專利名稱：一種含氟嘧啶類化合物烷氧羰?；姆椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和有機化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種結(jié)構(gòu)通式如式(1)所示的化合物的制備方法，以及該方法在合成抗腫瘤藥物——卡培他濱(2)中的用途。
背景技術(shù)卡培他濱(Capecitabine，2)是一種對腫瘤細(xì)胞有選擇性活性的口服細(xì)胞毒性制劑，化學(xué)名為5’-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷。
已知的卡培他濱的合成方法如美國專利US5476932A所述，以5’-脫氧-5-氟胞苷(3)為起始原料，與過量的氯甲酸正戊酯反應(yīng)，得中間體(4)，后者經(jīng)選擇性脫保護(hù)反應(yīng)得到卡培他濱(2)，如反應(yīng)式(1)所示反應(yīng)式(1) 該方法中，需要使用3當(dāng)量以上的氯甲酸正戊酯，并且氯甲酸正戊酯毒性較大，且不易保存。
美國專利US5472949A所述的卡培他濱的合成方法中，也使用氯甲酸正戊酯為N-4位烷氧羰?；磻?yīng)的試劑。
余建鑫等(《中國藥物化學(xué)雜志》，2005，173-175)報道了從5’-脫氧-5-氟胞苷(3)出發(fā)，采用微波加熱方法，在羥基不保護(hù)下，用氯甲酸正戊酯為?；噭?，直接進(jìn)行N-4位烷氧羰酰化反應(yīng)的方法。但是，所用原料——5’-脫氧-5-氟胞苷(3)是由化合物(5)脫去糖基部分的丙叉保護(hù)基后制得的，如反應(yīng)式(2)所示反應(yīng)式(2) 該方法中，同樣使用氯甲酸正戊酯為?；噭?，并且需用微波裝置，工業(yè)化設(shè)備較為復(fù)雜。
陳越磊等(《中國藥物化學(xué)雜志》，2004，277-279)報道了嘧啶類化合物的N-4位烷氧羰?；姆椒?，以糖基保護(hù)的胞苷(6)出發(fā)，與三聚光氣和脂肪醇反應(yīng)進(jìn)行羰?；?；所得中間體(7)再經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)，得到卡培他濱類似物，如反應(yīng)式(3)所示反應(yīng)式(3) 該方法中，使用三聚光氣為?；噭瑢嶋H操作中，有劇毒的光氣生成，裝置要求較高。
本發(fā)明人經(jīng)過研究，找到一種有效的含氟嘧啶類化合物的N-4位烷氧羰?；姆椒?，并且研發(fā)了一條制備卡培他濱的新方法，由此完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種通式結(jié)構(gòu)如式(1)所示的化合物的制備方法 式(1)中R為C3-7烷基，優(yōu)選為戊基；R1為羥基保護(hù)基，選自如乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、取代苯甲酰基、或硅基保護(hù)基如二甲基叔丁基硅基；R2為羥基保護(hù)基，選自如乙酰基、甲酰基、苯甲?；⑷〈郊柞；⒒蚬杌Ｗo(hù)基如二甲基叔丁基硅基；或者，R1和R2結(jié)合為丙叉基。
本發(fā)明的另一目的是提供了一種制備卡培他濱(2)新方法。
根據(jù)本發(fā)明，其特征在于提供了一種通式結(jié)構(gòu)如式(1)所示化合物的制備方法；具體地講，式(1)化合物的制備是通過以下步驟制備式(8)化合物 其中，R1為羥基保護(hù)基，選自如乙?；?、甲?；?、苯甲?；⑷〈郊柞；⒒蚬杌Ｗo(hù)基如二甲基叔丁基硅基；R2為羥基保護(hù)基，選自如乙?；?、甲?；⒈郊柞；⑷〈郊柞；⒒蚬杌Ｗo(hù)基如二甲基叔丁基硅基；或者，R1和R2結(jié)合為丙叉基。
與結(jié)構(gòu)如式(9)所示的烷氧基甲酸對硝基苯酚酯 其中，R為C3-7烷基在非質(zhì)子性溶劑中，堿性條件下反應(yīng)得到式(1)所示化合物 其中，R，R1，R2的定義如前所述，其中R優(yōu)選為正戊基。
式(1)化合物優(yōu)選選自2’，3’-二-O-乙?；?5’-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷、2’，3’-二-O-(二甲基叔丁基硅基)-5’-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷或2’，3’-異亞丙基-5’-脫氧-5-氟--N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷。
