專利名稱：：用作jnk調節(jié)劑的取代的嘧啶類化合物及它們的應用的制作方法用作JNK調節(jié)劑的取代的嘧啶類化合物及它們的應用本發(fā)明涉及調節(jié)c-JunN-末端激酶(JNK)的方法，和用于治療患有疾病或病癥的受試者的方法，所述疾病或病癥可以通過用雜環(huán)化合物調節(jié)JNK來緩解。本發(fā)明進一步涉及新型的雜環(huán)化合物和包含所述化合物的藥物組合物。c-JunN-末端激酶(JNK)連同p38和細胞外信號調節(jié)激酶(ERK)是裂原活化蛋白激酶家族的成員。己經鑒定了三個截然不同的基因(jnkl，jnk2和jnk3)，它們編碼IO種剪接變體(Y.T.Ip和R丄Davis，當代細胞生物學評論(Cwr.C^/w.CW/歷o/.)(1998)10:205-19)。JNK1和JNK2在廣泛多樣的組織中表達，而JNK3主要在神經元中表達，和較小程度地在心臟和睪丸中表達(D.D.Yang等，自然(A^we)(1997)389:865-70)。JNK家族的成員通過促炎細胞因子如腫瘤壞死因子a(TNF-a)和白介素-ip(IL-ip)以及環(huán)境緊張活化。JNK的活化通過它的上游激酶，MKK4和MKK7，經由Thr-183和Tyr-185的雙磷酸化而介導(B.Derijard等，細胞(Ce〃)(1994)76:1025-37)。己經顯示，MKK4和MMK7可以通過不同的上游激酶激活，所述不同的上游激酶包括MEKK1和MEKK4，這取決于外部刺激和細胞情境(D.Boyle等，類風濕性關節(jié)炎C4w/znto//7wm)(2003)48:2450-24)。JNK信號轉導的特異性是通過使用稱為JNK-相互作用蛋白的支架蛋白形成JNK-特異的信號轉導復合物來實現的，所述復合物含有激酶級聯(lián)的多個組分(J.Yasuda等，分子細胞生物學(Mo/.CW/.歷o/.)(1999)19:7245-54)。通過磷酸化特異底物，JNK已經顯示在炎癥、T細胞功能、編程性細胞死亡和細胞存活中發(fā)揮重要作用，所述底物包括轉錄因子如c-Jun，激活蛋白-1(AP1)家族成員，和ATF2，以及非轉錄因子如IRS-l和Bcl-2(A.M.Manning和R丄Davis,自然綜述藥物開發(fā)(Ato.Drwglfecov.)(2003)2:554-65)。認為JNK的過度活化是自身免疫、炎性、代謝、神經學疾病以及癌癥中的重要機制。類風濕性關節(jié)炎(RA)是一種系統(tǒng)自身免疫疾病，其特征在于關節(jié)的慢性炎癥。除了由炎癥過程導致的關節(jié)腫脹和疼痛以外，大多數RA患者最終發(fā)展使人衰弱的關節(jié)損傷和變形。在細胞和動物模型中幾條令人信服的藥理學和遺傳學證據強烈提示活化的JNK在RA發(fā)病機理中的相關性和重要性。首先，在來自RA患者的人關節(jié)炎關節(jié)(G.Schett等，類風濕性關節(jié)炎(^Y/znY^(2000)43:2501-12)和來自關節(jié)炎動物模型的嚙齒動物的關節(jié)炎關節(jié)(Z.Han等，臨床研究雜志C/C//"./謹0(2001)108:73-81)中都檢測到JNK的異常激活。另外，通過選擇性JNK抑制劑抑制JNK的激活阻斷了人滑膜細胞、巨噬細胞和淋巴細胞中的促炎細胞因子和MMP的生成(Z.Han等，(2001)，上文)。重要地，在具有佐劑性關節(jié)炎的大鼠中(Z.Han等，(2001)，上文)或在具有膠原誘導性關節(jié)炎的小鼠中(P.Gaillard等，藥物化學雜志C/AfeiC72em.)(2005)14:4596-607)施用選擇性JNK抑制劑，通過抑制細胞因子和膠原酶表達，有效地保護關節(jié)免于破壞并且顯著地減輕了爪腫脹。另外，在被動膠原誘導性關節(jié)炎模型中，JNK2缺陷型小鼠被部分保護免于關節(jié)破壞，但是對于爪腫脹和炎癥幾乎不顯示效果。這些研究表明JNK2與JNK1關于它們在基質降解、炎癥和爪腫脹中的作用方面是功能冗余的。因此，JNK1和JNK2兩者活性的聯(lián)合抑制對于RA的有效治療是必需的(Z.Han等，類風濕性關節(jié)炎04w/zn'fe/^ew附)(2002)46:818-23)。哮喘是一種氣道慢性炎性疾病，其特征在于細胞炎癥過程的存在和與氣道結構變化相關的支氣管高反應性(B.Bradley等，變態(tài)反應臨床免疫學雜志(JA/ergyC7/"./mm，o/.X1991)88:661-74)。該病癥已經顯示由氣道中的許多細胞類型所驅動，所述細胞包括T淋巴細胞，嗜酸性粒細胞，肥大細胞，嗜中性粒細胞和上皮細胞(J.Bousquet等，美國呼吸和重癥護理醫(yī)學雜志(j附.>/C置她d)(2000)161:1720-45)?；谧罱脑谑褂眠x擇性JNK抑制劑的細胞和哮喘動物模型中的概念驗證研究，JNK巳經顯現為對于哮喘的有希望的治療靶標(K.Blease等，新興藥物專家評論CEVeWO//".￡mwg.i>ww)(2003)8:71-81)。已經顯示，JNK抑制劑顯著阻斷在活化的人氣道平滑細胞中的RANTES生產(K.Kujime等，免疫學雜志(j;/;w7W"o/.)(2000)164:3222-28)。更重要地，JNK抑制劑在慢性大鼠和小鼠模型中由于它們減少細胞浸潤、炎癥、高反應性、平滑肌增生和IgE生產的能力而顯示良好的功效(P.Nath等，歐洲藥理學雜志(五,J.尸/wnwaco/.)(2005)506:273-83;REynott等，英國藥理學雜志(>1>/P/zflmwco/.)(2003)140:1373-80)。這些觀察結果提示JNK在變應性炎癥、與高反應性相關的氣道重塑過程中的重要作用。因此，預計JNK活性的阻斷將對哮喘的治療有益。2型糖尿病是最嚴重和普遍的代謝疾病，其特征在于胰島素抗性和胰島素分泌損害，其是長期低水平炎癥和與氧化應激相關的異常脂質代謝的結果。己經報道，JNK活性在肥胖和糖尿病病癥下的各種糖尿病靶組織中異常升高(J.Hirosumi等，自然(iVa/"w)(2002)420:333-36;H.Kaneto，治療耙標專家評論(ExpeW.77^.(2005)9:581-92)。JNK途徑被促炎細胞因子的激活和氧化應激通過在Ser，處磷酸化胰島素受體底物-l(IRS-1)來調節(jié)胰島素信號轉導，由此促進胰島素抗性和葡萄糖耐量(J.Hirosumi等，自然(A^we)(2002)，上文；Y.Lee等，生物化學雜志G/所o/.C72ew.)(2003)278:2896-902;Y.Nakatani等，生物化學雜志C/歷o/.C7em.)(2004)279:45803-09)。有說服力的遺傳學證據來自精細的動物模型研究，該研究使用與遺傳性(oM^)肥胖小鼠或飲食性肥胖小鼠雜交的jnk一小鼠。JNK1喪失(JNK1力，但是JNK2功能未喪失(jnk2—A)，保護肥胖小鼠免于體重增加，增加血糖穩(wěn)態(tài)水平，和降低血漿胰島素水平(J.Hirosumi等，自然(Atowe)(2002)，上文)。另夕卜，通過施用小分子JNK抑制劑CC105(B.Bennett等，當前藥理學評論(Cwr.Qpf".P^maco/.)(2003)3:420-25)或從JNK-相互作用蛋白-l(JIP-l)的JNK結合結構域衍生的JNK抑制性肽I(JIP)(H.Kaneto等，自然醫(yī)學(M^.MW.)(2004)10:1128-32)，在遺傳性糖尿病模型(db/db小鼠)中觀察到了有益效果，包括顯著更低的血糖和更高的血漿胰島素水平。更有趣地，另一個新近的報道(A.Jaeschke等，美國國家科學院院刊(/Voc.A^/.JcW.t/SA(2005)102:6931-35)揭示了JNK2在由產胰島素卩細胞的自身免疫破壞導致的l型糖尿病中發(fā)揮重要作用。JNK2表達缺陷的非肥胖糖尿病小鼠顯示減輕的破壞性胰島炎和較小的糖尿病疾病進展，這可能是由于向Th2表型的偏極化。總之，這些研究證明了JNK抑制劑在治療肥胖/2型糖尿病中的效用。神經變性疾病，如阿爾茨海默病(AD)，帕金森病(PD)和中風，其特征在于突觸損失，神經元萎縮和死亡。導致c-Jim活化的JNK途徑已經顯示在分離的原代胚胎神經元和多種神經元細胞系在引入各種各樣的刺激之后的編程性細胞死亡中發(fā)揮因果作用(D.Bozyczko-Coyne等，當代CNS神經病癥藥物耙標(Cwr.Z)rwg7^ge&CA^A^mw/.D/卵raO(2002)1:31-49)。在來自AD患者的人腦(J.Pei等，阿爾茨海默病雜志(JJ/z/^mewD&)(2001)3:41-48)或嚙齒動物的腦切片(M.Saporito等，神經化學雜志(JA^rac/ze肌)(2000)75:1200-08)中觀察到了JNK的過度激活，所述嚙齒動物的腦切片來源于神經變性疾病的動物模型。例如，在來自AD患者的事后檢查的腦中檢測到增加的磷酸-JNK。在嚙齒動物的AD模型中施用JNK抑制性肽(JIP-1肽)防止突觸可塑性的損害，所述AD是通過施用p-淀粉樣蛋白肽來誘導的。在PD的動物模型(MPTP模型)中，與神經元細胞死亡同時觀察到升高的磷酸-MKK4和磷酸-JNK。將JNK抑制性肽(JIP-1肽訴腺病毒基因轉移到小鼠紋狀體中，減輕了行為損傷，其中通過抑制MPTP-介導的JNK、c-Jun和caspase活化，因此阻斷了黑質中的神經元細胞死亡(X.Xia等，美國國家科學院院刊(戶rac.7Va"Jcad5W.)f/W.(2001)98:10433-38)。另外，在由谷氨酸興奮毒性誘導的缺血性中風的動物模型中，缺失JNK3但是不缺失JNKl或JNK2的小鼠對于紅藻氨酸(谷氨酸受體激動齊U)-介導的發(fā)作或神經元死亡具有抗性(D.D.Yang等，自然(Atowe)(1997)389:865-70)。這些數據提示，JNK3主要負責谷氨酸興奮毒性，谷氨酸興奮毒性是缺血性病癥中的一個重要成分?？傊@些數據提示JNK是對于與神經元細胞死亡相關的多種CNS疾病的有吸引力的靶標。不受控制的細胞生長，增殖和遷移以及脫調節(jié)的血管發(fā)生導致惡性腫瘤形成。JNK信號轉導途徑可能在編程性細胞死亡中不是獨自起作用，持續(xù)的JNK活化導致AP1活化最近己經暗示促迸特定癌癥類型的細胞存活，所述癌癥如神經膠質腫瘤和BCL-ABL轉化的B淋巴母細胞(M.Antonyak等，癌基因(0"coge"e)(2002)21:5038-46;P.Hess等，自然遺傳學(Nat.Genet.)(2002)32:201-05)。在神經膠質腫瘤的情形中，在大多數原發(fā)性腦瘤樣品中看到增強的JNK/AP1活性。對于轉化的B淋巴母細胞，顯示BCL-ABL激活JNK途徑，其又上調抗凋亡bcl-2基因的表達。有趣地，在難治性AML患者中看到的多藥耐藥性和過度增殖已經與這些AML樣品中存在的持續(xù)的JNK活性因果關聯(lián)(L.Cripe等，白血病(丄eiem/a)(2002)16:799-812)。白血病細胞中JNK的激活導致外排泵的誘導表達，所述外排泵如負責多藥耐藥性的mdrl和MRPl。此外，激活的JNK途徑還上調響應于氧化應激具有生存益處的基因，包括谷胱甘肽-S-轉移酶兀和Y-谷氨酰半胱氨酸合成酶。因此，JNK調節(jié)劑有效用于治療各種各樣的疾病和/或病癥。本發(fā)明的一個方面提供式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>X'為N，N-R3，CHR3，C-R3,或0;X、N，NH,N-CH3，CH，CH2，CHCH^C-CH3;X3為N，C或CH，其中X1，X2，和X3不同時全部為N;X4，X5各自獨立地為C，CH或N;X6為N或C-R';其中X1，X2，X3，X4，X5，和X6中的至少兩個并且不超過4個為N;并且其中X'和X2，X2和X3，X3和X4，X4和X5，乂5和X1以及《和乂6之間的鍵可以各自獨立地是單鍵，雙鍵，或形成芳族環(huán)，條件是得到化學穩(wěn)定的結構；R為_(環(huán)己基)-R2或-(苯基)-R8，其中環(huán)己基和苯基各自任選被甲基、氟、氯或羥基取代；R'為鹵素，硝基，_CN，-CH2CN，-OH，-NH2，-COOH，或-Y'R4;Y'為-O-，-NH-，-S-，-SO-，-SOr，-NHS02-，-NHC(O)-，-C(O)NH-，-C(O)O-，或鍵；R"為CL6烷基，?；交?，或芐基，它們中的每一個被0-3個羥基或鹵素取代；n為0，1，或2;R3為H或d-6垸基；R2為H，-OH，-S02NH2，=0，-CN，iY2-Y3-Y4-R5，其中y2為-C(0)-，-C(0)NRa-，-S02-，-O-,-NH-，或鍵；f為d-6亞烷基或鍵；Y4為-O-，-NRa-，-S-，-S02-，-C(O)陽，-C(0)NRa-，-NRaC(0)-，-NRaC(0)0-，-NRaC(0)NRa-，-NHSOr，-S02NH-，或鍵；R5為Q-6烷基，C3.1{)環(huán)垸基，雜環(huán)基，其中RM壬選被-OH或-NHRa取代；其中每個Ra獨立地為H或C^烷基；R8為H，C卜6烷基，-OR3，-S02NH2，-NHS02R3，-COOR3，-S02R3，-NH2，-CONRaR3，-NHC(O)R3，-CF3，-N02，卣素，或-CN;Z為氫，鹵素，Cw2烷基，或NH2;或其藥用鹽。優(yōu)選X'為N，N-R3，C-R3，或O;X2為N，NH，N-CH3，CH或C-CH3;f為N或C，其中X1，X2，和^不同時全部為N，并且X4，X5各自獨立地為C或N。本發(fā)明還提供藥物組合物，使用方法，和制備上述化合物的方法。本發(fā)明的化合物和組合物有效用于治療和/或預防c-JunN-末端激酶介導的疾病，如自身免疫疾病，炎性疾病，代謝疾病，神經病，和癌癥。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物有效用于治療和/或預防類風濕性關節(jié)炎，哮喘，II型糖尿病，阿爾茨海默病，帕金森病和/或中風。定義除非另外指出，用于本申請(包括說明書和權利要求書)中的下列術語具有以下給出的定義。應當注意，如在說明書和后附權利要求書中所用，單數形式"一個(a)"、"一個(an)"和"所述(the)"包括復數對象，除非上下文有清楚不同指示。"烷基"是指單價直鏈或支鏈飽和烴部分，其完全由碳和氫原子組成，具有1-12個碳原子。"低級垸基"是指l-6個碳原子的垸基，即d-C6烷基。烷基的實例包括但不限于甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，正己基，辛基，十二烷基。"支鏈垸基"是指具有至少一個支鏈的垸基部分，例如異丙基，異丁基，叔丁基。類似地，"低級烷氧基"是指-OR形式的部分，并且"?；?是指-C(O)R形式的部分，其中R是低級院基o"亞垸基"是指l-6個碳原子的直鏈飽和二價烴部分或3-6個碳原子的支鏈飽和二價烴基團，例如亞甲基，亞乙基，2,2-二甲基亞乙基，亞丙基，2-甲基亞丙基，亞丁基，亞戊基。"亞烷二氧基"是指式-O-R-O-的二價部分，其中R是本文定義的亞烷基。"芳基"是指單價環(huán)狀芳族烴部分，其由單-、二-或三環(huán)芳環(huán)組成。芳基可以任選地如本文定義被取代。芳基部分的實例包括但不限于，任選取代的苯基，萘基，菲基，芴基，茚基，并環(huán)戊二烯基，甘菊環(huán)基，氧聯(lián)二苯基，聯(lián)苯基，亞甲二苯基，氨基二苯基，二苯硫基，二苯磺酰基，二苯基亞異丙基，苯并二噁烷基，苯并呋喃基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxylyl)，苯并吡喃基，苯并噁嗪基，苯并噁嗪酮基，苯并哌啶基(benzopiperadinyl)，苯并哌嗪基，苯并吡咯烷基，苯并嗎啉基，亞甲二氧基苯基，亞乙二氧基苯基，包括它們部分氫化的衍生物。"環(huán)烷基"是指具有3至10個環(huán)碳原子的單環(huán)或二環(huán)的單價飽和碳環(huán)部分。優(yōu)選環(huán)烷基為Cw單環(huán)環(huán)烷基。環(huán)垸基可以任選地被一個或多個取代基取代，其中每個取代基獨立地為羥基，烷基，烷氧基，鹵素，鹵代烷基，氨基，單烷基氨基，或二烷基氨基，除非另外特別指出。環(huán)烷基部分的實例包括但不限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，包括它們部分不飽和的衍生物。"環(huán)烷基烷基"是指式-Ra-Rb的部分，其中R3是亞烷基并且Rb是本文定義的環(huán)垸基。"雜烷基"是指本文定義的垸基部分，包括支鏈CVC7烷基，其中一個、兩個或三個氫原子已經被取代基替換，所述取代基獨立地選自S-ORa，-NRbR、和-S(O)nRd(其中n是0-2的整數)組成的組，條件是雜烷基基團的連接點是通過碳原子，其中Ra是氫，?；?，垸基，環(huán)烷基，或環(huán)垸基烷基;Rb和Re彼此獨立地為氫，酰基，垸基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基垸基；并且當n是0時，Rd是氫，烷基，環(huán)垸基，或環(huán)烷基垸基；當n是l時，Rd是垸基，環(huán)烷基，或環(huán)垸基烷基；并且當n是2時，Rd是烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，氨基，?；被?，單烷基氨基，或二垸基氨基。代表性的實例包括但不限于2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-羥基-l-羥基甲基乙基，2，3-二羥基丙基，1-羥基甲基乙基，3-羥基丁基，2,3-二羥基丁基，2-羥基-l-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺?；一?，氨基磺?；谆被酋；一被酋；谆被酋；谆谆被酋；一?，甲基氨基磺?；?。"雜芳基"是指5-12個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)部分，其具有至少一個芳環(huán)，含有一個、兩個或三個選自N、O或S的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子是C，條件是雜芳基的連接點將是在芳環(huán)上。雜芳環(huán)可以任選地如本文定義被取代。雜芳基部分的實例包括但不限于任選取代的咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡嗪基，噻吩基(thienyl)，噻吩基(thi叩henyl)，呋喃基，吡喃基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，P達嗪基，喹啉基，異喹啉基，苯并呋喃基(benzofuryl)，苯并呋喃基(benzofuranyl)，苯并噻吩基，苯并噻喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并吡喃基，吲哚基，異氮雜茚基，B引唑基，三唑基，三嗪基，喹喔啉基，嘌呤基，喹唑啉基，喹嗪基，1,5-二氮雜萘基，蝶啶基，咔唑基，氮雜萆基，二氮雜草基，吖啶基，包括它們部分氫化的衍生物。術語"卣"，"鹵素"，禾Q"鹵化物"在本文中可以交換使用并且是指取代基氟，氯，溴或碘。"鹵代烷基"是指其中一個或多個氫己經被相同或不同的鹵素替換的本文定義的烷基。例舉性的鹵代烷基包括-CH2C1，-CH2CF3，-CH2CC13，全氟烷基(例如，-CF3)。"雜環(huán)基"是指由l-3個環(huán)組成的結合一個、兩個或三個或四個雜原子(選自氮、氧或硫)的單價飽和部分。優(yōu)選具有3-8個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基。雜環(huán)基的環(huán)可以任選地如本文定義被取代。雜環(huán)基部分的實例包括但不限于任選取代的哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基(hom叩iperazinyl)，氮雜蕈基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑垸基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，噁唑烷基，異噁唑烷基，嗎啉基，噻唑垸基，異噻唑垸基，奎寧環(huán)基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑烷基，苯并噻唑烷基，苯并吡咯烷基，二氫呋喃基，四氫呋喃基，二氫吡喃基，四氫吡喃基，硫代嗎啉基(thiamorpholinyl)，硫代嗎啉基亞砜，硫代嗎啉基砜，二氫喹啉基，二氫異喹啉基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基。"