一種卡培他濱的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種卡培他濱的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 卡培他濱(Capecitabine)，化學(xué)名為5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞啼啶核 苷，是由瑞士羅氏公司研制的新型抗腫瘤藥物，于1998年被Π )Α批準(zhǔn)在美國(guó)上市，商品名為 XEL0DA(希羅達(dá)）；用于紫杉醇和包括有蒽環(huán)類(lèi)抗生素化療方案治療無(wú)效的晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn) 移性乳腺癌的治療，還用于結(jié)腸癌、直腸癌的治療。
[0003] 目前，已報(bào)道的卡培他濱合成路線(xiàn)主要有以下幾種：
[0004] 方法A:以5'-脫氧-5-氟胞苷為起始原料，對(duì)2'，3'_二羥基保護(hù)，然后與氯甲酸正 戊酯反應(yīng)，最后脫除保護(hù)基得到卡培他濱;方法B:以羥基保護(hù)的胞苷為原料與三光氣和脂 肪醇進(jìn)行反應(yīng)，然后經(jīng)脫除保護(hù)基后得到卡培他濱;方法C:三乙酰基-5-脫氧核糖與5-氟胞 嘧啶在四氯化錫催化下反應(yīng)，然后與氯甲酸正戊酯反應(yīng)，然后在堿性條件下脫除保護(hù)基得 到卡培他濱;方法D:以N 4-戊氧羰基-5-氟胞嘧啶與5-脫氧-1，2，3-三-0-乙?；?D-呋喃核 糖反應(yīng)生產(chǎn)胞苷，經(jīng)過(guò)氨氣-甲醇液的水解得卡培他濱，該偶聯(lián)反應(yīng)分兩步進(jìn)行，先硅烷化 對(duì)羰基保護(hù)再水解。
[0005] 然而，上述卡培他濱的合成方法存在以下缺點(diǎn)：（1)終產(chǎn)物卡培他濱需通過(guò)柱層析 分離純化，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；（2)酰化反應(yīng)中，三光氣有生成劇毒光氣的危險(xiǎn)；（3)硅烷化 反應(yīng)中，以六甲基二硅氮烷為硅烷化試劑，以甲苯為溶劑，反應(yīng)結(jié)束后其不易除去，影響下 步反應(yīng)的進(jìn)行；（4)糖苷化反應(yīng)中，以四氯化錫為L(zhǎng)ewis酸，不僅生產(chǎn)成本高、毒性較大，而且 易吸水潮解變質(zhì)、導(dǎo)致反應(yīng)條件相對(duì)苛刻。
[0006] 因此，研究一種生產(chǎn)成本較低、反應(yīng)原料毒性較小、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)操作簡(jiǎn)便、 有利于工業(yè)化生產(chǎn)的卡培他濱的制備方法具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 因此，本發(fā)明提出一種生產(chǎn)成本較低、反應(yīng)原料毒性較小、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)操 作簡(jiǎn)便、有利于工業(yè)化生產(chǎn)的卡培他濱的制備方法。
[0008] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的：
[0009] 本發(fā)明提供一種卡培他濱的制備方法，其合成路線(xiàn)如下所示：
[001 c
[0011] 優(yōu)選地，本發(fā)明上述卡培他濱的制備方法，包括以下步驟：以5-氟胞嘧啶為原料， 依次經(jīng)過(guò)硅烷化、糖苷化、?；Ⅴセ兔摫Ｗo(hù)的步驟，中間體無(wú)需分離純化，一鍋法合成卡 培他濱。
[0012] 進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述卡培他濱的制備方法，所述硅烷化步驟中，以三甲基氯 硅烷為硅烷化試劑，5-氟胞嘧啶與三甲基氯硅烷的摩爾比為1: 2.5~4.0，以二氯甲烷為溶 劑，以碳酸鉀為縛酸劑。
[0013]進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述卡培他濱的制備方法，所述糖苷化步驟中，以BF3 · 0Et2 為L(zhǎng)ewis酸，1，2，3-三乙酰氧基-5-脫氧-D-核糖與BF3 · 0Et2的摩爾比為1:0.9~1.5，以二氯 甲烷為溶劑，反應(yīng)溫度為20~30 °C。
[0014] 進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述卡培他濱的制備方法，所述酰化步驟中，5-氟胞啼啶與 N，N'_羰基二（1，2,4_三氮唑）的摩爾比為1:1.2~3.0,以二氯甲烷為溶劑，反應(yīng)溫度為20~ 3(TC〇
[0015] 進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述卡培他濱的制備方法，所述酯化步驟中，5-氟胞啼啶與 正戊醇的摩爾比為1:1.2~3.0,以二氯甲烷為溶劑，反應(yīng)溫度為20~30°C。
[0016]進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述卡培他濱的制備方法，所述脫保護(hù)步驟中，以6~7mol/ L氫氧化鈉水溶液為脫保護(hù)試劑，反應(yīng)溫度為-5~0°C。