根據(jù)本發(fā)明，其特征在于，上述N-4位烷氧羰?；磻?yīng)是在非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行的，所述及的非質(zhì)子性溶劑包括芳香烴，如甲苯、二甲苯；鹵代烴，如氯仿、二氯乙烷；脂肪族醚類溶劑，如甲基叔丁基醚、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃；強極性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亞砜；或其中兩種或多種溶劑的混合物。
根據(jù)本發(fā)明，其特征在于，上述N-4位烷氧羰?；磻?yīng)中，優(yōu)選溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
根據(jù)本發(fā)明，其特征在于，上述N-4位烷氧羰酰化反應(yīng)是在堿性條件下進(jìn)行的，所用堿可以是有機堿，如三乙胺，二異丙基乙胺等；或無機堿，如碳酸鉀、碳酸鈉、或碳酸銫等。優(yōu)選條件為碳酸鉀。
根據(jù)本發(fā)明，上述反應(yīng)中，堿的用量不作具體限制，一般為式(1)化合物的0.5-5倍(摩爾量)。
根據(jù)本發(fā)明，上述反應(yīng)中，反應(yīng)溫度和時間不作具體限制。由于所用溶劑不同，式(A)化合物具體結(jié)構(gòu)的差異，以及所用堿的差別，導(dǎo)致反應(yīng)所需的溫度和時間有所不同；一般來講，反應(yīng)溫度在10～120℃，反應(yīng)時間在5～48小時。
本發(fā)明中，上述N-4位烷氧羰?；磻?yīng)可用于卡培他濱(2)的合成。
根據(jù)本發(fā)明，其另一特征在于公開了一種制備卡培他濱(2)的新方法，具體合成路線如反應(yīng)式(4)所示反應(yīng)式(4) 其中，R1，R2為保護(hù)基，定義如前所述。
上述反應(yīng)式中，化合物(9-1)為正戊氧基甲?；鶎ο趸椒吁?，如下式所示 本發(fā)明中，式(8)化合物與正戊氧基甲?；鶎ο趸椒吁?9-1)經(jīng)N-4位烷氧羰酰化反應(yīng)得式(1-1)化合物；根據(jù)R1，R2的基團(tuán)，選用不同的脫保護(hù)方法脫去羥基保護(hù)基團(tuán)，可得卡培他濱(2)。
上述反應(yīng)中，式(1-1)化合物中的保護(hù)基R1，R2的脫去方法，可參考已知的羥基解保護(hù)的方法完成，例如根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)R1，R2分別為乙?；鶗r，烷氧?；磻?yīng)的產(chǎn)物為式(1-1a)化合物，該化合物可在堿性條件下，選擇性脫去酯基保護(hù)基，得到卡培他濱(2)，如反應(yīng)式(5)所示
反應(yīng)式(5) 根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)R1和R2結(jié)合為丙叉基時，烷氧?；磻?yīng)得到式(1-1b)化合物，該化合物可在酸性條件下，選擇性脫去丙叉基，得到卡培他濱(2)，如反應(yīng)式(6)所示反應(yīng)式(6) 根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)R1，R2分別為二甲基叔丁基硅基(TBS)時，烷氧?；磻?yīng)得到式(1-1c)化合物，該化合物可在四丁基氟化胺作用下，選擇性脫去硅基保護(hù)基，得到卡培他濱(2)，如反應(yīng)式(7)所示反應(yīng)式(7) 根據(jù)本發(fā)明，其特征在于，上述合成卡培他濱的方法中，可以采用分步方法，先分離出中間體——式(1-1)化合物，再進(jìn)行解保護(hù)反應(yīng)得卡培他濱(2)。
根據(jù)本發(fā)明，其特征在于，上述合成卡培他濱的方法中，中間體產(chǎn)物——式(1-1)化合物可以不必分離，直接進(jìn)行解保護(hù)反應(yīng)，得到卡培他濱(2)。
本發(fā)明中的原料2’，3’-二-O-乙?；?5’-脫氧-5-氟-胞嘧啶核苷(8a)和2’，3’-二-O-(二甲基叔丁基硅基)-5’-脫氧-5-氟-胞嘧啶核苷(8c)可參考US4966891A合成；2’，3’-異亞丙基-5’-脫氧-5-氟-胞嘧啶核苷(8b)可參考文獻(xiàn)方法[Synthesis，1981，12(9)，748]制備。烷氧基甲?；鶎ο趸椒吁?9)可直接購買或參考已知文獻(xiàn)按反應(yīng)式(8)由氯甲酸酯與對硝基苯酚反應(yīng)合成。
反應(yīng)式(8) 9-1:R=n-C5H119-2:R=n-C4H9]]>與現(xiàn)有技術(shù)方法相比較，本發(fā)明的優(yōu)越性在于避免使用氯甲酸酯或光氣等劇毒試劑，原料穩(wěn)定易得，容易產(chǎn)業(yè)化操作；反應(yīng)條件溫和，易于控制，污染小，設(shè)備簡單；主要原料消耗小，收率高，產(chǎn)品易于純化等優(yōu)點。