任選取代的"，當與"芳基"，"苯基"，"雜芳基"或"雜環(huán)基"關聯(lián)使用時，是指任選獨立地被一個或多個、優(yōu)選l-4個、更優(yōu)選l-3個取代基取代的芳基，苯基，雜芳基或雜環(huán)基，所述取代基選自C,-6烷基，C^雜烷基，氧代(即，=0)，鹵代垸基，-(CH2)mCOX'，-(CH2)mS02X2，d—6垸氧基，鹵素，C,-6垸硫基，C,—6烷基磺?；?，-S02NR4R5，氰基，硝基，和-NR6r7，其中m，X1，X2，R4，和R5如本文所定義。"離去基團"是指具有與它在合成有機化學中常規(guī)相關的含義的基團，即在置換反應條件下可替換的原子或基團。離去基團的實例包括但不限于鹵素，烷-或亞芳基磺?；趸缂谆酋；趸?，乙磺?；趸?，硫甲基，苯磺?；趸妆交酋；趸袜绶曰趸?，二鹵代膦酰基氧基，任選取代的芐氧基，異丙氧基，酰氧基。"任選的"或"任選地"是指隨后描述的事件或情形可以發(fā)生但不一定發(fā)生，并且所述描述包括其中時間或情形發(fā)生的情況和它不發(fā)生的情況。"疾病"和"疾病狀態(tài)"是指任何疾病，病癥，癥狀，障礙或適應癥。"惰性有機溶劑"或"惰性溶劑"是指溶劑在與之描述的反應條件下是惰性的，包括例如苯，甲苯，乙腈，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，氯仿，甲叉二氯或二氯甲烷，二氯乙烷，二乙醚，乙酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮，甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，叔丁醇，二噁烷，吡啶。除非指示相反，在本發(fā)明的反應中使用的溶劑是惰性溶劑。"藥用的"是指其有效用于制備藥物組合物，通常是安全、非毒性的和既不在生物學上，也不在其它方面不合需要的，并且包括適合于獸醫(yī)學以及人類藥用的那些?；衔锏?藥用鹽"是指如本文定義的藥用的鹽，并且該鹽具有所需的母體化合物藥理學活性。這些鹽包括與無機酸形成的酸加成鹽或與有機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，所述有機酸如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙磺酸，富馬酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羥基乙酸，羥萘甲酸，2-羥基乙磺酸，乳酸，馬來酸，蘋果酸，丙二酸，苦杏仁酸，甲磺酸，粘康酸，2-萘磺酸，丙酸，水楊酸，琥珀酸，酒石酸，對甲苯磺酸，三甲基乙酸；或當在母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子(例如堿金屬離子，堿土離子，或鋁離子)替換時或與有機或無機堿配位形成的鹽?？山邮艿挠袡C堿包括二乙醇胺，乙醇胺，N-甲基葡糖胺，三乙醇胺，氨丁三醇?？山邮艿臒o機堿包括氫氧化鋁，氫氧化鈣，氫氧化鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉。優(yōu)選的藥用鹽是從乙酸、鹽酸、硫酸、甲.磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。"保護基"或"保護基團"是指在多官能化合物中選擇性地封閉一個活性位點以使化學反應可以選擇性地在另一個未保護的活性位點進行的基團，其含義屬于與其在合成化學中相關的常規(guī)含義。本發(fā)明的某些方法依賴于保護基以封閉在反應物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，術語"氨基保護基"和"氮保護基"在本文中可以交換使用，并且是指意欲在合成步驟中保護氮原子免于不希望有的反應的那些有機基團。例舉性的氮保護基包括但不限于三氟乙?；?，乙酰氨基，芐基(Bn)，芐氧羰基(苯甲氧甲?；?，CBZ)，對甲氧基節(jié)氧羰基，對硝基節(jié)氧羰基，叔丁氧羰基(BOC)。本領域技術人員將知道如何選擇易于去除和能夠經受下列反應的基團。"受試者"是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指哺乳綱的任何成員，包括但不限于人類；非人類靈長類如黑猩猩和其它類人猿以及猴種；農畜如牛，馬，綿羊，山羊，和豬；家畜如兔，狗，和貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，如大鼠，小鼠和豚鼠。非哺乳動物的實例包括但不限于鳥類。術語"受試者"不指定具體年齡或性別。"治療有效量"指當向受試者給藥以治療疾病狀態(tài)時，足以實現對該疾病狀態(tài)的這種治療的化合物的量。"治療有效量"將根據化合物、被治療的疾病狀態(tài)、被治療的疾病狀態(tài)的嚴重性、受試者的年齡和相對健康、給藥途徑和形式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)從業(yè)者的判斷、和其它因素而改變。術語"如上所定義的那些"和"本文中所定義的那些"當涉及變量時，通過引用而結合該變量的廣義定義，以及優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的定義(如果有的話)。疾病狀態(tài)的"治療"或"療法"包括(i)預防疾病狀態(tài)，也就是使疾病狀態(tài)的臨床癥狀不會在受試者中發(fā)展，所述的受試者可能與該疾病狀態(tài)接觸或易患有該疾病狀態(tài)但還不曾經歷或顯現出疾病狀態(tài)的癥狀，(ii)抑制疾病狀態(tài)，即，阻止或減輕該疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展，或(iii)緩解疾病狀態(tài)，也就是引起疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的暫時或永久消退。術語"處理"、"接觸"和"反應"，當涉及化學反應時，是指在適宜的條件下加入或混合兩種或更多種的試劑，以生成所示和/或所需要的產物。應當理解的是，生成所示和/或所需產物的反應可以不必直接由最初加入的兩種試劑的組合而得到，即，可以存在一種或多種在混合物中生成的中間體，所述的中間體最終導致所示和/或所需產物的形成。命名法和結構通常，本申請中使用的命名法基于AUTONOMTMv.4.0，一種用于生成IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein研究所(BeilsteinInstitute)計算機化系統(tǒng)。本文中所示的化學結構是使用ISIS⑧2.2版得到的。本文所示結構中的碳、氧或氮原子上出現的任何空的價態(tài)表示氫原子的存在。只要在化學結構中存在手性碳，這意味著該結構涵蓋所有與該手性碳相關的立體異構體。在本文中標識的所有專利和出版物通過引用將它們完整地結合于此。通用方法
技術領域：
：本發(fā)明的一個方面提供式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中X'為N，N-R3，C-R3，或O;X2為N，NH，N-CH3，CH，或0013;X3為N或C，其中X1，X2，和X3不同時全部為N;X4，X5各自獨立地為C或N;X6為N或C-R、其中X1，X2，X3，X4，X5，和X6中的至少兩個并且不超過4個為N;并且其中X'和X2，X2和X3，X3和X4，X"和X5，X5和X1以及xs和乂6之間的鍵可以各自獨立地是單鍵，雙鍵，或形成芳族環(huán)，條件是得到化學穩(wěn)定的結構(得到"化學穩(wěn)定的結構"，其中不超過正常的價態(tài)和鍵數；例如，化學穩(wěn)定的結構在f-X4，X4-X5，和XS-X'之間將不同時具有雙鍵)；R為-(環(huán)己基)-R2或-(苯基)-R8，其中環(huán)己基和苯基各自任選被甲基、氟、氯或羥基取代；R'為卣素，硝基，-CN，-CH2CN，-OH，-NH2，-COOH，或-Y'R4;Y'為-O-,-NH-，-S-，-SO,-S02-，-NHS02-，-NHC(O)-'-C(O)NH-,-C(O)O-，或鍵；W為低級垸基，?；?，苯基，或芐基，它們中的每一個被0-3個羥基或鹵素取代；n為0，1，或2;R為H或低級烷基；R2為H，-OH，-S02NH2，=0，-CN，^Y2-Y3-Y4-R5，其中y2為-C(0)層，-C(0)NRa-，-S02-，-O-，-NH-，或鍵；^為低級亞烷基或鍵；y4為-0-，-NRa-，-S-，-S02-，-C(O)-，-C(0)NRa-，-NRaC(0)-，-NRaC(0)0-，-NRaC(0)NRa-，-NHS02-，-S02NH-，或鍵；Rs為低級烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，其中RM壬選被-OH或-NHRa取代；其中每個Ra獨立地為H或低級烷基；R8為H，低級垸基，-OR3，-S02NH2，-NHS02R3，-COOR3，-S02R3，-NH2，-CONRaR3，-NHC(O)R3，-CF3，-N02，卣素，或-CN;Z為氫，鹵素，烷基，或NH^或其藥用鹽。在一些實施方案中，X4，X5，和XS各自是C。在其它實施方案中，R為-(環(huán)己基)-R2。在進一步的實施方案中，f為N，并且X"為C。在另外的實施方案中，W為OH。在一些實施方案中，R'為芐基氧基，并且n為l。在又一個其它的實施方案中，R'為-CN。在一些實施方案中，X'為N。在其它實施方案中，W為-Y、Y^Y4-115，其中YZ為-C(0)NRa-，Ra為H，并且f為低級亞烷基。在其它實施方案中，Y纟為-SOr。在進一步的實施方案中，RS為低級垸基。在一些實施方案中，￥4為-8-。在一些實施方案中，RS為低級垸基。在其它實施方案中，Y纟為鍵，和RS為低級烷基。本發(fā)明的另一方面是治療炎癥的方法，該方法包括將有效量的本發(fā)明化合物給需要其的患者給藥。本發(fā)明的另一方面是藥物組合物，該組合物包含本發(fā)明的化合物和藥用賦形劑。應當理解，本發(fā)明中描述的不同基團的組合可以形成其它實施方案。如此，各種不同的化合物具體體現在本發(fā)明內。本發(fā)明的代表性化合物顯示在下表1中。表l.代表性的式I化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>結構名稱化合物號，義N人、(3-羥基吡咯垸-1-基)-[4-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-甲酮29N、義丄』hiji,、,、z、h4-(4』引唑-i-基嘧啶-2-基氨基)環(huán)己烷羧酸3-羥基-2-甲基丙-2-基-酰胺30N、義AaHfN,、z、Shohl-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-lH-吲哚-5-醇31-嗎啉-4-基-甲酮326h4-[4-(4-氨基吲哚-1-基)-嘧啶-2-基氮基]-環(huán)己醇3328結構名稱化合物號l-[2-(4-羥基環(huán)3基氨基)-嘧啶-4-基]-lH-吲唑-6-羧酸甲酯34，,6h4-[4-(5-甲基吲哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇354-[4-(6-氟吲哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇36i0l-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-4-羧酸甲酯37，人^n"^^(5h4-[4-(6-甲基吲哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇3829<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>結構名稱化合物號，N,6hf4-[4-(5-氟吲哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇44H4-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(l-甲基-2-甲硫基)乙基酰胺456h4-[4-(6-甲基B引唑-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇46HfNT、(oh4-[4-(6-羥基甲基吲唑-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇47HljT"、z,、入A^OHH/\4-(4』引唑-i-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(2-羥基-2-甲基丁-3-基)酰胺4831<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>結構名稱化合物號N、義A^HO4-[4-(5-羥基甲基吲哚-l-基)嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇59iH,NOH4-[4-(6-氨基吲唑-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇60N、義丄/6hl-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)_嘧啶_4-基]-lH-吲哚-3-羧酸甲酯61Hljl,N、且HN、nnOH4-(4-[6-(2-羥基乙基氨基)-吲唑-l-基]-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己醇62Z''oh4-(4-卩引唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-環(huán)己醇6334<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>結構名稱化合物號6h4-[4-(l-苯基磺?；?舊-卩引哚-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇74n、6h4隱[4-(lH-B引哚-3-基)嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇756h4-[4-(l-甲基-lH-口引哚-3-基)嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇76n、4-[4-(l-甲基-lH-吲唑-3-基)嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇776h4-[4-(lH-嗎|唑-3-基)嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇7837<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>合成本發(fā)明的化合物可以通過在以下實施例部分中所示的例舉性實施例描述的各種各樣的方法進行制備。在制備這些化合物中所用的原料和試劑通?？梢詮纳虡I(yè)供應商如奧爾德利?；瘜W公司(AldrichChemicalCo.)獲得，或者通過本領域技術人員已知的方法，按照在參考文獻中規(guī)定的程序制備，所述參考文獻如有機合成費爾舍和費爾舍氏試劑(A'"er尺eagewto/orOga剛'cS;^f/7ewX);Wiley&Sons:紐約，1991，巻1-15;羅德氏碳化合物化學(尺ocW;sOzem^^yo/Ca^o"Com/o，必)，Elsevier科學出版社，1989，巻l-5和增刊；和有機反應(Orgflw'c/^ac"ww)，Wiley&Sons:紐約，1991,巻1-40。下面的合成反應方案僅僅是一些方法的舉例說明，通過所述的方法可以合成本發(fā)明的化合物，并且可以對這些合成反應方案進行各種改進，而且本領域的技術人員在參考本申請中所包含的公開內容后將受到啟示。如果需要，可以對合成反應方案中的原料和中間體使用常規(guī)技術進行分離和純化，所述的常規(guī)技術包括但不限于，過濾、蒸餾、結晶、色譜法。這些物質可以使用常規(guī)手段，包括物理常數和光譜數據，來表征。除非有相反的規(guī)定，本文中所述的反應優(yōu)選在下面的條件下進行惰性氣氛，大氣壓，反應溫度約-78。C至約230。C，并且最優(yōu)選和適宜地為室溫(或環(huán)境溫度)，例如約20。C。在下列方案中，如果沒有不同規(guī)定，R'，X1，X2，f等如上定義；同時A為Cl或SRbA,為Cl，(S=0)Me，S02Me或S02BuRa為垸基，環(huán)烷基Rb為Me或BuZ為N或C.X為Cl，Br'IRe和Rf獨立地為氫，羥基烷基，垸氧基，烷基，環(huán)烷基雜垸基，垸基磺?；?，烷基亞磺酰基Rg為低級烷基Rh為烷基或環(huán)烷基Ri為垸基，環(huán)烷基，雜環(huán)基40方案I:步驟A:1.碘化1，3-二甲基咪唑鎗，NaH，1,4-二噁烷，回流；2.肼基甲酸叔丁酯，AcOH，MeOH，回流；或NH2OH，EtOH，回流；3.DBU，THF，MW15(TC。步驟B:NaH，DMF;或LiHMDS或NaHMDS，乙腈/THF，低溫；或DIPEA，DMF賜。C。步驟C:四(三苯膦)鈀(O)，Na2C03，乙腈，水。步驟D:l.EtOH，回流；2.二乙酸碘代苯，DCM。步驟E:KOH，水，DCM。步驟A中，4-氯-2-甲硫基-嘧啶或4-氯-2-丁硫基-嘧啶通過在強堿如氫化鈉，和碘化1,3-二甲基咪唑錄存在下，加熱到回流，與不定取代的鄰-氟苯甲醛在極性非質子溶劑如1,4-二噁烷中反應，得到相應的酮。此產物通過在乙酸存在下，在非極性質子溶劑如甲醇中，通過加熱至回流，用肼基甲酸叔丁酯處理，得到相應的腙，該腙在堿如DBU存在下并且在極性溶劑如THF中，通過在微波條件下加熱，環(huán)化得到相應的吲唑。當使用羥基胺代替肼基甲酸叔丁酯時，得到相應的苯并噁唑。在步驟B中，在2位帶有巰基烷基-或氯-部分的4-氯嘧啶與不定取代的吲哚，B引唑，氮雜口引哚或二氫吲哚在下面的條件下進行SNAr反應在堿如NaH，LiHMDS,NaHMDS或DIPEA存在下，在極性溶劑如DMF，乙腈，THF，1，4-二噁烷或上述的混合物中，在-10。C至100。C范圍內的溫度，提供相應的M-芳化的吲哚，消-或^2-芳化的吲唑，7Vl-芳化的氮雜吲哚和7Vl-芳化的二氫吲哚。步驟C中，2,4-二氯嘧啶與7V1保護的不定取代的3-吲哚硼酸在下面條件下進行Buchwald偶合在催化劑如四(三苯膦)鈀(O)和無機堿如Na2C03存在下，在極性溶劑的混合物如乙腈/水中，提供相應的2-氯-4-芳化的嘧啶。在步驟D中，2-甲硫基-嘧啶-4-甲醛與取代或未取代的吡啶-2-基-肼在極性質子溶劑如乙醇中通過加熱至回流而反應，得到相應的腙，所述的腙在二乙酸碘代苯存在下，在非極性溶劑如DCM中環(huán)化，得到相應的不定取代的[1,2,4]三唑并[4,3-"]吡啶。在步驟E中，4-乙炔基-2-甲硫基-嘧啶與碘化l-氨基-吡啶-l-鐵G/C7zem.2004，仏4716-30)在下面的條件下反應，在水和無機堿如KOH存在下，在非極性溶劑如DCM中，提供相應的3-(2-甲硫基-噴啶-4-基)-吡唑并[l，5-6]噠嗪。h,n，1步驟Aa,、n,、f、n一rOMe在x3為NH或NS02Ph時，步驟A:NaH，RaX，NMP，或l.NaOH，MeOH/THF;2.NaH，RaX，麗P。在Rl為COOMe時，步驟B:RaMgCl，THF，低溫。在R1為N02時，步驟C:Fe(O)，NH4C1，EtOH，水，加熱；步驟D:RaCOCl，TEA,THF。在X'為CK)時，步驟E:NaH，RaX，DMF，0°C。在步驟A中，其中X3為NH的通用結構I的化合物可以通過用強石咸如NaH和適宜的烷基或環(huán)烷基鹵如MeI在極性溶劑如NMP中處理而烷基化。在X3為苯基磺酰胺部分時，通用結構I的化合物可以首先通過用強無機堿如NaOH在極性溶劑混合物如MeOH/THF處理而脫保護，然后如上所述垸基化。在步驟B中，其中R1為甲基酯部分的通用結構I的化合物可以被格利雅試劑如MeMgCl在下面的條件下進行雙倍加成在低溫，在極性溶劑如THF中，得到相應的叔醇。在步驟C中，R1為N02時的通用結構I的化合物通過在還原劑如Fe(O)Fisher，氯化銨和水存在下，在極性方案n:a質子溶劑如乙醇中加熱，而還原成相應的苯胺。隨后，可以將通式II的苯胺通過在堿如三乙胺存在下，在極性溶劑如THF中，用適宜的酰氯處理而?；?，得到如在步驟D中所述的相應的仲酰胺。