶(Formula Α)的分子結(jié)構(gòu)式為 所述的鹵甲酸正戊酯(Formula B)的分子結(jié)構(gòu)為 所述的B-乙?；秽擒?Formula C)的分子結(jié)構(gòu)式為 上式中，X為鹵素F，Cl或Br中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的卡培他濱(I)的制備方法，其特征在于優(yōu)選鹵素是氟F或 氯Cl。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的卡培他濱(I)的制備方法，其特征在于它的具體步驟為A、5-氟胞嘧啶與鹵甲酸正戊酯在除酸劑作用下，于100-110°C反應2h士lOmin，然后降 溫至25-30°C，抽濾，濾餅用純水溶解，攪拌20士2min后，抽濾，異丙醇洗濾餅，50士5°C烘干 得5-氟胞嘧啶酰胺衍生物(II) ；5-氟胞嘧啶與鹵甲酸正戊酯的摩爾比等于1 0.5-0.7;B、將5-氟胞嘧啶酰胺衍生物(II)用惰性溶劑溶解，氮氣保護下，加入六甲基二硅氮 烷和三甲基氯硅烷于55-65°C反應2h±10min，冷卻至25_30°C，抽濾，濾液濃干得硅氮烷保 護胞嘧啶酰胺衍生物(III) ；5-氟胞嘧啶酰胺衍生物(II)與六甲基硅氮烷投料摩爾比是·1 0. 3-0. 5 ；C、將硅氮烷保護胞嘧啶酰胺衍生物(III)溶于惰性溶劑中，加入B-乙酰基呋喃糖苷， 于60-80°C反應2h士 lOmin，冷卻至t = 25_30°C加入碳酸氫鈉，繼續(xù)攪拌反應20 士2min，調(diào) PH = 7-8，抽濾，濾液用惰性溶劑萃取，分別用4%-5%鹽酸溶液和水洗，有機相濃干得二乙 ?；奏ず塑挣０费苌?IV )；D、二乙?；奏ず塑挣０费苌?IV)溶于極性溶劑，攪拌于t = 0-5度，通入氨氣 保溫反應3h±10min，除去極性溶劑，加入水，用氯仿萃取，有機相水洗，減壓濃干，殘余物用 乙酸乙酯重結(jié)晶得卡培他濱(I)純品。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的卡培他濱(I)的制備方法，其特征在于它的反應機理為
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的卡培他濱的制備方法，其特征在于所述步驟A的鹵甲酸正 戊酯是氯甲酸正戊酯和氟甲酸正戊酯中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的卡培他濱的制備方法，其特征在于所述步驟A的除酸劑是 三乙胺、吡啶、無機堿中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的卡培他濱的制備方法，其特征在于所述的步驟B和C的惰 性溶劑是甲苯、氯仿和乙腈中的任意兩種。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的卡培他濱的制備方法，其特征在于所述步驟D的極性溶劑 是甲醇和乙醇中的一種或二種的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種卡培他濱(I)的制備方法，步驟為①先將5-氟胞嘧啶與鹵甲酸正戊酯反應制備5-氟胞嘧啶的酰胺衍生物鹵(II)；②將六甲基二硅氮烷與步驟①的酰胺衍生物(II)反應得到硅氮烷保護的胞嘧啶酰胺衍生物(Ⅲ)；③將步驟②的胞嘧啶酰胺衍生物酯(Ⅲ)與B-乙?；秽擒辗磻频枚阴；奏ず塑挣０费苌?Ⅳ)；④將步驟③的二乙?；奏ず塑挣０费苌?Ⅳ)經(jīng)堿性條件水解制備得卡培他濱(I)。該方法所得的卡培他濱(I)的收率提高到62-68％且純度高、其后處理更加容易，降低后處理難度。
文檔編號C07H1/00GK101928314SQ20101026889
公開日2010年12月29日 申請日期2010年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月27日
發(fā)明者任洪發(fā), 林曉, 歐仁樹, 王曉明, 王海波 申請人:廣東肇慶星湖生物科技股份有限公司