[0017] 進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述卡培他濱的制備方法，還包括:將所述脫保護(hù)反應(yīng)液調(diào) pH為5~6的步驟。
[0018] 進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述卡培他濱的制備方法，還包括如下純化的步驟:將所述 脫保護(hù)反應(yīng)液調(diào)pH為5~6后，減壓除去甲醇，先用甲基叔丁基醚進(jìn)行萃取，再用正庚烷進(jìn)行 重結(jié)晶。
[0019] 本發(fā)明的技術(shù)方案具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0020] 首先，該制備方法依次經(jīng)過(guò)硅烷化、糖苷化、?；Ⅴセ兔摫Ｗo(hù)的步驟，中間體無(wú) 需分離純化，一鍋法合成，通過(guò)萃取、重結(jié)晶即可分離純化得到終產(chǎn)物卡培他濱，反應(yīng)操作 簡(jiǎn)便;其次，糖苷化反應(yīng)中，以BF 3 · 0Et2為L(zhǎng)ewis酸，生產(chǎn)成本較低、反應(yīng)原料毒性較小;再 次，硅烷化反應(yīng)中，以三甲基氯硅烷為硅烷化試劑，以二氯甲烷為溶劑，以碳酸鉀為縛酸劑， 反應(yīng)結(jié)束后容易除去，利于下步反應(yīng)的進(jìn)行;此外，該制備方法中硅烷化、糖苷化、?；王?化各反應(yīng)步驟的反應(yīng)溫度均為20~30°C，反應(yīng)條件溫和。
[0021] 綜上，本發(fā)明卡培他濱的制備方法，生產(chǎn)成本較低、反應(yīng)原料毒性較小、反應(yīng)條件 溫和、反應(yīng)操作簡(jiǎn)便、有利于卡培他濱的工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 下面將對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例是本發(fā) 明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi) 有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
[0023] 實(shí)施例1
[0024] (1)硅烷化
[0025] 取0.2mol 5-氟胞嘧啶和68g碳酸鉀，攪拌下加入至300mL二氯甲烷中，攪拌下緩慢 滴加0.5mol三甲基氯硅烷，加熱回流lhJLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，減壓濃縮，得濃縮物A，直接用 于下一步反應(yīng)。
[0026] (2)糖苷化
[0027] 取0.2mol BF3 · 0Et2溶于300mL二氯甲烷中，攪拌下加入0.2mol 1，2,3_三乙酰氧 基-5-脫氧-D-核糖和濃縮物A，在30°C、氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌反應(yīng)7h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，減壓 濃縮，得濃縮物B，直接用于下一步反應(yīng)。
[0028] (3)?；?br>[0029] 取濃縮物B溶于300mL二氯甲烷中，攪拌下加入0.3mol N，N'_羰基二（1，2,4_三氮 唑），30°C下攪拌。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，得反應(yīng)液C，直接用于下一步反應(yīng)。
[0030] (4)酯化
[0031] 取0.3mol正戊醇加入至反應(yīng)液C中，30°C下攪拌。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，減壓濃縮， 得濃縮物D，直接用于下一步反應(yīng)。
[0032] (5)脫保護(hù)
[0033]取濃縮物D溶于200mL甲醇中，在-5°C攪拌下緩慢滴加6mol/L氫氧化鈉水溶液，繼 續(xù)攪拌lhJLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，用濃鹽酸調(diào)pH為5,減壓除去甲醇，加入甲基叔丁基醚萃取 有機(jī)層，水層用甲基叔丁基醚提取兩次，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌、水洗滌，無(wú)水硫酸 鈉干燥，過(guò)濾，滴加正庚烷，析出產(chǎn)品，過(guò)濾，40°C真空干燥6小時(shí)，即得卡培他濱純品（收率 dd)，3.89(lH，dd)，4.08(3H，m)，5.67(lH，s)，8.00(lH，d);13CNMR(DMS0-d 6):153.7、152.3、 151.1、138.0、136.0、129.6、90.9、79.2、74.0、73.5、65.6、27.8、27.3、21.6、18.2、13.7;MS- EPI(m/z)：[M+H]+=360；IR(KBr)：3520^2957^1718^1652^1251cm _1〇
[0034] 實(shí)施例2
[0035] (1)硅烷化
[0036] 取0.2mol 5-氟胞嘧啶