在步驟E中，乂>為CO時的通用結構I的化合物可以通過在極性溶劑如DMF中，在低溫，用強堿如NaH脫質子化后，用垸基化試劑如Mel處理而O-烷基化。方案III:步驟A:NCS，NMP或m-CPBA或MeRe03/H202，DCM。步驟B:R2C6H1()NH2，NMP，加熱或I^QHhoNHpDIPEA，NMP，加熱。步驟C:R8C6H4NH2，p-TSA，i-PrOH，150°C，MW。步驟A中，可以將A為硫代甲基部分時的通式I的化合物在下面的條件下氯化在N-氯琥珀酰亞胺存在下，在極性溶劑如NMP中，在高溫。備選地，利用3-氯過氧苯甲酸或利用甲基三氧化錸和過氧化氫的混合物作為氧化劑，在非極性溶劑如DCM或氯仿中，在0。C和室溫之間的溫度，步驟cA，步驟A可以將通式I的化合物氧化成相應的砜或亞砜。如在步驟B中所述，利用不定取代或未取代的環(huán)己基胺作為親核試劑，在使用或不使用堿如二異丙基乙胺的情況下，在非極性溶劑如NMP中，在90和150。C之間的溫度，相應的氯化物，砜或亞砜III可以進行SNAr反應。備選地，如在步驟C中所述，在對甲苯磺酸存在下，在極性質子溶劑如異丙醇中，在150。C的微波條件下，通用結構III的亞砜可以與不定取代或未取代的苯胺反應。方案IV:在R)為COOMe,COOEt時步驟A:LiOH或NaOH，THF/MeOH。在E^為N02時:步驟B:Fe(O)，NH4C1，EtOH，水，加熱。在R'為OBn時步驟C:H2，Pd/C，EtOH。45步驟CHOH2C步驟E々"BnO,S在R'為COOMe時步驟D:LAH或LiEt3BH，THF-10。C或RT。在R'為SBn時步驟E:m-CPBA，氯仿。在R'為NH2時步驟F:RjX，Na2C03，DMF，80°C。在步驟A中，在R1為甲基-或乙基-酯部分時的通式IV的化合物在強無機堿如氫氧化鈉或氫氧化鋰存在下，在極性溶劑混合物如THF和MeOH中，可以水解成相應的羧酸。步驟B中，在W為硝基部分時的通式IV的化合物可以通過在下面條件下的加熱而還原成相應的苯胺在氯化銨和水存在下，在極性質子溶劑如乙醇中，利用還原試劑如鐵Fisher。在步驟C中，在作為催化劑的碳載鈀存在下，在極性質子溶劑如乙醇中，在R1為節(jié)基氧基部分時的通式IV的化合物可以利用氫作為還原劑還原成相應的苯酚。在步驟D中，在R1為甲基-或乙基-酯部分時的通式IV的化合物可以在下面的條件下利用氫化鋁鋰或三甲基硼氫化鋰作為還原劑而還原成相應的節(jié)醇在極性溶劑如THF中，在-10。C和室溫之間的溫度。在步驟E中，在Rl為巰基節(jié)基部分時的通式IV的化合物可以利用3-氯過氧化苯甲酸作為氧化劑，在極性溶劑如氯仿中氧化成相應的砜。步驟F中，在R'為胺部分時的通式IV的化合物可以利用烷基-，環(huán)垸基-，雜環(huán)基-鹵作為烷基化劑，通過在無機堿如碳酸鈉存在下，在極性溶劑如DMF中加熱而烷基化成相應的仲或叔胺。在R2為COOEt時步驟A:1.NaOH，THF;2.RJRfNH，BOP，DIPEA，THFo在R2為0(012)20時步驟B:l.HCl，THF，加熱；2.RhMgCl，THF，-780C。在R2為NH2時步驟C.'(RgS02)0。在x3為NHS02Ph時步驟D:NaOH，MeOH。在X'為C-OMe時步驟E:TMSI，CHC13。步驟A中，在W為乙基-或甲基-酯部分時的通式V的化合物可以在強無機堿如氫氧化鈉存在下，在極性溶劑如THF中水解為相應的羧酸。隨后，在偶合劑如如BOP和堿如DIPEA存在下，在極性溶劑如THF中，可以將羧酸與羥基烷基-，烷氧基-，烷基-，環(huán)垸基-，雜垸基-，垸基磺酰方案V:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>基-，垸基亞磺酰基-胺偶合，得到相應的酰胺。在步驟B中，在強無機酸如HC1存在下，在極性溶劑如THF中，可以將在112為1,3-二氧戊環(huán)部分時的通式V的化合物通過加熱而水解成相應的酮。可以將以這種方式得到的酮由格利雅試劑在低溫，在極性溶劑如THF中進行加成反應，得到相應的叔醇。在步驟C中，在W為胺部分時的通式V的化合物可以在磺酸酐存在下，在極性溶劑如NMP中磺?；?，得到相應的磺酰胺。在步驟D中，在無機堿如氫氧化鈉存在下，在極性溶劑如甲醇中，在^為苯基磺?；０凡糠謺r的通式V的化合物可以水解為相應的吲哚，吲唑或苯并噁唑。在步驟E中，在X'為甲基醚部分時的通式V的化合物可以通過在極性溶劑中與碘化三甲基硅烷反應而氧化成相應的酮。然后，可以將產物例如通過萃取、結晶、制備HPLC，快速色譜，薄層色譜純化。本發(fā)明的化合物是JNK調節(jié)劑，因此預計有效用于治療各種各樣的JNK介導的疾病。例舉的JNK介導的病癥包括但不限于自身免疫疾病，炎性疾病，代謝疾病，神經病，和癌癥。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療一種或多種這些病癥。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物可以用于治療JNK介導的疾病，如類風濕性關節(jié)炎，哮喘，II型糖尿病，阿爾茨海默病，帕金森病或中風。給藥和藥物組合物本發(fā)明包括藥物組合物，該藥物組合物包含本發(fā)明的至少一種化合物，或其單獨的異構體、異構體的外消旋或非消旋混合物，或其藥用鹽或溶劑化物，以及至少一種藥用載體，和任選的其它治療和/或預防成分。通常，本發(fā)明的化合物將以治療有效量，通過所接受的起類似效用的藥劑給藥方式中的任何一種給藥。適宜的劑量范圍典型地為每天l-500mg，優(yōu)選每天I-IOOmg，并且最優(yōu)選每天1-30mg，這取決于眾多因素，如待治療疾病的嚴重性、患者的年齡和相對健康，所使用化合物的效力，給藥途徑和形式，給藥針對的適應癥以及有關醫(yī)師的喜好和經驗。治療這種疾病的領域中的普通技術人員將能夠在不經過多實驗并且依靠個人知識和本申請的公開內容的情況下，確定本發(fā)明的化合物對于給定疾病的治48療有效量。本發(fā)明化合物將以藥物制劑形式給藥，所述的制劑包括適宜于下列的那些口服(包括含服和舌下服用)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或胃腸外(包括肌肉內、動脈內、鞘內、皮下和靜脈內)給藥；或以適宜于通過吸入或吹入給藥的形式給藥。優(yōu)選的給藥方式通常是口服，使用可以根據痛苦的程度而調節(jié)的方便的每日劑量服法?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物與一種或多種常規(guī)的輔劑、載體或稀釋劑放入藥物組合物或單位劑量形式中。藥物組合物和單位劑量形式可以包括常規(guī)比例的常規(guī)成分，具有或沒有另外的活性化合物或要素，并且單位劑量形式可以含有與將采用的預定每日劑量范圍相稱的任何適宜有效量的活性成分。藥物組合物的采用形式可以是固體如片劑或填充膠囊，半固體，粉劑，持續(xù)釋放制劑，或液體如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑，或口服用的填充膠囊；或者是直腸或陰道給藥的栓劑形式；或者是胃腸外使用的無菌注射性溶液形式。每片含有約一(l)毫克活性成分，或者更廣泛地，約O.Ol至約一百(100)毫克活性成分的制劑相應地是適宜的代表性單位劑量形式。可以將本發(fā)明的化合物配制成各種各樣的口服給藥劑量形式。藥物組合物和劑量形式可以包含本發(fā)明的一種或多種化合物或其藥用鹽作為活性組分。藥用載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和分散性顆粒。固體載體可以是一種或多種還可以用作以下的物質稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、混懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。粉劑中，載體通常是細碎的固體，其是與細碎的活性組分的混合物。在片劑中，活性組分通常與具有所需要粘合能力的載體以適宜比例混合并且壓制為所需要的形狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選含有約一(1)至約七十(70)百分比的活性化合物。適宜的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂。術語"制劑"意在包括活性化合物與作為載體的包封材料的制劑，以提供膠囊，其中有或沒有載體的活性組分被與它結合的載體包圍。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適宜于口服給藥的固體形式。適宜于口服給藥的其它形式包括液體形式制劑，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水性溶液劑、水性混懸劑，或意欲在即將使用前轉變?yōu)橐后w形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液中制備，例如在丙二醇水溶液中制備，或者可以含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可以通過將活性組分溶解于水中并且加入適宜的著色劑、調味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。水性混懸劑可以通過將細碎的活性組分分散在具有粘性物質的水中來制備，所述的粘性物質如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它公知的混懸劑。固體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，并且除了活性組分外，還可以含有著色劑、調味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工或天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑。可以配制本發(fā)明的化合物用于腸胃外給藥(例如，通過注射如推注或連續(xù)輸注)，并且可以以單位劑量形式存在于安瓿、預裝注射器、小體積輸注中，或者存在于加有防腐劑的多劑量容器中。該組合物可以采取的形式如在油性或水性賦形劑中的混懸劑、溶液劑或乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄欖油)以及可注射的有機酯類(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制劑如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或混懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。備選地，活性成分可以是粉末形式，其是通過滅菌固體的無菌分離或通過使用前用適宜賦形劑如無菌的無熱原水配制的溶液的凍干而得到的?？梢耘渲票景l(fā)明的化合物，作為軟膏、乳膏或洗劑，或作為透皮貼片用于給表皮的局部給藥。軟膏和乳膏例如可以用水性或油性基質，在加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑的情況下配制。洗劑可以用水性或油性基質配制，并且通常也將含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、混懸劑、增稠劑或著色劑。適宜于口中局部給藥的制劑包括錠劑，其在調味基質中包含活性成分，所述的調味基質通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑，其在惰性基質中包含活性成分，所述的惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠；以及漱口藥，其在適宜液體載體中包含活性成分?？梢耘渲票景l(fā)明的化合物作為栓劑用于給藥。將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔化，并且將活性組分通過例如攪拌均勻地分散。然后，將熔融的均勻混合物傾倒入適宜大小的模具中，使其冷卻，并且固化?？梢耘渲票景l(fā)明的化合物用于陰道給藥。本領域中已知適宜的是陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、膏劑、泡沫或噴霧劑，其除了活性成分外還含有例如載體?？梢耘渲票景l(fā)明的化合物用于經鼻給藥。由常規(guī)裝置例如用滴管、吸管或噴霧器將溶液劑或混懸劑直接施用至鼻腔。制劑可以以單劑量或多劑量形式提供。在滴管或吸管的后一種情況下，這可以通過患者給藥適宜的、預定體積的溶液劑或混懸劑來實現。在噴霧器的情況下，這可以通過例如計量的噴霧泵來實現。可以配制本發(fā)明的化合物用于氣霧劑給藥，特別是對呼吸道給藥，并且包括鼻內給藥。該化合物通常具有小的粒子大小，例如約五(5)微米或更小。這樣的粒子大小可以通過本領域中己知的方式獲得，例如通過微粉化獲得。將活性成分提供在具有適宜推進劑的加壓容器中，所述的推進劑如氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲垸、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它適宜的氣體。氣霧劑還可以方便地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計量閥來控制。備選地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在適宜粉末基質中的粉末混合物，所述的粉末基質如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式存在，例如在如明膠的膠囊或藥筒中，或泡眼包裝中，這些包裝中的粉末劑可以通過吸入器給藥。需要時，可以用適宜于活性成分的持續(xù)或受控釋放給藥的腸溶衣制備制劑。例如，可以將本發(fā)明的化合物配制在透皮或皮下藥物遞送裝置中。當需要化合物的持續(xù)釋放時，以及當患者對治療方式的順從性是關鍵時，這些遞送系統(tǒng)是有利的。常常將透皮遞送系統(tǒng)中的化合物粘附至皮膚-粘合性固體載體上。感興趣的化合物也可以與滲透增強劑例如月桂氮萆酮(1-十二烷基氮雜環(huán)庚垸-2-酮)組合。將持續(xù)釋放系統(tǒng)通過外科手術或注射皮下插入至皮下層。皮下植入物將該化合物封裝在脂溶性膜如硅橡膠或可生物降解的聚合物如聚乳酸中。藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。在這種形式下，將制劑再分成含有適宜量的活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝制劑，該包裝含有離散量的制劑，如小包片劑、膠囊或在管瓶或安瓿中的粉劑。此外，單位劑量形式可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者它可以是適宜數量的這些包裝形式中的任何一種D其它適宜的藥物載體以及它們的制劑描述于雷明頓藥物科學與實5戈(/^^n'"gfo/7.'T7ze5bz.ewceawc//Vac"ceo/尸/zar附ac少)1995，由E.W.Martin編輯，Mack出版公司，第19版，Easton，賓夕法尼亞州。下面描述了含有本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑。在研究本發(fā)明的下列實施例后，本發(fā)明的另外的目的、優(yōu)勢和新特征對于本領域技術人員而言將是很明顯的，這些實施例不意欲是限制性的。簡寫名單AcOH乙酸Bn節(jié)基BOP苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸鹽(BOC》0二碳酸二叔丁酯DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-H-7-烯DCM二氯甲烷(甲叉二氯)DEA二乙胺DIPEA二異丙基乙胺DMFN,N-二甲基甲酰胺EDCIl-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽Et20乙醚EtOH乙醇EtOAc乙酸乙酯HOBt1-羥基苯并三唑i-PrOH異丙醇LAH氫化鋁鋰52m-CPBA3-氯過氧苯甲酸MeOH甲醇MW微波NCSN-氯琥珀酰亞胺NMPl-甲基-2-吡咯烷酮p-TSA對甲苯磺酸RT室溫TEA三乙胺THF四氫呋喃TLC薄層色譜制備1:3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//』引唑的合成根據方案1中所示的方法進行3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-lH』引唑的合成。方案1步驟A:(2-氟-苯基)-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-甲酮的合成將氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，598mg，14.94mmol)加入到4-氯-2-甲硫基嘧啶(1.45mL，12.45mmol)，2-氟苯甲醛(1.57mL，14.94mmol)和碘化l,3-二甲基咪唑鐵(517mg，4.15mmol)(如Org.(1986)64:9中所述制備)在l,4-二噁垸(20mL)中的攪拌溶液中。將得到的混合物加熱回流l小時；然后將其冷卻，并且在EtOAc和水之間分配。將有機層分離并且用Na2S04干燥，過濾并且在減壓下蒸發(fā)。將粗制剩余物由快速色譜(己烷/EtOAc，95/5)純化，得到840mg的(2-氟苯基)-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-甲酮。以相同的方式，使用適宜的原料，制備下列化合物(2-氟-3-甲氧基-苯基)-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-甲酮；和(2,5-二氟-苯基)-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-甲酮。步驟B:3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲唑的合成將肼基甲酸叔丁酯(899mg，6.8mmol)和乙酸(0.5mL)加入到(2-氟-苯基)-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-甲酮(840mg，3.4mmol)在MeOH中的混合物中。將得到的混合物加熱回流16h;然后，將其冷卻至RT，并且在EtOAc和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機層分離，并且用Na2S04干燥，過濾并且在減壓下蒸發(fā)。將剩余物放置在容納有DBU(0.79mL，5.3mmol)和THF的密封管中。將得到的混合物在微波反應器中加熱至150。C30分鐘。然后，將反應混合物在減壓下蒸發(fā)，并且將粗制剩余物由快速色譜(己垸/EtOAc，4/1)純化，提供525mg的3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-l/7』引唑。以類似的方式，采用適宜的原料，制備下列化合物7-甲氧基-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲唑，禾口3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-7-三氟甲基-1//-吲唑。制備2:l-甲基-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-l/f-吲唑的合成根據方案2中所示的方法進行1-甲基-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲唑的合成。方案2于0。C，將氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液，99mg，2.47mmol)加入到3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-lH』引唑(520mg，2.15mmol)在NMP中的攪拌溶液中。將混合物攪拌15min，然后加入甲基碘(0.14mL，2.25mmol)，54并且將得到的混合物攪拌2h。