一種卡培他濱的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種卡培他濱的合成方法，該方法包括如下5個步驟：（1）將D-核糖與乙酸酐反應(yīng)制得化合物V；（2）將化合物V與5-FC反應(yīng)制得化合物IV；（3）將化合物IV水解制得化合物III；（4）將化合物III去羥基化制得化合物II；（5）脫保護最終制得卡培他濱（化合物I）。本發(fā)明的方法操作步驟簡單，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品易于提取分離，收率高，大大降低了生產(chǎn)成本，有利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種卡培他濱的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體而言，涉及5，-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷(卡培他濱)的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]卡培他濱(capecitabine)化學(xué)名為5,-脫氧_5_氟_N_[(戍氧基)羰基]胞喃
啶核苷，結(jié)構(gòu)式如下式(I)所示:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種卡培他濱的合成方法，其特征在于反應(yīng)方程式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述卡培他濱的合成方法，其特征在于以化合物VI制備化合物V的步驟為:將化合物VI用吡啶溶解，冰水浴滴加乙酸酐，室溫攪拌，冰水浴條件下加入飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，用乙酸乙酯結(jié)晶，得化合物V。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述卡培他濱的合成方法，其特征在于以化合物V制備化合物IV的步驟為:將N-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞嘧啶溶于1，2-二氧乙烷中，通氮氣保護，加入苯甲酰氯，攪拌加熱回流，緩慢滴加三乙胺，繼續(xù)回流攪拌，冷卻至室溫，過濾，濾餅用1，2- 二氯乙烷洗滌，合并濾液和洗滌液，得到淺棕色透明液體；將化合物V溶于所述淺棕色透明液體中，氮氣保護滴加四氯化鈦溶液，室溫攪拌過夜，反應(yīng)混合物倒入冰水中，三氯甲烷萃取，有機相用純化水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，得化合物IV。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述卡培他濱的合成方法，其特征在于以化合物IV制備化合物III的步驟為:將化合物IV溶于甲醇中，(TC以下滴加氫氧化鈉溶液，攪拌反應(yīng)，加入鹽酸調(diào)節(jié)PH至6-7，二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，得化合物III。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述卡培他濱的合成方法，其特征在于以化合物III制備化合物II的步驟為:將化合物III溶于丙酮中，滴加濃鹽酸，水浴加熱到45°C，攪拌反應(yīng)，然后加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至中性，二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮，得到油狀物，向油狀物中加入三氟乙酸和硼氫化鈉，室溫反應(yīng)，減壓濃縮后，加入純化水，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，得化合物11。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述卡培他濱的合成方法，其特征在于以化合物II制備化合物I的步驟為:將上述化合物II溶于甲醇中，加入濃鹽酸，加熱回流，正己烷洗滌，濃縮除去甲醇，二氯甲烷萃取，有機相用純化水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，丙酮/異丙醚重結(jié)晶，得到卡培他濱。
【文檔編號】C07H1/00GK103897004SQ201210581371
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月27日
【發(fā)明者】趙志全, 王海昕, 張龍, 武光云 申請人:魯南制藥集團股份有限公司