具體實施例方式
下面通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實施例的制備方法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制；在本發(fā)明的構(gòu)思前提下，對本發(fā)明制備方法的簡單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。除非另有說明，本發(fā)明中的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)。
實施例12’，3’-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷(1-1a)的制備 在裝有溫度計、回流冷凝管、機械攪拌的100ml三口瓶中，加入2’，3’-二-O-乙?；?5’-脫氧-5-氟-胞苷(8a)(3.29g，10mmol)，干燥的DMF和氯仿的混合物(50mL，DMF∶CHCl3＝1∶2，體積比)攪拌溶解后，加入預(yù)先研細(xì)的碳酸鉀粉末(4.83g，35mmol)，以及正戊氧基甲?；鶎ο趸椒吁?9-1)(3.54g，14mmol)，攪拌下，加熱回流反應(yīng)20小時左右。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾渣用氯仿洗滌，合并有機相，于50℃下減壓濃縮，得到油狀物。該油狀物用乙酸乙酯溶解，用飽和鹽水洗滌干燥，脫溶，殘余物用硅膠柱色譜純化，得標(biāo)題化合物(1-1a)3.61g，油狀物，收率為81.4％。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.62(brs，1H)，8.27(brs，1H)，5.81(d，J＝4.6Hz，1H)，5.44(dd，J＝6.3，4.6Hz 1H)，5.11(t，J＝6.3Hz，1H)，4.11(m，3H)，2.07(s，3H)，2.04(s，3H)，1.60(m，1H)，1.36(d，J＝6.2Hz，3H)，1.33(m，5H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)ppm。
實施例22’，3’-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟-N4-[(丁氧基)羰基]胞嘧啶核苷(1-2a)的制備 按照實施例1的方法，用正丁氧基甲酸對硝基苯酚酯(9-2)(40.8g，0.24mol)替換參考實例1中的正戊氧基甲?；鶎ο趸椒吁?9-1)，其它條件相同，得到油狀物。硅膠柱色譜純化，得標(biāo)題化合物(1-2a)3.23g，油狀物，收率為75.3％。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.61(brs，1H)，8.35(brs，1H)，5.84(d，J＝4.2Hz，1H)，5.47(br.t，1H)，5.11(br.t，1H)，4.12(m，3H)，2.08(s，3H)，2.04(s，3H)，1.59(m，2H)，1.36(m，5H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。
實施例32’，3’-異亞丙基-5’-脫氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷(1-1b)的制備 在裝有溫度計、回流冷凝管、磁力攪拌的100ml三口瓶中，加入2’，3’-異亞丙基-5’-脫氧-5-氟-胞苷(8b)(4.29g，15mmol)，正戊氧基甲?；鶎ο趸椒吁?9-1)(4.30g，17mmol)，干燥的DMF(50mL)攪拌溶解后，加入預(yù)先研細(xì)的碳酸鉀粉末(4.83g，35mmol)攪拌下，于35℃下反應(yīng)25小時左右。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾渣用乙酸乙酯洗滌，合并有機相，于50℃下減壓濃縮，得到油狀物。該油狀物用乙酸乙酯溶解，用飽和鹽水洗滌干燥，脫溶，殘余物用硅膠柱色譜純化，得標(biāo)題化合物(1-1b)5.11g，泡沫狀物，收率為85.3％。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.51(brs，1H)，8.17(brs，1H)，5.71(s，1H)，4.97(d，J＝6.4Hz，1H)，4.55(t，J＝5.6Hz，1H)，4.09(m，3H)，1.61(m，2H)，1.47(s，3H)，1.31(m，7H)，1.27(s，3H)，0.87(t，J＝6.4Hz，3H)ppm。