然后，將反應混合物傾倒入水中，并且用EtOAc萃取兩次。將合并的有機萃取物用Na2S04干燥，過濾并且在減壓下蒸發(fā)。將剩余物由快速色譜(己垸/EtOAc，9/1)純化，得到415mg的1-甲基-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲唑。制備3:7-甲氧基-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-苯并[J]異噁唑的合成根據方案3中所示的方法進行7-甲氧基-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-苯并[《異噁唑的合成。方案3將(2-氟-3-甲氧基-苯基)-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-甲酮(1g，3.59mmol)和羥基胺(50%，在水中，1.5mL)在乙醇中的混合物加熱至回流過夜。將得到的混合物冷卻至RT，用EtOAc稀釋，然后在減壓下濃縮。將剩余物溶解于THF，并且加入DBU(0.84mL，5.6mmol)，將得到的混合物在微波反應器中加熱至150°C30min。然后，將反應混合物在減壓下濃縮，并且將剩余物由快速色譜(己垸/EtOAc，95/5)純化，得到458mg的7-甲氧基-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-苯并[《異噁唑。以相同的方式，使用適宜的原料，制備下列化合物3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-苯并[《異噁唑；禾口5-氟-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-苯并W異噁唑。制備4:3-溴-1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲唑的合成根據方案4中所示的方法進行3-溴-1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲唑的合成。方案4向4-溴-l/7-吲唑(8.831g，44.82mmoI)在DMF(100mL)中的溶液中，加入NaH(在礦物油中的60°/。懸浮液，74.7mmol，2.988g)，接著加入4-氯-2-甲硫基-嘧啶(4.34mL，37.35mmol)。將得到的混合物于RT攪拌2h;將固體沉淀通過過濾收集，洗滌，并且在減壓下干燥，得到10.7g(89y。收率)的3-溴-1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲唑。以類似的方式，采用適宜的原料，制備下列化合物1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲唑；6-甲基-1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//』弓I唑；5-甲基-1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲唑；3-甲基-1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲哚；6-氟-1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲哚；4-芐基氧基-1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲哚；5-節(jié)基氧基-1-(2-甲硫基-嘧.啶-4-基)-1//-吲哚；1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲哚；1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲唑；1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6-硝基-1//-吲唑；1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吡咯并[3,2-，比啶(白色結晶固體)，MS=243[M+H]+，MP=120,l-123.0oC;禾口1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-l/f-吡咯并[3,2-c]吡啶(茶色固體)，MS=243[M+H〗+，MP=167.7-169.2。C。制備5:2-丁硫基-4-氯-嘧啶的合成根據方案5中所示的方法進行2-丁硫基-4-氯-嘧啶的合成。56<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>方案5步驟A:2-丁硫基-3//-嘧啶-4-酮的合成將2-硫代-2,3-二氫-1//-嘧啶-4-酮(12.8g)加入到NaOH(8.0g)在水(70mL)中的溶液中。在固體完全溶解后，將丁基碘(12.4mL)加入到溶液中，并且將得到的混合物于RT攪拌過夜。然后加入第二等份的丁基碘(1.2mL)，并且將反應混合物攪拌24h。加入第三等份的丁基碘(1.2mL)，并且將得到的混合物攪拌6天。加入冰醋酸(5.5mL)，并且將反應混合物攪拌30min，然后將其于4。C貯存過夜。將形成的沉淀物通過過濾收集，并且在減壓下干燥，得到12.3g的2-丁硫基-3//-嘧啶-4-酮。步驟B:2-丁硫基-4-氯-嘧啶的合成將2-丁硫基-3//-嘧啶-4-酮(3.0g)和磷酰氯(15mL)的混合物加熱回流3h;然后，將其冷卻至RT并且在減壓下蒸發(fā)。將剩余物傾倒入冰-水混合物中，并且將得到的混合物用DCM萃取。將合并的有機萃取物用NaHC03的稀釋水溶液洗滌，用Na2S04干燥，過濾并且在減壓下蒸發(fā)，得到1.2g的2-丁硫基-4-氯-嘧啶。制備6:1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-4-硝基-1//-吲哚的合成根據方案6中所示的方法進行1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-4-硝基-1//-吲哚的合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>方案6將二(三甲代甲硅烷基)氨基鈉(1M，在THF中，26.42mL)的溶液慢慢地加入到4-硝基吲哚(4.2g，25.9mmol)在乙腈/THF(2/1，75mL)的混合物中的冷卻(丙酮/干冰浴)溶液中，并且將得到的混合物攪拌1小時。然后加入4-氯-4-甲硫基嘧啶(4.202g，26.2mmo1)，并且將反應混合物溫熱至RT，并且攪拌21h。將得到的混合物在減壓下蒸發(fā)，并且將固體剩余物與己垸/EtOAc/Et20(5/l/l)的混合物一起研磨。將固體通過過濾收集，洗滌，并且在減壓下干燥，得到2.56g的1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-4-硝基-1//-吲哚，其在沒有進一步純化的情況下使用。以相同的方式，采用適宜的原料，制備下列化合物1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-17/-吲哚-4-羧酸甲酯；4-甲氧基-1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲哚；6-甲基-1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲哚4-甲基-1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲哚；4-氟-1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲哚；5—氟_1-(2_甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲哚；1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲哚-3-羧酸甲酯；1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲哚-5-羧酸甲酯；和5-甲氧基-1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲哚。以相同的方式，采用適宜的原料和作為堿的LiHMDS，制備下列化合物1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲哚-4-腈；1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲哚-6-羧酸甲酯；禾口5-甲基-1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲哚。制備7:4-氨基-環(huán)己烷羧酸二甲基酰胺鹽酸鹽的合成。根據方案7中所示的方法進行4-氨基-環(huán)己烷羧酸二甲基酰胺鹽酸鹽的合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>方案7步驟A:(4-二甲基氨基甲酰基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯的合成將4-叔丁氧基羰基氨基-環(huán)己烷羧酸(2.43g，lOmmol)，EDCI(6.52g，34mmol)禾卩HOBt(4.59g，34mmol)在NMP(20mL)中的混合物于RT攪拌3h。加入二甲胺的溶液(2.0M，在THF中，15mL，30mmol)，并且將得到的混合物于RT攪拌64h。然后加入水和EtOAc，并且將有機層分離，并且用K2C03飽和水溶液，HCl水溶液(lM)，K2C03飽和水溶液和鹽水洗滌兩次。將有機層用Na2S04干燥，過濾并且在減壓下蒸發(fā)，得到(4-二甲基氨基甲?；?環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯(1.6g，59%收率)，為白色固體。步驟2:4-氨基-環(huán)己烷羧酸二甲基酰胺鹽酸鹽的合成將HC1(濃，7mL)加入到(4-二甲基氨基甲?；?環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯(1.5g)在1,4-二噁垸(20mL)中的溶液中，并且將得到的混合物于RT攪拌5h。加入甲苯，并且將反應混合物在減壓下蒸發(fā)。將油性剩余物與EtOAc—起研磨，得到4-氨基-環(huán)己烷羧酸二甲基酰胺鹽酸鹽(0.9g)。以類似的方式，采用適宜的原料制備反式-(4-氨基-環(huán)己基)-嗎啉-4-基-甲酮。制備8:反式-4-氨基-環(huán)己垸羧酸乙酯的合成根據方案8中所示的方法進行反式-4-氨基-環(huán)己烷羧酸乙酯的合成。59方案8將反式-4-氨基-環(huán)己烷羧酸(15g，83.8mmol)，硫酸(9mL)和EtOH(400mL)的混合物于RT攪拌過夜。加入NaHC03飽和水溶液和NaHC03(固體)，直到混合物的pH達到7。然后在減壓下除去溶劑。加入K2C03水溶液(50%)，并且將得到的混合物用EtOAc萃取，將有機萃取物用Na2S04干燥，過濾并且在減壓下蒸發(fā)，提供反式-4-氨基-環(huán)己垸羧酸乙酯(12.81g)，為淡黃色油狀物。制備9:2-[1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲哚-4-基]-丙-2-醇的合成根據方案9中所示的方法進行2-[1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲哚-4-基J-丙-2-醇的合成。OH3COH方案9將1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲哚-4-羧酸甲酯(500mg)在THF(6mL)中的懸浮液加入到甲基鎂化溴(3.0M，在Et20中，3.51mL)和THF(2mL)的溶液中，冷卻至0。C，并且將得到混合物在N2下攪拌5h。然后加入第二等份的甲基鎂化溴(3.0M，在Et20中，1.80mL)，并且將反應混合物在N2氣氛下于RT攪拌30min。然后將得到的混合物冷卻至0°C，傾倒入水/HCl的冷混合物(1M，1:1，75mL)中，并且用EtOAc萃取。將合并的有機萃取物用水洗滌一次，并且用NaHC03飽和水溶液洗滌兩次，用Na2S04干燥，過濾并且在減壓下蒸發(fā)，得到2-[l-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-l仏吲哚-4-基]-丙-2-醇(0.48g)。制備10:[6-(2,4-二氟-苯氧基)-1//-吡唑并[3，4-￡1]嘧啶-3-基]-異丙基-胺的合成根據方案10中所示的方法進行[6-(2,4-二氟-苯氧基)-l/Z-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-異丙基-胺的合成。nhbocnhboc^J..步驟a步驟b「、h,步驟c「、CH>畫r、ch3CH3[ch3H3c\sAh々s\\Wh3chci00方案10步驟A:(R)-2-boc-氨基-丙-l-醇的合成將(R)-2-氨基-丙-l-醇(30.0g，0.3994mol)溶解于MeOH(800mL)，并且將溶液在冰浴中冷卻30min。將二碳酸二叔丁酯(87.17g，0.3994mol)在MeOH(250mL)中的溶液分份加入到攪拌的反應混合物中。移走冰浴，并且繼續(xù)攪拌3h。將反應混合物在減壓下蒸發(fā)至干燥，得到(R)-2-boc-氨基-丙-l-醇，其在沒有進一步純化下使用。步驟B:(R)-2-Boc-氨基-l-甲磺?；?丙-l-醇的合成將DCM(400mL)和三乙胺(83.9mL，0.60mol)加入到容納有(R)-2-boc-氨基-丙-l-醇的燒瓶中。將反應混合物在冰浴中冷卻30min，并且在5min的時間內滴力Q甲垸磺酰氯(37.0mL，0.478mol)。將得到的混合物攪拌1小時，移走冰浴，并且將混合物于RT攪拌18h。將得到的混合物用NaOH水溶液(10%)洗滌，并且將有機層用MgS04干燥，過濾，并且在減壓下濃縮，得到(R)-2-boc-氨基-l-甲磺酰基-丙-l-醇(91.93g)。步驟C:(R)J-Boc-氨基-l-甲硫基-丙烷的合成將(R)-2-boc-氨基-l-甲磺?；?丙-l-醇(91.93g，363mmol)，THF(350mL)和硫代甲醇鈉(30.0g，406mmol)的混合物于RT攪拌18h。將混合物在減壓下濃縮，并且將剩余物在Et20和水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，并且在減壓下濃縮，得到(R)-2-boc-氨基-l-甲硫基-丙垸(70.8g)。步驟D:(R)-l-甲基-2-甲硫基-乙胺的合成將甲醇(400mL)在冰浴中冷卻30min，并且，在45min的時間內，滴加乙酰氯(100mL)。在冰浴溫度下，在攪拌的情況下，將得到的溶液加入至U(R)-2-Boc-氨基-l-甲硫基-丙烷(70.47g，343mmol)。在加入完成后，將反應混合物攪拌15min，移走冰浴，并且繼續(xù)攪拌2h。將反應混合物在減壓下濃縮為固體，然后放入THF(700mL)中。將得到的混合物加熱至回流，直到全部固體溶解，然后冷卻至RT，然后至0。C冷卻30min。將得到的沉淀物通過過濾收集，用冷THF洗滌，并且在減壓下干燥，得到(R)-l-甲基—2-甲硫基-乙胺(23.57g)。MS=106[M+H]+。按照上述程序，采用適宜的原料，制備(S)-l-甲基-2-甲硫基-乙胺。制備ll:(R)-2-甲垸磺?；?l-甲基-乙胺的合成根據方案11中所示的方法進行(R)-2-甲磺?；?l-甲基-乙胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>方案11步驟A:甲烷磺酸(R)-2-節(jié)基氧基羰基氨基-丙酯的合成將氯甲酸芐酯(10.0mL)在DCM(25mL)中的溶液以保持低于-5。C的溫度的速度加入到R-(-)-2-氨基-l-丙醇(5.0g)和三乙胺(6.8g)在DCM(75mL)中的攪拌的冷卻溶液中。繼續(xù)冷卻和攪拌1小時，然后以保持低于-5。C的溫度的速度加入甲烷磺酰氯(7.7g)在DCM(25mL)中的溶液。將反應混合物溫熱至5。C，然后用水(150mL)洗滌兩次。將有機層用無水硫酸鈉過濾，并且通過真空蒸餾除去溶劑，得到19.2g的白色固體。將此物質的一部分(15g)溶解于DCM(100mL)中，并且蒸餾得到的溶液。通過加入甲基-叔丁醚保持體積。在開始結晶時，將混合物蒸餾至約75mL的體積，并且停止加熱。通過滴加己垸，將得到的混合物稀釋至約150mL的體積。冷卻后，收集白色結晶固體，用己烷/甲基-叔丁基醚(l:l)洗滌，并且干燥，得到甲烷磺酸(R)-2-節(jié)基氧基羰基氨基-丙酯(lUg)。步驟B:((R)-2-甲磺?；?l-甲基-乙基)-氨基甲酸芐酯的合成向甲垸磺斷R)-2-芐基氧基羰基氨基-丙酯(11.1g)在乙腈(72mL)中的攪拌混合物中，加入甲基硫醇鈉水溶液(15%，35mL)。將得到的混合物加熱至約55。C4-5h;然后將其冷卻，并且將下面的水層分離。將有機層與水(10mL)—起搖動，并且將下層再次分離。將甲酸(15mL)加入到有機層中，將得到的混合物攪拌，并且滴加^02水溶液(30%，12g)。在最初的放熱后，將混合物冷卻，然后加熱至約65°C，在3h后，將第二等份的H202(30%，2mL)和甲酸(6mL)加入到混合物中。在4h后，進行兩種試劑的類似加入。在6h后，將反應混合物冷卻，并且用水(約200mL)慢慢地稀釋。在加入期間，白色固體結晶。將混合物在冰浴中冷卻，并且將固體通過過濾收集，用水洗滌，并且在減壓下干燥，得到((R)-2-甲磺?；?l-甲基-乙基)-氨基甲酸芐酯(9.2g)。步驟C:(R)-2-甲磺酰基-l-甲基-乙胺的合成將((R)-2-甲磺?；?l-甲基-乙基)-氨基甲酸芐酯(2.7g)，碳載氫氧化鈀(20%，0.3g)和異丙醇(30mL)的混合物在氮氣氣氛下加熱至約65。C。在約1小時的時間內，將甲酸鉀(2.7g)在水(4mL)中的溶液加入到混合物中。在6h后，將混合物冷卻并且過濾。將濾液真空蒸餾成粘性油狀物，將其溶解于異丙醇(30mL)中。得到的溶液過濾并且在減壓下蒸發(fā)，得到(R)-2-甲磺?；?l-甲基-乙胺(1.2g)，為粘性油狀物。制備12:3-三甲代甲硅烷基氧基-l-(2-三甲代甲硅烷基氧基-乙基)-丙基胺的合成根據方案12中所示的方法進行3-三甲代甲硅烷基氧基-l-(2-三甲代甲硅垸基氧基-乙基)-丙基胺的合成。oooH，C方案12步驟A:二甲基-3-氨基戊烯二酸酯的合成將丙酮-1,3-二羧酸二甲酯(24.55Kg)，碳酸氫銨(22.9Kg)和MeOH(81.8Kg)的混合物于RT攪拌過夜。將固體通過過濾除去，并且濾液在減壓下濃縮。加入異丙醇(27.2Kg)，并且通過共沸蒸餾除去反應物中的水。將余下的溶劑蒸餾出，提供二甲基-3-氨基戊烯二酸酯(24.705Kg，99%收率)，為油狀物。步驟B:3-氨基-戊二酸二甲酯的合成于0-5。C，通過將硫酸(20.69Kg)加入到異丙醇(51.7Kg)而制備硫酸的稀醇溶液。得到的溶液慢慢地加入到叔丁胺硼垸(9.19Kg)在THF(69.3Kg)中的溶液，從而保持溫度低于-5。C。將二甲基-3-氨基戊烯二酸酯(18.28Kg)慢慢地加入到得到的混合物，從而保持溫度低于0。C。得到的反應混合物在0。C和15。C之間攪拌過夜，然后通過慢慢地加入到水(166Kg)中而猝滅，從而保持溫度低于10°C，并且通過加入濃NaOH水溶液而將pH保持在5和7之間。然后，在猝滅過程結束時，通過加入濃NaOH水溶液而將混合物的pH調節(jié)至約9-10。進行相分離，并且將水相用DCM萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(20.6Kg)洗滌，通過棉花筒過濾并且在減壓下濃縮，得到3-氨基-戊二酸二甲酯(17.87Kg，97%收率)。步驟C:3-氨基-戊-l,5-二醇的合成在10-30°C之間的罐溫，將3-氨基-戊二酸二甲酯(17.67Kg)在THF(101.5Kg)中的溶液加入到LAH的溶液(1.0M，在THF中，90.2Kg)中，并且得到的混合物于25°C攪拌14-20h。通過慢慢地加入水和THF(1:1)，而猝滅反應。將固體過濾，并且用iPrOH/THF/DEA/丙胺洗滌。將濾液在減壓下蒸發(fā)，得到3-氨基戊垸-l，5-二醇(9.55Kg，72%收率)，為稠的油狀物。步驟D:3-三甲代甲硅垸基氧基-l-(2-三甲代甲硅垸基氧基-乙基)-丙基胺的合成將3-氨基戊垸-l，5-二醇(18.29Kg)在i-PrOH(16.91Kg)中的漿液加入到反應器中，并且在減壓下蒸發(fā)溶劑。然后加入在THF(55.3Kg)中的六甲基二硅氮烷(31.985Kg)和在THF(172.03Kg)中的氯化三甲基硅烷(35.57Kg)，并且得到的混合物回流過夜。將反應混合物冷卻，在減壓下蒸發(fā)溶劑，并且將剩余物通過蒸餾(97-99。C)純化，得到3-三甲代甲硅烷基氧基-1-(2-三甲代甲硅烷基氧基乙基)-丙基胺(24.36Kg)。制備13:3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-[l，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶的合成根據方案13中所示的方法進行3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-[l,2,4]三唑并[4，3-o)吡啶的合成。方案13將2-甲硫基-嘧啶-4-甲醛(1.00g)(US6218537)和2-肼基吡啶(0.71g)在EtOH(20mL)中的混合物加熱至回流24h，然后冷卻至RT，并且將得到的固體通過過濾收集，得到A41-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-甲-(E)-亞基]-A^吡啶-2-基-肼(1.26g)。將此物質和DCM(20mL)的混合物溫和地加熱并且將第二等份的DCM(10mL)和氯仿(5mL)加入，以有利于溶解。加入二乙酸碘代苯(1.65g)，并且將得到的混合物于RT，在N2下攪拌17h。然后，將反應混合物在減壓下蒸發(fā)，并且將粗制剩余物與熱Et20—起研磨。一旦將混合物冷卻至RT，就將固體通過過濾收集，提供3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-[1,2，4]三唑并[4，3-ol吡啶(1.12g)。制備14:l-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-2,3-二氫-lJ7-吲哚的合成根據方案14中所示的方法進行1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1//-吲哚的合成。方案14將4-氯-2-甲硫基噴啶(4.02g，25mmol)，2，3-二氫-1//-吲哚(4.0mL，36mmol)和N,N-二異丙基乙胺(4mL，22mmol)在DMF(10mL)中的混合物在N2下，加熱至100。C16h。將固化的反應混合物冷卻，用EtOAc稀釋，并且過濾。將收集的固體溶解于DCM和MeOH中，并且從DCM/EtOAc中重結晶，得到1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1//-吲哚(2.32g，38%收率)，為淡黃色固體。MS=244[M+H]+。實施例1:反式-4-[4-(l-甲基-l/f-吲唑-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>根據方案15中所示的方法進行反式-4-[4-(1-甲基-1//-吲唑-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成。方案15將iV-氯琥珀酰亞胺(239mg，1.77mmol)加入到1-甲基-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲唑(413mg，1.6mmol)在NMP中的溶液中，并且將得到的混合物于85。C攪拌15min。然后加入反式-氨基環(huán)己醇，將反應混合物攪拌lh，然后傾倒入水中，并且用EtOAc萃取兩次。將合并的有機萃取物用Na2S04干燥，過濾，并且在減壓下蒸發(fā)。將粗制剩余物由制備TLC純化，得到反式-4-[4-(1-甲基-1//-吲唑-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇。MS=324[M+H]+;MP=180-183.3。C。以相同的方式，采用適宜的原料，制備反式-4-[4-(4-溴』引唑-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(白色固體)。MS=388[M+H]+;MP=200.5-201.9。C。實施例2:反式-4-[4-(7-甲氧基-l界吲唑-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成根據方案16中所示的方法進行反式-4-[4-(7-甲氧基-1//-吲唑-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成。OH方案16于0。C，3-氯過氧苯甲酸(77%，407mg，1.82mmol)加入到7-甲氧基67-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1#-吲唑(225mg，0.8mmol)在DCM中的溶液中，并且將得到的混合物攪拌3h，然后將反應混合物用DCM稀釋，用NaHC03水溶液(5%)洗漆，用Na2S04干燥，過濾并且在減壓下蒸發(fā)，得到3-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-7-甲氧基-1//-吲唑，其在沒有進一步純化的情況下使用。向此物質在NMP中的溶液中，加入反式-氨基環(huán)己醇(190mg)，并且將得到的混合物在密封管中加熱至120°C1.5小時。將反應混合物冷卻至RT，加入水，并且將得到的懸浮液攪拌30min。將固體沉淀物通過過濾收集，用水洗滌，并且在減壓下干燥過夜，得到反式-4-[4-(7-甲氧基-1//-吲唑-3-基)-嘧啶-2-基氮基]-環(huán)己醇。MS=341[M+H]+;MP=243.3-244.9°C。以類似的方式，采用適宜的原料，制備下列化合物反式-4-[4-(l/7-吲唑-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇，MS=310[M+H]+;反式_4_(4_苯并問異噁唑-3_基-嘧啶_2-基氨基)-環(huán)己醇，MS=311+;反式小[2-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-l/7-吲哚-4-羧酸甲酯(黃色固體)，MS=367[M+H]+;MP=206.7-208.3°C;環(huán)己基-(4-吲哚-l-基-嘧啶-2-基)-胺(灰白色結晶固體)，MS=293[M+H]+;MP=192.5-193.0oC;反式_4-(4』引哚_1_基_嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己醇(灰白色固體)，MS=309[M+H]+;MP=202.4-204.4oC;反式_|(4_吲哚-1_基_嘧啶_2-基)-環(huán)己垸-1,4-二胺(灰白色固體)，MS=308[M+H]+;MP=270.1-273.3oC;反式—4-(4-吲唑-2-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己醇(白色針狀物)，MS=310[M+H]+;MP=214.7-216.0oC;反式-4-(4』引唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己醇(白色固體)，MS=310[M+H]+;MP=232.6-233.70C;反式-4-[4_(6-硝基-卩引唑-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(黃色粉末)，MS=355[M+H]+;MP=221.8-223.0oC;反式—4-(4-[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己醇(灰白色固體)，MS=311[M+H]+;MP=253.4-255.7°C;禾口反式_4_(4-吡唑并[1,5-6]噠嗪-3-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己醇(白色針狀物)，(原料3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-吡唑并[1,5_^1噠嗪是根據/MMCT^w.2004，仏4716-30中所述的程序制備的)，MS=311[M+H]+;MP=214.9-215.60C;反式-4-(4—吡咯并[3,2-Z)]吡啶-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己醇(白色固體)，MS=310[M+H]+，MP=198.9麗200.3。C;反式-4-(4-吡咯并[3,2-c]吡啶-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己醇(白色結晶固體)，MS=310[M+H]+，MP=229.9-230.2°C;禾口反式_4-[4-(2，3-二氫』引哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(白色固體)，MS=311[M+H]+，MP=230.5-231.20C。實施例3:反式-4-[4-(7-三氟甲基-1//-吲唑-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成根據方案17中所示的方法進行反式-4-[4-(7-三氟甲基-1//-吲唑-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成。OH方案17于0。C,將3-氯過氧苯甲酸(77%，318mg，0.64mmol)加入到3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-7-三氟甲基-1//-吲唑(200mg，0.64mmol)在DCM中的溶液中，并且將得到的混合物攪拌2h。然后，將反應混合物用DCM稀釋，用NaHC03水溶液(5%)洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并且在減壓下蒸發(fā)，得到3-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-7-三氟甲基-1//-吲唑，其在沒有進一步純化的情況下使用。向此物質在NMP中的溶液中，加入反式-氨基環(huán)己醇(148mg)，接著加入DIPEA(O.llmL，0.64mmol)，得到的混合物于120°C攪拌l小時，然后冷卻至RT，并且加入水。將得到的懸浮液攪拌30min，將固體沉淀物通過過濾收集，用水洗滌，并且在減壓下干燥過夜。將固體物質用熱EtOAc洗滌，過濾，并且在減壓下干燥，得到反式-4-[4-(7-甲氧基-1//-B引唑-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(75mg)。MS=378[M+H]+;MP=265.5-270。C。以相同的方式，使用適宜的原料，制備下列化合物反式_4-[4-(5-氟-苯并[《異噁唑-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇，MS=329[M+H]+;MP=172-173.90C;(1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-(4-吲唑-1-基-嘧啶-2-基)-胺(白色固體)，MS=352[M+H]+;MP=207.5-208.80C;反式_4-[4-(6-甲氧基-卩引唑-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(粉紅色粉末)；MS=340[M+H〗+;MP=166.8-167.3°C;反式-1-[2-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-1//-吲唑-6-腈(白色粉末)；MS=335[M+H]+;MP=212.0-212.6oC;禾口反式-1-[2-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-1//-吲唑-6-羧酸甲酯(淡黃色粉末)；MS=368[M+H]+;MP=214.9-216.3°C。實施例4:反式-(4-甲基-環(huán)己基)-[4-(4-硝基-吲唑-1-基)-嘧啶-2-基]-胺的合成根據方案18中所示的方法進行反式-(4-甲基-環(huán)己基)-[4-(4-硝基』引唑-1-基)-嘧啶-2-基]-胺的合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>步驟A:1-(2-丁硫基-嘧啶-4-基)-4-硝基-1//-吲唑的合成向裝有2-丁硫基-4-氯-嘧啶(202mg)的燒瓶中，加入4-硝基-1//-吲唑(228mg)，接著加入NaH(在礦物油中的60%分散體，84mg)和NMP(4mL)。將得到的混合物于RT攪拌過夜，加入水，并且將混合物用EtOAc萃取。將合并的有機萃取物用水洗滌，用Na2S04干燥，過濾并且在減壓下蒸發(fā)。將粗制剩余物由快速色譜(己垸/EtOAc，80:20)純化，得到1-(2-丁硫基-嘧啶-4-基)-4-硝基-1//-吲唑(156mg)。以類似的方式，采用適宜的原料，制備下列化合物1-(2-丁硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲唑-6-腈(原料1//-吲唑-6-腈是按照乂CTzem.2000，43(23):4398-415中所述的方法制備的)；1-(2-丁硫基-嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1//-吲唑(原料6-甲氧基-1//-吲唑是按照」朋a/朋c^C7zem/e1980，908-27中所述的方法制備的)；禾口1-(2-丁硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲唑-6-羧酸甲酯(原料1//-吲唑-6-羧酸甲酯是按照JC/7em.2000，43，47中所述的方法制備的)。步驟B:l-[2-(丁垸-l-磺酰基)-嘧啶-4-基]-4-硝基-l/f-吲唑的合成向1-(2-丁硫基-嘧啶-4-基)-4-硝基-1//-吲唑(660mg)在DCM中的冷卻至0。C的溶液中，加入甲基三氧錸(30mg)，接著加入11202水溶液(30%，1.3mL)。將反應混合物于RT攪拌2h，然后傾倒入水和DCM的混合物中。將有機層分離，并且將水層用DCM萃取。將合并的有機萃取物用Na2S03水溶液洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，用Na2S04干燥，過濾并且在減壓下蒸發(fā)，得到1-[2-(丁烷-1-磺?；?-嘧啶-4-萄-4-硝基-1//-吲唑(680mg)。步驟C:反式-(4-甲基-環(huán)己基)-[4-(4-硝基吲唑-l-基)-嘧啶-2-基]-胺的合成將1-[2-(丁烷-1-磺?；?-嘧啶-4-基]-4-硝基-1//-吲唑(480mg)和反式-氨基環(huán)己醇(500mg)的混合物加熱至約120°C。在形成沉淀物后，加入NMP(0.8mL)。將反應混合物攪拌2h，然后冷卻至RT，并且傾倒入水和DCM的混合物中。將固體沉淀物通過過濾收集，并且在減壓下干燥，得到反式-(4-甲基-環(huán)己基)-[4-(4-硝基吲唑-l-基)-嘧啶-2-基]-胺(160mg)，為71黃色粉末。MS=355[M+H]+;MP=253.9-254.8°C。實施例5:反式-4-(4-吲唑-1-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(3-羥基-丁基)-酰胺的合成根據方案19中所示的方法進行反式-4-(4-吲唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(3-羥基-丁基)-酰胺的合成。方案19將反式-4-(4-吲唑-1-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(100mg，0.30mmol)，2-氨基畫2-丁醇(39.2mg，0.44mmol)，BOP(194.6mg，0.44mmo1),DIPEA(77.4mg，0.60mmol)在THF(8mL)中的混合物于RT攪拌過夜。將水(20mL)加入到得到的懸浮液中固體首先溶解，然后通過加入更多的水(100mL)而沉淀。將沉淀物通過過濾收集，用水和Et20洗滌，并且在減壓下干燥，得到反式-4-(4-吲唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己垸羧酸(3-羥基-丁基)酰胺(78mg)，為白色固體。MS=409[M+H]+。以相同的方式，釆用適宜的原料，制備下列化合物反式—4-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(2-甲磺?；?乙基)-酰胺(淡褐色固體)，MS=443[M+H]+;MP=229.6-231.2°C;反式—4-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己垸羧酸((R)-2-甲磺?；?l-甲基乙基)-酰胺(白色粉末)，MS=457[M+H]+;MP=289.0-291.0°C;反式-4-(4-吲唑-1-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己垸羧酸[3-羥基-l-(2-羥基乙基)丙基]-酰胺(白色固體)，MS=439[M+H]+;MP=215.0-217.8。C;反式_4-(4-吲唑-1-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(1-羥基甲基-丙基)酰72胺(白色粉末)，MS=409[M+H]+;MP=222.0-224.7°C;反式_4-(4-吲唑-1-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(2，3-二羥基-丙基)-酰胺(白色粉末)，MS二411[M+H]+;MP=243.3-245.1。C;反式_4-(4-吲唑-1-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(3-羥基1-甲基-丙基)-酰胺(白色固體)，MS-409[M+H]+;MP=231.9-234.4°C;反式-(4-羥基哌啶-l-基)-[4-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-甲酮(淡褐色固體)，MS=421[M+H]+;MP=125.5-128.8。C;反式_1_[4-(4-吲唑-1-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羰基]-吡咯垸-3-酮(淡褐色粉末)(胺原料是通過標準BOC脫保護可商購的3-氧代-吡咯垸-l-羧酸叔丁酯而制備的)，MS=405[M+H]+;MP=172.6-174.8°C;反式_4_(4—吲唑_1_基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸異丙基酰胺(白色固體)，MS=379[M+H]+;MP=270.0-271.0。C;反式-4-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸((S)-2-羥基-l-甲基乙基)酰胺(白色粉末)，MS=395[M+H]+;MP-254.6-256.9。