實施例45’-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷(卡培他濱，2)的制備 實施例1所得2’，3’-二-O-乙?；?5’-脫氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷(1-1a)(2.21g，5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在冰鹽浴冷卻下，緩慢加入1M的氫氧化鈉水溶液(20mL)。于0-5℃下繼續(xù)反應(yīng)1小時后，加入1mL甲醇。反應(yīng)混合物用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為6，分層。水層用二氯甲烷提取(50mL)兩次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾。濾液減壓濃縮，殘余物用硅膠柱色譜純化(流動相CH3OH∶CH2Cl2＝1∶20，v/v)，得標(biāo)題化合物(2)1.46g，白色泡沫狀物，收率為81.3％。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ11.71&10.55(brs，total 1H)，8.05(brs，1H)，5.69(d，J＝2.8Hz，1H)，5.41(d，J＝5.6Hz，1H)，5.05(d，J＝5.6Hz，1H)，4.09(m，3H)，3.90(m，1H)3.70(m，1H)，1.63(m，2H)，1.18(m，7H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H)ppm。
實施例55’-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷(卡培他濱，2)的制備實施例3所得2’，3’-異亞丙基-5’-脫氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷(1-1b)(2.0g，5mmol)溶于乙醇(20mL)，加入Dowex-50型強酸性樹脂(1g)，反應(yīng)混合物在40至45℃下，攪拌反應(yīng)3小時。濾去樹脂，濾液減壓濃縮至干，殘余物用硅膠柱色譜純化(流動相CH3OH∶CH2Cl2＝1∶20，v/v)，得標(biāo)題化合物(2)1.19g，白色泡沫狀物，收率為66.2％。所得產(chǎn)物的氫譜數(shù)據(jù)與實施例4相同。
實施例65’-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷(卡培他濱，2)的制備 在裝有溫度計、回流冷凝管、磁力攪拌的100ml三口瓶中，加入2’，3’二-O-(二甲基叔丁基硅基)-5’-脫氧-5-氟-胞嘧啶核苷(8c)(7.11g，15mmol)，正戊氧基甲酰基對硝基苯酚酯(9-1)(4.69g，22.5mmol)，干燥的DMF(50mL)攪拌溶解后，加入預(yù)先研細(xì)的碳酸鉀粉末(4.83g，35mmol)攪拌下，于45℃下反應(yīng)25小時左右。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾渣用乙酸乙酯洗滌，合并有機相，于50℃下減壓濃縮，得到油狀物。
上述油狀物溶于四氫呋喃(80mL)中，加入四丁基氟化胺(10.46，40mmol)；氮氣保護(hù)下，室溫攪拌反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮；所得殘余物中，加入二氯甲烷(300mL)、飽和氯化鈉溶液(100mL)后，攪拌0.5小時。再用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值為4-5，分去水層，有機相干燥、濃縮；殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得卡培他濱(2)4.11g，白色固體，收率為76.3％。熔點113-119℃(文獻(xiàn)110-121℃)，EI-MS m/z 359(M+)。所得產(chǎn)物的氫譜數(shù)據(jù)與實施例4相同。
權(quán)利要求