C;反式_4_(4_吲唑_1-基嘧啶_2-基氨基)-環(huán)己垸羧酸(2-甲氧基乙基)-酰胺(白色粉末)，MS=395[M+H]+;MP=216.9-219.1°C;反式-4-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(2-羥基-l-羥基甲基乙基)-酰胺(白色粉末)，MS-411[M+H]+;MP=239.1-240.9°C;反式-((R)-3-羥基吡咯垸-l-基)-[4-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-甲酮(白色粉末)，MS=407[M+H]+;MP=203.3-204.0°C;反式-((S)-3-羥基吡咯烷-l-基)-[4-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-甲酮(白色固體)，MS=407[M+H]+;MP=201.7-202.7°C;反式-4-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(2-羥基-l，l-二甲基乙基)-酰胺(白色粉末)，MS=409[M+H]+;MP=256.5-259.5°C;反式—4—(4_吲唑_1—基嘧啶—2-基氨基)—環(huán)己烷羧酸(2-羥基-2-甲基丙基)酰胺(白色固體)(胺原料是按照丄C7ze肌1998，41，3347制備的)，MS=409[M+H]+;MP=224.2-225.90C;反式_4_(4-吲唑-1-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(2-羥基乙基)-甲基-酰胺(白色固體)，MS=395[M+H〗+;MP=168.1-169.6。C;反式-4-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己垸羧酸((R)-l-甲基-2-甲硫基乙基)-酰胺(白色固體)，MS=425[M+H〗+;MP=215.1-218.8。C;反式—4-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸((S)-2-羥基-l，2-二甲基丙基)酰胺(淡褐色粉末)(胺原料是如WO2002064594中所述合成的)，MS=423[M+H]+;MP=214.2-215.20C;反式_4_(4-吲唑-1-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(2-羥基丙基)-酰胺(灰白色粉末)，MS=395[M+H〗+;MP=234.0-236.6。C;反式-4_(4-吲唑-1-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸((8)小甲基-2-甲硫基-乙基)-酰胺(白色固體)，MS=425[M+H]+;MP=221.5-222.5°C;反式_4_(4-吲唑-1-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己垸羧酸乙基-(2-羥基乙基)酰胺(白色固體)，MS=409[M+H]十;MP=111,5-113.0。C;反式-4-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己垸羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺(白色固體)，MS-391[M+H]+;MP=248.5-252.5。C;禾口反式—4-(4-H引唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸環(huán)戊基酰胺(白色粉末)，MS=405[M+H〗+;MP=272.2-274.4。C。實施例6:反式-[4-(4-吲唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-嗎啉-4-基-甲酮的合成根據方案20中所示的方法進行反式-[4-(4』引唑-l-基嘧啶-2-基氨基)環(huán)己基]-嗎啉-4-基-甲酮的合成。方案20將可密封(5mL)管中裝入反式-(4-氨基-環(huán)己基)-嗎啉-4-基-甲酮(89.3mg，0.36mmol)，DIPEA(0.19mL，1.10mmol)和NMP(1mL)。將第二可密封(5mL)管中裝入1-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-1//-吲唑(100mg，0.36mmol)和NMP(lmL)。將兩種混合物加熱至120°C，直到固體完全溶解。然后，將1-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-1//-吲唑的溶液通過套管轉移至容納有所述胺混合物的小瓶中，并且將得到的混合物加熱至120。C3h。然后將反應混合物冷卻至RT并且攪拌2天，然后在NH4CI水溶液(飽和)和DCM之間分配。將有機層分離，并且將水層用DCM萃取。將合并的有機萃取物用Na2S04干燥，過濾并且在減壓下蒸發(fā)，得到琥珀色油狀物。將此粗制物質從Et20中重結晶，將上清液潷析掉，并且將得到的晶體用Et20洗滌。將結晶物質從DCM重結晶，得到57mg的淺米色結晶物質，其由快速色譜(EtOAc/己烷，50:50至70:30的梯度)純化，得到反式-[4-(4』引唑小基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-嗎啉-4-基-甲酮(34mg)，為灰白色粉末。MS=407[M+H]+;MP=191.0-192.0oC。以類似的方式，采用適宜的原料，制備下列化合物反式-4_[4_(6-甲基(1引唑-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(黃色粉末)，MS=324[M+H]+;MP=211.0-212.5oC;反式-4_(4』引唑-1-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸二甲基酰胺(白色粉末)，MS=365[M+H]+;MP=223.0-225.0。C;禾口反式_444-(5-甲基吲唑-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(灰白色粉末)，MS=324[M+H]+;MP=221.5-223.50C。實施例7:反式-l-[2-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-l仏吲哚-4-羧酸的合成根據方案21中所示的方法進行反式-1-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-1//-吲哚-4-羧酸的合成。方案2175將LAH(327mg，13.6mmol)加入到l-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基〗-1樂吲哚-4-羧酸甲酯(1.0g，2.7mmol)在THF(4mL)，水(4mL)和MeOH(lmL)的混合物中的懸浮液中。將反應混合物于RT攪拌16h，然后在減壓下蒸發(fā)，得到米色固體。將HC1水溶液(1M，14mL)加入到剩余物中，并且將得到的混合物攪拌并且在減壓下蒸發(fā)。將剩余物與MeOH一起研磨，得到反式-1-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-1//』引哚-4-羧酸(700mg)，為灰白色固體。MS=353[M+H]+;MP=259.0-261.0。C。實施例8:反式-4-[4-(4-氨基吲哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成根據方案22中所示的方法進行反式-4-[4-(4-氨基剛哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成。OH方案22步驟A:1-(2-甲垸亞磺?；奏?4-基)-4-硝基-1//-吲哚的合成于0。C，在N2下，將3-氯過氧苯甲酸(77%，3.11g)在CHCl3(40mL)中的懸浮液慢慢地加入到1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-4-硝基-1//-吲哚(3.93g，14.0mmol)在CHC13(50mL)中的混合物中。將得到的混合物溫熱至RT，并且攪拌過夜。然后，將反應混合物用DCM(200mL)稀釋，并且用NaHC03水溶液(飽和)洗滌。得到的黃色沉淀物通過過濾收集，并且在減壓下干燥，得到1-(2-甲垸亞磺?；?嘧啶-4-基)-4-硝基-1//-吲哚(2.36g)。將母液用Na2S04干燥，過濾并且在減壓下蒸發(fā)，得到第二部分(690mg)。步驟B:反式-4-[4-(4-硝基B引哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成將裝有l(wèi)-(2-甲烷亞磺酰基嘧啶-4-基)-4-硝基-177-吲哚(3.02g)和反式-氨基環(huán)己醇(2.87g)的圓底燒瓶放置于75。C的油浴中，并且加入NMP(5mL)。將得到的混合物加熱至105。C20min，然后于RT攪拌過夜。將得到的固體與己烷/Et20(l:l，50mL)—起研磨3次，棄掉上清液，并且將剩余溶劑在減壓下蒸發(fā)。將固體剩余物在攪拌下懸浮于水(70mL)中，然后通過過濾收集，并且在減壓下干燥，得到反式-4-[4-(4-硝基吲哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(2.47g)，其在沒有迸一步純化下使用。以相同的方式，采用適宜的原料，制備下列化合物反式-4-[4-(4-甲氧基吲哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基卜環(huán)己醇(灰白色固體)，MS=339[M+H]+;MP=208.0-209.8oC;反式-4-[4-(3-甲基吲哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(白色固體)，MS=323[M+H]+;MP=213.9-215.7。C;反式_4-[4_(6_氟吲哚_1_基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(白色固體)，MS=327[M+H]十;MP=188.0-190.0。C;反式_4-[4-(4-芐基氧基n引哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(淡黃色固體)，MS=415[M+H]+;MP=17U-173.20C;反式-4—[4-(5-節(jié)基氧基吲哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(灰白色固體)，MS=415[M+H]+;MP=185.1-186.7。C;反式各[z46-甲基吲哚小基)-嘧啶^-基氨蜀-環(huán)己醇(白色固體)，MS=323[M+H]+;MP=207.0-208.0oC;反式-4_[4_(4-甲基卩引哚_1_基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(灰白色固體)，MS=323[M+H]+;MP=205.5-205.9oC;反式-4_[4_(4-氟吲哚_1-基)_嘧啶_2_基氨基]_環(huán)己醇(白色固體)，MS=327[M+H]+;MP=210.5-212.0。C;反式_4_[4-(5_氟吲哚_1_基)_嘧啶_2-基氨基]-環(huán)己醇(白色固體)，MS=327[M+H]+;MP=217.2-217.80C;反式-1-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-1//-吲哚-3-羧酸甲酯(灰白色固體)，MS=367[M+H]+;MP=177.5-178.8°C;反式-l-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-l仏吲哚-5-羧酸甲酯(白色固體)，MS=367[M+H]+;MP=238.5-239.2。C;反式_4-[4-(5-甲氧基吲哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(灰白色粉末)，MS=339[M+H]+;MP=203.6-204.0oC;反式-1-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-1//-吲哚-4-腈(灰白色固體)，MS=334[M+H]+;MP=234.9-235.30C;反式-1-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-1//-吲哚-6-羧酸甲酯(淡黃色固體)，MS=367[M+H]+;MP=232.2-234.5°C;反式-4-[4-(5-甲基吲哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(灰白色固體)，MS=323[M+H]+;MP=202.5-203.50C;禾口反式_4_{4_[4—(1-羥基-1-甲基乙基)-吲哚-1-基]-嘧啶-2-基氨基}-環(huán)己醇(灰白色固體)，MS=367[M+H]+;MP=168.0-169.0°C。步驟C:反式-4-[4-(4-氨基吲哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成將反式-4-[4-(4-硝基吲哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(2.44g)，EtOH(35mL)和水(11mL)的混合物加熱至80°C。向熱懸浮液中，加入氯化銨(1.46g)，接著加入鐵(O)(Fisher，1.55g)，并且將得到的混合物加熱至80°C2h，然后加熱至50°C另外24h。將反應混合物通過CELITE墊過濾，將濾餅用EtOAc/MeOH(3:2)洗滌，并且將濾液在減壓下蒸發(fā)。將粗制剩余物由快速色譜(MeOH/DCM，2.5:97.5至10:90的梯度)純化，得到反式-4-[4-(4-氨基吲哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇，為淡黃色固體。MS=324[M+H]+;MP=218.9-220.1oC。以相同的方式，采用適宜的原料制備反式-4-[4-(6-氨基-吲唑-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇。MS=325[M+H]+;MP=236.5-237.5。C。實施例9:反式-1-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-1//-吲哚-5-醇的合成根據方案23中所示的方法進行此實施例中所述的合成程序。方案23將4-[4-(5-芐基氧基吲哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(70mg)和Pd/C(15%，38mg)在EtOH中的混合物在H2(氣球壓力)下，于RT攪拌4天。然后將反應混合物通過CELITETM墊過濾，將濾餅用EtOH洗滌，并且將濾液在減壓下蒸發(fā)。將剩余物由快速色譜(DCM/MeOH，95:5)純化，得到反式-1-[2-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-1//-吲哚-5-醇(51mg)，為灰白色固體。MS=325[M+H]+;MP=246.5-248.0。C。實施例10:反式-4-[4-(4-羥基甲基吲哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成根據方案24中所示的方法進行反式-4-[4-(4-羥基甲基吲哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成。方案24于-10。C，在氬氣氣氛下，將LAH(1M，在THF中，0.57mL)的溶液慢慢地加入到1-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-1//-吲哚-4-羧酸甲酯(100mg)在THF(0.3mL)中的溶液中。將得到的混合物于-10。C攪拌30min，并且于RT攬拌過夜。然后將反應混合物冷卻至0。C，并且加入水(20jaL)，接著加入NaOH水溶液(15%，20)iL)，并且第二份的水(70^L)。79將得到的混合物攪拌30min，然后通過CELITETM墊過濾。將無機鹽研磨，將上清液加入到濾液中，并且將溶液在減壓下蒸發(fā)，得到反式-4-[4-(4-羥基甲基吲哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(32，5g，35Q/。收率)，為白色固體。MS=339[M+H〗+;MP=212.0-213.3oC。以類似的方式，采用適宜的原料制備反式-4-[4-(5-羥基甲基B引哚-l-基)—嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(白色固體)。MS=339[M+H]+;MP=232.0-233.9°C。實施例11:反式-4-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己垸羧酸的合成根據方案25中所示的方法進行反式-4-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸的合成。方案25步驟A:1-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-1//-吲唑的合成將3-氯過氧苯甲酸(77%，14.97g，86.7mmol)加入到l-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//』引唑(10g，41.3mmol)在CHCl3(50mL)中的在冰/丙酮中冷卻的溶液中，并且將得到的混合物攪拌過夜。將反應混合物用亞硫酸氫鈉水溶液(10%)洗滌。將得到的固體過濾掉，并且進行濾液的相分離。將水層用DCM萃取，將合并的有機萃取物用NaOH，NaHC03水溶液(飽和)洗滌，用MgS04干燥，過濾并且在減壓下蒸發(fā)，得到l-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-1//-剛唑(6.4g)，為橙色固體，其在沒有進一步純化下使用。MS=275[M+H]十;MP=177.0-181.1。C。以相同的方式，采用適宜的原料，制備下列化合物1-(2-甲垸磺酰基嘧啶-4-基)-6-甲基-1//-吲唑；禾口1-(2-甲垸磺酰基嘧啶-4-基)-5-甲基-1//-吲唑。步驟B:反式-4-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸乙酯的合成將1-(2-甲烷磺?；奏?4-基)-1//-吲唑(6.4g)懸浮于THF，并且將混合物加熱至60°C，直到固體完全溶解。加入反式-4-氨基-環(huán)己烷羧酸乙酯(7.99g，46.6mmo1)，接著加入TEA(9.7mL，69.9mmo1)，并且將得到的混合物攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，直到固體開始沉淀，然后加熱至60°C24h。加入THF(4mL)，并且將反應混合物于60。C攪拌64h。將得到的混合物用EtOAc萃取，合并的有機萃取物用水洗滌，用MgS04干燥，過濾，并且在減壓下蒸發(fā)。將粗制剩余物由快速色譜(DCM/MeOH，98:2)純化，并且將得到的褐色固體與Et20—起研磨，得到反式-4-(4-吲唑-1-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸乙酯(2.883g)，為白色固體。步驟C:反式-4-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)環(huán)己烷羧酸的合成將反式_4_(4-吲唑-1-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸乙酯(2.88g，7.9mmol)，NaOH水溶液(2M，65mL)和THF(65mL)的混合物攪拌過夜。加入MeOH(40mL)，并且將反應混合物攪拌另外105min。加入HC1水溶液(1M)，以達到pH3，并且將得到的固體通過過濾收集，得到反式-4-(4-吲唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己垸羧酸(2.739g)而沒有迸一步純化。實施例12:反式-A44-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-甲烷磺酰胺的合成根據方案26中所示的方法進行反式-A44-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-甲烷磺酰胺的合成。81O方案26將反式-環(huán)己垸-l,4-二胺(0.62g，5.5mmol)和NMP(10mL)的混合物加熱至120°C5min，然后滴加在NMP(10mL)中的1-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-1//-吲唑(300mg)，并且將得到的混合物攪拌15min。慢慢地加入甲磺酸酐(1.88g，10.8mmo1)，并且將反應混合物攪拌30min。通過在真空下蒸餾除去溶劑，將EtOAc加入到剩余物中，并且將得到的溶液用水洗滌。將有機層用Na2S04干燥，過濾并且在減壓下蒸發(fā)。將粗制剩余物通過與熱DCM/MeOH(90:10)—起研磨而純化，得到反式-A44-(4-吲唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-甲烷磺酰胺(38.0mg)，為白色固體。MS=387[M+H]+;MP=269.6-270.4°C。實施例13:4-(4』引唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-l-甲基環(huán)己醇的合成根據方案27中所示的方法進行4-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-l-甲基環(huán)己醇的合成。方案27步驟a:4-(4』引唑-1-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己酮的合成將HC1水溶液(3M,40mL)加入到在THF(40mL)中的(l，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-(4-吲唑小基嘧啶-2-基)-胺(1.89g，5mmol)中，并且將得到的混合物加熱至80。C1h。將反應混合物冷卻，并且傾倒到冰和NaOH水溶液(1M，120mL)的混合物上，并且將得到的懸浮液過濾。將收集的固體用水洗滌，放入DCM/MeOH中，并且在減壓下蒸發(fā)部分溶劑。得到的懸浮液過濾，將收集的固體用己垸洗滌，并且在減壓下干燥，得到4-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己酮(1.57g，95%收率)，為白色粉末。MS=308[M+H]+;MP=211.8-213.2。C。步驟B:4-(4-吲唑-l-基-嘧啶-2-基氨基H-甲基-環(huán)己醇的合成于-78。C，在N2下，將甲基氯化鎂的溶液(3M，在THF中，2.4mL，7.2mmol)慢慢地加入到4-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己酮(600mg，2mmol)在THF(100mL)中的懸浮液中。將反應混合物攪拌15min，加入第二份的甲基氯化鎂(3M，在THF中，1.0mL，3mmol)，并且將得到的混合物于-78。C攪拌30min。然后將反應混合物溫熱至RT并且攪拌4h，然后傾倒到冰和NH4C1水溶液(飽和)的混合物上。將得到的混合物用EtOAc萃取，合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，并且在減壓下蒸發(fā)，得到白色固體(609mg，96%收率)。將此粗制物質由快速色譜(MeOH/DCM,3:97至5:95的梯度)純化兩次，得到4-(4-吲唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)_1_甲基_環(huán)己醇(123mg，19%收率的極性較低異構體，為白色固體；和360mg，57%收率的極性較高異構體，為白色固體)。將兩種異構體從DCM/己烷(約1:1)中重結晶，得到極性較低異構體A的白色固體(100mg)和極性較高異構體B的結晶自由流動固體(290mg)。異構體A:MS=324[M+H]+;MP=211.9-213.30C。異構體B:MS=324[M+H]+;MP=168.1-170.1°C。實施例14:反式-4-[4-(4-苯基甲垸磺?；胚?1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成根據方案28中所示的方法進行反式-4-[4-(4-苯基甲烷磺?；胚醎1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成方案28步驟A:4-芐硫基-l-(2-氯-嘧啶-4-基)-177-吲哚和4-芐硫基-l-(4-氯-嘧啶-2-基)-1//』引哚的合成于0。C，將4-節(jié)硫基-1//』引哚(5.00g，21mmol)Ozem./娘'W，"/)慢慢地加入到NaH(在礦物油中的60%分散體，1.37g，34mmol)在DMF(40mL)中的懸浮液中。將反應混合物攪拌15min，直到氣體逸出停止，然后分份地加入2，4-二氯嘧啶(3.03g，20mmo1),接著加入另一份的DMF(10mL)。將得到的混合物慢慢地溫熱至RT，然后傾倒到冰和水的漿液中，并且用EtOAc萃取。將有機層用水和鹽水的混合物洗滌兩次，用Na2S04干燥，過濾并且在減壓下蒸發(fā)。將粗制剩余物由快速色譜(EtOAc/己烷，10:90至50:50的梯度)純化，得到4-節(jié)硫基-1-(4-氯嘧啶-2-基)-1//-吲哚(979mg，14%收率)，為淡黃色蠟狀固體，并.且在從DCM/EtOAc中沉淀后得到4-芐硫基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1//-吲哚和雙取代產物(691mg)的混合物。將混合物由快速色譜(EtOAc/己垸，20:80)再次純化，得到4-芐硫基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1//-吲哚(270mg，4%收率)，為灰白色固體。MS=352[M+H]+;MP=159.0-161.2°C。步驟B:反式-4-[4-(4-芐硫基吲哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成將反式-4-氨基環(huán)己醇(1.37g，12mmol)加入到4-芐硫基-l-(2-氯-嘧啶-4-基)-l/f』引哚和雙取代產物(673mg，2mmol)在NMP(10mL)中的溶液中，并且將得到的混合物加熱至110。C4h。將反應混合物冷卻，并且在水和EtOAc之間分配，有機層用水洗滌兩次，用Na2S04干燥，過濾，并且在減壓下蒸發(fā)。將粗制剩余物由快速色譜(EtOAc/己烷，10:90至20:80)純化，在從DCM/己烷/EtOAc中重結晶后得到反式-4-[4-(4-芐硫基-卩引哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(309mg，38%收率)，為白色固體。從母液中回收另一份的產物。MS=431[M+H]+;MP=150.2-150.9°C。步驟C:反式-4-[4-(4-苯基甲垸磺?；胚?l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成將3-氯過氧苯甲酸(0.55g，2.5mmol)加入到在氯仿(25mL)中的反式-4_[4-(4-芐硫基吲哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(397mg，0.9mmo1)，并且將得到的混合物于RT攪拌1小時。加入第二份的3-氯過氧苯甲酸(150mg)，并且將反應混合物短暫地加熱；然后冷卻并且在減壓下濃縮。將剩余物在NaHC03水溶液和EtOAc之間分配。將有機層分離，用NaHC03水溶液和水洗滌兩次，用Na2S04干燥，過濾，并且在減壓下蒸發(fā)到硅膠上。將剩余物由快速色譜(MeOH/DCM，5:95)純化，得到反式-4-[4-(4-苯基甲垸磺酰基吲哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(30mg，7%收率)，為淡黃色固體。MS=463[M+H]+;MP=132.1-134.5°C。實施例15:反式-4-[4-(1//-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成根據方案29中所示的方法進行反式-4-[4-(1//-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成。<<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>方案29步驟A:1-苯磺酰基-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1//-吲哚的合成將2,4-二氯嘧啶(2.42g，16mmo1)，1_(苯基磺?；?-1//-吲哚-3-基硼酸(3.89g，13mmol)和碳酸鈉(5.03g，47mmol)在乙腈/水(2:1，60mL)中的溶液用氬氣脫氣，然后加入四(三苯膦)鈀(300mg，1.6mol)。將得到的混合物加熱至回流2h，同時形成白色懸浮液。將沉淀物冷卻，并且通過CELITETM/硅膠塞過濾。將濾餅用EtOAc洗滌，將有機層分離，用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并且在減壓下蒸發(fā)。將剩余物從EtOAc/己烷中重結晶，得到1-苯磺?；?3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1//-吲哚，為淡粉紅色固體。將來自反應混合物的固體濾物溶解于DCM，用Na2S04干燥，過濾，并且與前一批產物合并。將收集的固體溶解于DCM，在減壓下蒸發(fā)溶劑，并且加入EtOAc，以形成懸浮液，將產物過濾，并且用己烷洗滌，得到1-苯磺?；?3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1//-吲哚(2.0g，33%收率)，為淡粉紅色固體。從母液中得到另外0.45g的產物。步驟B:反式-4-[4-(1-苯磺?；?1//-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成在N2下，將1-苯磺酰基-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1//-吲哚(0.45g，lmmol)和反式-4-氨基環(huán)己醇(0.50g，4mmol)在NMP(8mL)中的溶液加熱至120。C3h。然后將混合物冷卻，并且在水和EtOAc之間分配，分離有機層，用鹽水洗滌兩次，用Na2S04干燥，過濾并且在減壓下蒸發(fā)。將粗制剩余物由快速色譜(MeOH/DCM，5:95)純化，得到405mg的黃色泡沫。將此物質溶解到EtOAc中，用水洗滌兩次，用Na2S04干燥，過濾并且在減壓下蒸發(fā)。將固體剩余物與己烷一起研磨，并且在高真空下干燥，得到反式_4-[4-(1-苯磺?；?1//-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(365mg，19%收率)，為淡黃色無定形固體。MS二449[M+H]+;MP=132.1-133.3°C。步驟C:反式-4-[4-(1//-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成將NaOH(200mg，5mmol)加入到反式-4-[4-(1-苯磺?；?1//-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(296mg，0.66mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中，并且將得到的混合物于RT攪拌6h。將反應混合物在減壓下濃縮，將剩余物通過加入HC1水溶液(1M)而中禾口，然后在水和EtOAc之間分酉己。將有機層分離，用水洗滌，用Na2S04干燥，過濾并且在減壓下蒸發(fā)，得到粗制的黃色固體。將此粗制物質由快速色譜(MeOH/DCM，5:95)純化，得到反式-4-[4-(l樂吲哚-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(115mg，57%收率)，為白色粉末。MS=309[M+H]+;MP=258.1-259.9°C。實施例16:反式-1-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-1,2-二氫吲唑-3-酮的合成根據方案30中所示的方法進行反式-l-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-1,2-二氫』引唑-3-酮的合成。方案30步驟A:l-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-l,2-二氫吲唑-3-酮的合成于0。C，將3-吲唑啉酮(5.07g，38mmol)分份地加入NaH(在礦物油中的60。/。分散體，2.18g，55mmol)在DMF(50mL)中的懸浮液中，并且將得到的混合物攪拌20min，直到氣體逸出停止。加入4-氯-2-甲硫基嘧啶(6.10g，38mmo1)，并且將反應混合物溫熱至RT，然后加熱至100°C3h。將得到的混合物冷卻，傾倒入水(150mL)，用HCl水溶液(lM)中和，并且加入EtOAc。得到的不溶性懸浮物過濾并且干燥，得到l-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1,2-二氫吲唑-3-酮(7.05g，72%收率)，為灰白色固體。MS=259[M+H]+;MP=277.0-280.9°C。步驟B:3-甲氧基-1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1//-吲唑的合成于0。C，將NaH(在礦物油中的60。/o分散體，0.75g，19mmol)加入到在DMF(30mL)中的l-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-l,2-二氫吲唑-3-酮(2.70g，10mmol)，并且將得到的混合物攪拌，直到氣體逸出停止。加入碘代甲垸(0.90mL，14mmol)，將混合物攪拌30min，然后傾倒入水(100mL)中，并且用EtOAc萃取(100mL)。將合并的有機物用水(100mL)洗滌兩次，用Na2S04干燥，過濾，并且在減壓下蒸發(fā)。將粗制剩余物由快速色譜(EtOAc/己烷，20:80至50:50)純化，并且從己烷重結晶，得到3-甲氧基-l-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲唑(286mg，10%收率)，為白色固體。MS=272.9[M+H〗+。步驟C:1-(2-甲垸磺?；奏?4-基)-3-甲氧基-1//-吲唑的合成將3-氯過氧苯甲酸(約77%，2.86g，18mmol)加入到3-甲氧基-l-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-l^-吲唑(1.34g，5mmol)在氯仿(30mL)中的溶液中，并且將反應混合物于RT攪拌20min。將得到的混合物傾倒入NaHC03水溶液中，攪拌1小時，然后用DCM萃取。將合并的有機萃取物用NaHC03水溶液和用水洗滌兩次，用Na2S04干燥，過濾并且在減壓下蒸發(fā)。將粗制剩余物由快速色譜(EtOAc/己垸，50:50至100:0的梯度)純化，并且從DCM/己烷/EtOAc中重結晶，得到2批的l-(2-甲烷磺?；奏?4-基)-3-甲氧基-1//-吲唑，為灰白色固體(927mg，62%收率)。從母液中回收另外量的產物，為黃色固體(0.44g，29%收率)。MS=305[M+H]+;MP=206.3-207.8°C。步驟D:反式-4-[4-(3-甲氧基吲唑-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成將反式-4-氨基環(huán)己醇(870mg，8mmol)加入到在NMP(15mL)中的1-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-3-甲氧基-1//-吲唑(440mg，1mmol)，并且將得到的混合物加熱至120°C3h。將反應混合物冷卻并且在EtOAc和水之間分配。將有機層分離，用水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并且在減壓下濃縮，得到粗制的黃色固體。將此粗制物質由快速色譜(MeOH/DCM，5:95)純化，并且從DCM/己烷中重結晶，得到反式-4-[4-(3-甲氧基-卩引唑小基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(181mg(37%收率)，為白色固體。MS=340[M+H]+;MP=202.3-205.1oC。步驟E:反式-1-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-l，2-二氫』引唑-3-酮的合成在N2下，將碘化三甲基硅垸(0.80mL，5.6mmol)加入至反式-4-[4-(3-甲氧基吲唑-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(251mg，0.7mmol)在氯仿(10mL)中的懸浮液中。反應混合物立即變成均相的，但是在l小時內，形成懸浮液，并且將得到的混合物攪拌3天。加入另一份的碘化三甲基硅烷(2mL，14mmo1)，并且將得到的混合物加熱至回流過夜，并且于RT攪拌1天。然后將反應混合物傾倒到冰水上，并且用DCM萃取。將不溶性固體過濾，并且溶解于MeOH和DCM的混合物，將合并的有機層用Na2S04干燥，過濾并且在減壓下濃縮到硅膠上。將剩余物由快速色譜(MeOH/DCM，3:97至5:95的梯度)純化，得到反式-1-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-1，2-二氫吲唑-3-酮"lmg，30%收率)，為灰白色固體。MS=326[M+H]+;MP=263.5-264.4。C。實施例17:反式-4-[4-(1-甲基-1//-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成根據方案31中所示的方法進行此實施例中所述的合成程序。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>方案31步驟A:3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1//-吲哚的合成于0°C，將新粉碎的NaOH(740mg)在MeOH(20mL)中的懸浮液加入至1-苯磺?；?3-(2-氯嘧啶-4-基)-1//-吲哚(0.91g，2mmol)在MeOH/THF(1:1，40mL)中的懸浮液中。將反應混合物溫熱至RT，并且攪拌2h，直到均相。將得到的混合物用HC1水溶液(lM)中和，并且在減壓下濃縮。將剩余物在水和EtOAc之間分配，有機層分離，用水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并且在減壓下濃縮，得到亮黃色固體(0.63g)。將此粗制物質由快速色譜(1:1EtOAc/己烷)純化，得到3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1//-吲哚(502mg，89%收率)，為黃色固體。步驟B:3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1-甲基-1//-吲哚的合成于0。C，將NaH(在礦物油中的60%分散體，0.16g，7mmol)加入至在DMF(8mL)中的3-(2-氯-嘧啶-4-基)-l/Z-吲哚(0.24g，1mmol)。將得到的混合物攪拌10min，然后加入碘代甲垸(0.20mL，3.2mmol)，并且將反應混合物溫熱至RT且傾倒到冰水上。將得到的混合物用EtOAc萃取，將合并的有機物用水洗滌兩次，用Na2S04干燥，過濾并且在減壓下濃縮，得到3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1_甲基-1好-吲哚(270mg)，為黃色固體。步驟C:反式-4-[4-(1-甲基-1//-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成將反式-4_氨基環(huán)己醇(0.45g，4mmol)加入到在NMP(8mL)中的3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1//-卩引哚(0.23g，lmmol)，并將得到的混合物加熱至120。C3h。加入第二份的反式-4-氨基環(huán)己醇(0.16g，lmmol)，并且將得到的混合物加熱至B0。C。