1.一種通式(1)所示化合物的制備方法，該方法包括將式(8)化合物在堿性條件下與烷氧基甲?；鶎ο趸椒吁?9)經(jīng)N-4位烷氧羰?；磻?yīng)完成制備得到式(1)化合物 其中R為C3-7烷基；R1為羥基保護(hù)基，選自乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、取代苯甲?；?、或硅基保護(hù)基；R2為羥基保護(hù)基，選自乙?；?、甲酰基、苯甲?；?、取代苯甲酰基、或硅基保護(hù)基；或者，R1和R2結(jié)合為丙叉基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R為正戊基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(1)化合物選自2’，3’-二-O-乙?；?5’-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷、2’，3’-二-O-(二甲基叔丁基硅基)-5’-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷或2’，3’-異亞丙基-5’-脫氧-5-氟--N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的方法，其中反應(yīng)在非質(zhì)子性溶劑存在下進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中非質(zhì)子性溶劑選自芳香烴，鹵代烴，脂肪族醚類溶劑，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亞砜，或其中兩種或多種溶劑的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中芳香烴選自甲苯或二甲苯，鹵代烴選自氯仿或二氯乙烷，脂肪族醚類溶劑選自甲基叔丁基醚、1，4-二氧六環(huán)或四氫呋喃。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中非質(zhì)子性溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，或它們的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的方法，其中反應(yīng)在有機堿或無機堿存在下進(jìn)行，其中有機堿選自三乙胺或二異丙基乙胺，無機堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、或碳酸銫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的方法，其中反應(yīng)在碳酸鉀存在下進(jìn)行。
10.一種制備式(2)的卡培他濱化合物的方法，包括步驟1將式(8)化合物在堿性條件下與戊氧基甲?；鶎ο趸椒吁?9-1)經(jīng)N-4位烷氧羰酰化反應(yīng)完成制備得到式(1-1)化合物 步驟2將式(1-1)化合物脫保護(hù)制備得到式(2)的卡培他賓化合物 其中R1為羥基保護(hù)基，選自乙酰基、甲酰基、苯甲?；⑷〈郊柞；?、或硅基保護(hù)基；R2為羥基保護(hù)基，選自乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、取代苯甲?；?、或硅基保護(hù)基；或者，R1和R2結(jié)合為丙叉基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，當(dāng)R1和R2分別為乙?；鶗r，將式(1-1)化合物，在堿性條件下選擇性脫去酯基保護(hù)基，得到卡培他濱(2)。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，當(dāng)R1和R2結(jié)合為丙叉基時，將式(1-1)化合物，在酸性條件下選擇性脫去丙叉基保護(hù)基，得到卡培他濱(2)。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，當(dāng)R1和R2分別為二甲基叔丁基硅基時，將式(1-1)化合物，在四丁基氟化胺作用下選擇性脫去保護(hù)基，得到卡培他濱(2)。
14.根據(jù)權(quán)利要求10-13之一的方法，其中，步驟1得到的式(1-1)化合物經(jīng)分離后再進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，或者步驟1得到的式(1-1)化合物不用分離直接進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含氟嘧啶類化合物的N－4位烷氧羰酰化的方法，以及該方法在合成抗腫瘤藥物——卡培他濱(2)中的用途。本發(fā)明具有避免使用氯甲酸酯或光氣等劇毒試劑，原料穩(wěn)定易得，容易產(chǎn)業(yè)化操作等優(yōu)點。
文檔編號C07H19/073GK1935828SQ20061015016
公開日2007年3月28日 申請日期2006年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月31日
發(fā)明者陶國建, 陳云華 申請人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司