將反應混合物冷卻，并且在水和EtOAc之間分配，有機層分離，用水洗滌兩次，用Na2S04干燥，過濾，并且在減壓下濃縮。將粗制剩余物從DCM/EtOAc/己烷中重結晶，得到反式-4-[4-(1_甲基-1//-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(148mg，46%收率)，為淡黃色固體。MS=323[M+H]+;MP=194.5-195.3。C。實施例18:反式-4-{4-[6-(2-羥基乙基氨基)-吲唑-1-基]-嘧啶-2-基氨基}-環(huán)己醇的合成根據方案32中所示的方法進行反式-4-{4-[6-(2-羥基-乙基氨基)』引唑-1-基]-嘧啶-2-基氨基}-環(huán)己醇的合成。將2-溴乙醇(42(iL，0.6mmol)加入到反式-4-[4-(6-氨基吲唑-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(100mg，0.30mmol)和碳酸氫鈉(25mg，0.30mmol)在乙腈(1mL)中的混合物中，并且將得到的混合物加熱至80。C2h。加入DMF(0.5mL)，并且將得到的混合物加熱至80°C過夜。加入第二份的2-溴乙醇(20pL)，并且將加熱繼續(xù)3天。將得到的混合物用MeOH稀釋，并且加入Et20。將從溶液中析出的膠狀剩余物由制備TLC純化，得到反式_4-{4-[6-(2-羥基乙基氨基)-吲唑-1-基]-嘧啶-2-基氨基}-環(huán)己醇(29mg)，為黃色固體。MS=369[M+H]+。實施例19:反式-1{1-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-111-吲唑-6-基}-乙酰胺的合成根據方案33中所示的方法進行反式-1{1-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-lH-吲唑-6-基)-乙酰胺的合成。方案32<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>方案33步驟A:1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1//-吲唑-6-基胺的合成按照實施例8中所述的程序還原1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-6-硝基-1//-吲唑。步驟B:A41-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-l/Z-吲唑-6-基]-乙酰胺的合成于RT，將乙酰氯(10滴)滴加至在THF(5mL)中的1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1//-吲唑-6-基胺(0.13g，0.5mmol)和三乙胺(15滴)中，并且將得到的混合物攪拌30min。將反應混合物用DCM和MeOH稀釋，用NaHC03水溶液洗滌兩次，并且用鹽水洗滌一次，用Na2S04干燥，過濾并且在減壓下濃縮。將粗制剩余物用Et20和己垸處理，并且將沉淀物通過過濾收集，得到1[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1//-吲唑-6-基]-乙酰胺(146mg)，為灰白色固體。步驟C:反式-iV-(l-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-lH-吲唑-6-基^乙酰胺的合成將3-氯過氧苯甲酸(77%，200mg，0.87mmol)加入到,[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1//-吲唑-6-基]-乙酰胺(0.43mmol，0.13g)在氯仿(5mL)中的漿液中，并且將得到的混合物于RT攪拌過夜。將反應混合物用DCM/MeOH(4:l，25mL)稀釋，用NaOH水溶液(0.1M)并且用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，并且在減壓下濃縮。將剩余物與Et20—起研磨，得到A41-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-lH-吲唑-6-蜀-乙酰胺(120mg)，為灰白色固體。將此物質的一部分(100mg)與反式-4-氨基環(huán)己醇(0.12g)混合，并且將混合物加熱至130°C85min。將剩余物用DCM/MeOH處理，并且在減壓下蒸發(fā)溶劑。將剩余物用MeOH(5mL)和Et20處理，將上清液潷析掉，并且將形成的膠性固體用第二份的MeOH(5mL)和EtOAc(15mL)處理。將得到的微細沉淀物通過過濾收集，得到反式-1{1-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-lH-吲唑-6-基卜乙酰胺(72mg，65%收率)，為灰白色固體。MS=367[M+H〗+;MP=288.0-289.5。C。實施例20:反式-4-[4-(6-羥基甲基吲唑-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成根據方案34中所示的方法進行反式-4-[4-(6-羥基甲基吲唑-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇的合成。方案34于RT，將三乙基硼氫化鋰的溶液(1M，在THF中，0.8mL)慢慢地加入到在THF(3mL)中的反式-1-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-1//-吲唑-6-羧酸甲酯(100mg)中。將得到的混合物攪拌30min，并且加入AcOH/EtOH(l:l，2mL)。將反應混合物攪拌30min，然后傾倒到HC1水溶液(O.lM)上。將得到的混合物用NaOH和NaHC03水溶液堿化至pH8，然后用DCM萃取。將合并的有機萃取物用Na2S04干燥，過濾并且在減壓下濃縮。將粗制剩余物由制備TLC(DCM/MeOH，95:5)純化，得到反式-4-[4-(6-羥基甲基』引唑-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇(22mg)，為白色固體。MS:340[M+H]+;MP=216.0-217.7。C。實施例21:3-(4』引唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺的合成根據方案35中所示的方法進行3-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺的合成。方案35步驟A:l-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-lH-吲唑和2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2H-n引唑的合成將1H』引唑(2.36g，20.0mmol)在無水DMF(100mL)中的溶液于RT用NaH(在礦物油中的60%分散體，1.60g，40.0mmol)處理10min。然后于RT將4-氯-2-甲硫基嘧啶(2.55ml，22.0mmol)以一份加入，并且將得到的混合物于70°C攪拌2.5h。將反應混合物冷卻至RT，用HC1水溶液(lM)猝滅，并且用EtOAc萃取。進行層分離，有機層用鹽水洗漆，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且在減壓下濃縮。將粗制產物吸收到硅膠上，并且由快速色譜(乙酸乙酯/己垸，5:95至25:75的梯度)純化，提供l-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-卩引唑和2-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-2//-吲唑(3.77g，78%收率)的混合物，為米色固體。步驟B:1-(2-甲垸磺酰基嘧啶-4-基)-1//-吲唑和2-(2-甲磺酰基』密啶-4-基)-2//-吲唑的合成將1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-吲唑和2-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-2//』引唑C5.77g，lS.S5mmol)在氯仿(80mL)中的混合物用3-氯過氧苯甲酸(80%，7.37g，34.21mmol)處理。將反應混合物于50°C攪拌1.5小時，然后用NaOH水溶液(1M)猝滅。將得到的混合物用DCM萃取，進行層分離，并且將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并且在減壓下濃縮。將粗制產物吸收到硅膠上，并且由快速色譜(DCM/乙酸乙酯，0:100至5:95的梯度)純化，提供1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1//-卩引唑(極性更低異構體)(1.92g，45%收率)和2-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-2//-吲唑(極性更高異構體)(1.04g，24%收率)。步驟C:3-(4-卩引唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺的合成在150°C的微波合成器中，將1-(2-甲基磺?；?嘧啶-4-基)-1//-吲唑(100mg，0.36mmol)和對甲苯磺酸(139mg，0.73mmol)在i-PrOH(4ml)中的溶液用3-氨基苯磺酰胺(251mg，1.46mmol)處理20min。將混合物在水和乙酸乙酯之間分配，將有機層分離，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并且在減壓下濃縮。將粗制剩余物吸收到硅膠上，并且由快速色譜(EtOAc/己烷，30:70至50:50的梯度)純化，提供標題化合物。將此剩余物與NaOH水溶液(lM)—起研磨，將固體通過過濾收集，用水洗滌并且在真空下干燥，提供3-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺(50mg，37%收率)。MS=367[M+H]+。以相同的方式，采用適宜的原料制備4-(4-吲唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(白色固體)。MS=409.2[M+H]+。實施例22:制劑如下表所示配制用于通過各種路線遞送的藥物制劑。表中所使用的"活性成分"或"活性化合物"是指一種或多種式I的化合物。用于口服給藥的組合物成分%重量/重量活性成分20.0%乳糖79.5%硬脂酸鎂0.5%將這些成分混合，并且分配在膠囊中，每個膠囊含有約100mg;—個膠囊接近于總的每日劑量。用于口服給藥的組合物成分%重量/重量活性成分20.0%硬脂酸鎂0.5%交聯(lián)羧甲纖維素鈉2.0%孚L糖76.5%PVP(聚乙烯吡咯垸酮)1.0%將這些成分混合，并且使用溶劑如甲醇造粒。然后將制劑干燥，并且用合適的壓片機形成為片劑(含有約20mg的活性化合物)。用于口服給藥的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>將活性成分溶解在部分注射用水中。然后在攪拌下加入足夠量的氯化鈉，以使溶液等滲。用剩余的注射用水將該溶液補足重量，用0.2微米膜過濾器過濾，并且在無菌條件下包裝。栓劑制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>在蒸氣浴上將這些成分一起熔化并且混合，傾倒入含有2.5g總重量的模具中。<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>將除水外的所有成分混合，并且在攪拌的情況下加熱至約60。C。然后，在劇烈攪拌的情況下加入足夠量的約60°C的水，以乳化成分，然后加入適量水至約100g。鼻噴霧制劑制備幾種含有約0.025-0.5%的活性化合物的水性混懸液，作為鼻噴霧制劑。這些制劑任選含有例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖的惰性成分?？梢约尤臌}酸以調節(jié)pH。鼻噴霧制劑可以通過鼻噴霧計量泵來輸送，該計量泵典型地每次啟動輸送約50-100nL制劑。典型的劑量進度是每4-12h噴2-4次。實施例23:體外JNK測定通過用[Y-"P]ATP磷酸化GST-ATF2(19-96)來測量JNK活性。在緩沖液中以40pl的終體積以Km濃度的ATP和底物進行酶反應，所述緩沖液含有25mMHEPES,pH7.5,2mM二硫蘇糖醇，150mMNaCl，20mMMgCl2,0.001。/o吐溫⑧20，0.1。/oBSA和10。/oDMSO。人JNK2a2測定含有l(wèi)nM酶，1pMATF2,8|iMATP和luCi[y-33P]ATP。人JNKlocl測定含有2nM酶，lpMATF2，6pMATP和1^Ci[y-33P]ATP。人JNK3(Upstate生物技術(UpstateBiotech)存14-501M)測定含有2nM酶，1ATF2,4ATP禾口1(iCi[Y-33P]ATP。在存在或不存在幾種化合物濃度下進行該酶測定。將JNK和化合物預溫育10min，接著通過加入ATP和底物引發(fā)酶促反應。將反應混合物在30。C溫育30min。在溫育結束時，通過將25)al反應混合物轉移至150(il的含有135mMEDTA的10。/。谷胱甘肽瓊脂糖⑧(Sepharose⑧)淤漿(Amersham#27-4574-01)來終止反應。將反應產物捕獲在親和樹脂上并在過濾板(Millipore,MABVNOB50)上用磷酸鹽緩沖鹽水洗滌6次以去除游離的放射性核苷酸。在微板閃爍計數器(PackardTopcount)上將^對ATF2的摻入定量。通過IC5。值測量化合物對JNK的抑制效力，所述ICso值是從10個濃度的抑制曲線產生的，并將1<:5()值適用到以下3-參數模型％抑制=最大值/(1+(IC5o/[抑制劑]f"。在微軟Excel上分析數據以用于參數評估。結果顯示于下表2中。<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>實施例24:大鼠體內TNFa-誘導的IL-6生產測定在使用前，使得獲自查爾斯河實驗室(CharlesRiverLaboratories)的雌性Wistar-Han大鼠適應一周，并達到約95-130g的體重。在腹膜內攻擊0.5嗎重組大鼠TNF-a(Biosource)之前30分鐘，通過經口管飼法向大鼠施用測試化合物。在TNF-a攻擊之后90分鐘通過心臟穿刺術收集血液。使用肝素鋰分離管(BDmicrotainer)制備血漿，并在-80。C冷凍直至進行分析。使用大鼠特異性IL-6ELISA試劑盒(Biosource)測定IL-6水平。測定百分比抑制和ED5q值(計算為當TNF-cx生產是對照值的50。/。時的化合物的劑量)。結果顯示于下表3中。表3:IL-6生產的抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>實施例25:嚙齒動物膠原誘導的關節(jié)炎在使用前使獲自Harlan實驗室(HarlanLaboratories)的7-8周齡的雌性Lewis大鼠適應一周，并達到約120-140g的體重。在研究的第0天，在背部不同部位將大鼠皮內(i.d.)接觸抗原，其中使用100|igII型牛膠原(Chondrex)在不完全弗氏佐劑中的乳劑(IFA;在2-3個部位總共0.1ml)。在接觸抗原后12-14天通常觀察到關節(jié)炎誘導；然而，在約第7-10天在尾巴基部或背部的備選位點提供100嗎膠原/IFA(i.d.總共可達0.1ml)的加強注射，以使疾病誘導同步化。化合物劑量給藥可以是預防性的(在加強時或之前l(fā)-2天開始)或治療性的(在加強和符合l-2的初始疾病得分后開始-參見以下臨床得分)。在接下來的21天內評估動物的疾病發(fā)展和進展。使用得分系統(tǒng)(以下描述)，對每個爪使用體積測量計測量爪體積，或用卡鉗測量爪或關節(jié)厚度，對大鼠迸行評估。在第O天進行基線測量，在第一個征候或腫脹時再次開始，每周可達三次，直至實驗結束。如下對于每個爪評估得分1=腫脹和/或發(fā)紅的爪或一個趾。2=兩個或多個關節(jié)腫脹。3=爪的嚴重腫脹，涉及多于兩個關節(jié)。4=整個爪和趾的嚴重關節(jié)炎。通過將四個單爪得分加和來評估每只大鼠的關節(jié)炎指數，得出最大分數為16。為了連續(xù)測量疾病發(fā)作和進展，還通過使用體積測量計測定后爪的爪體積。在研究結束時，收集后爪(和其它組織)以進行重量測定，組織學，細胞和/或分子分析。另外，通過心臟穿刺術收集血液，使用肝素鋰分離管(BDmicrotainer)制備血漿，并在-70。C冷凍直至進行分析。使用大鼠特異性ELISA試劑盒(R&D)測定來自血漿或來自均化關節(jié)組織的炎癥細胞因子水平(例如,TNF-oc,IL-l和IL-6)。綜合相對于對照動物在臨床得分、爪體積和組織病理學方面的變化來測定疾病防護或抑制水平。實施例26:在TNFa-誘導的人軟骨肉瘤SW1353細胞中的IL-8生產測定SW1353細胞購自美國典型組織培養(yǎng)物保藏中心并且在37°C、5%C02的培養(yǎng)條件下在培養(yǎng)基中保持，所述培養(yǎng)基由DMEM培養(yǎng)基(Invitrogen)組成，其中含有10。/。胎牛血清(Invitrogen)，抗壞血酸(Sigma)和青霉素(Invi加gen)。將細胞以1.0x104細胞/孔的密度在100pl培養(yǎng)基中鋪平板，48小時后用化合物處理。在即將進行化合物處理前，用160^的新鮮培養(yǎng)基替換培養(yǎng)基。在培養(yǎng)基中稀釋化合物貯液(10mM)，并以20pl的體積作為10x濃縮的溶液加入每孔，混合并使得與細胞預溫育30min。保持化合物載體(DMSO)的終濃度在所有樣品中為1%。在30min后，用10ng/ml的TNF-a(羅氏生物化學(RocheBiochem))活化細胞。將TNF-a作為在培養(yǎng)基中制成的10x濃縮的溶液加入，并且以20pl/孔的體積加入。培養(yǎng)細胞板5h。收集細胞培養(yǎng)基并貯存在-20。C。按照制造商的使用說明(BDBioscience),通過夾層ELISA分析培養(yǎng)基等分試樣中IL-8的存在。使用微軟Excel程序中的Xlfit3，將ICso值計算為IL-8生產降低至對照值的50%時化合物的濃度。在本測定中，某些化合物具有的IC5Q值在0.1-20pM范圍內。權利要求1.式(I)的化合物其中X1為N，N-R3，CHR3，C-R3，或O；X2為N，NH，N-CH3，CH，CH2，CHCH3或C-CH3；X3為N，C或CH，其中X1，X2，和X3不同時全部為N；X4，X5各自獨立地為C，CH或N；X6為N或C-R1；其中X1，X2，X3，X4，X5，和X6中的至少兩個并且不超過4個為N；并且其中X1和X2，X2和X3，X3和X4，X4和X5，X5和X1以及X5和X6之間的鍵可以各自獨立地是單鍵，雙鍵，或形成芳族環(huán)，條件是得到化學穩(wěn)定的結構；R為-(環(huán)己基)-R2或-(苯基)-R8，其中環(huán)己基和苯基各自任選被甲基、氟、氯或羥基取代；R1為鹵素，硝基，-CN，-CH2CN，-OH，-NH2，-COOH，或-Y1R4；Y1為-O-，-NH-，-S-，-SO-，-SO2-，-NHSO2-，-NHC(O)-，-C(O)NH-，-C(O)O-，或鍵；R4為C1-6烷基，酰基，苯基，或芐基，它們中的每一個被0-3個羥基或鹵素取代；n為0，1，或2；R3為H或C1-6烷基；R2為H，-OH，-SO2NH2，＝O，-CN，或-Y2-Y3-Y4-R5，其中Y2為-C(O)-，-C(O)NRa-，-SO2-，-O-，-NH-，或鍵；Y3為C1-6亞烷基或鍵；Y4為-O-，-NRa-，-S-，-SO2-，-C(O)-，-C(O)NRa-，-NRaC(O)-，-NRaC(O)O-，-NRaC(O)NRa-，-NHSO2-，-SO2NH-，或鍵；R5為C1-6烷基，C3-10環(huán)烷基，雜環(huán)基，其中R5任選被-OH或-NHRa取代；其中每個Ra獨立地為H或C1-6烷基；R8為H，C1-6烷基，-OR3，-SO2NH2，-NHSO2R3，-COOR3，-SO2R3，-NH2，-CONRaR3，-NHC(O)R3，-CF3，-NO2，鹵素，或-CN；Z為氫，鹵素，C1-12烷基，或NH2；或其藥用鹽。2.權利要求1所述的化合物，其中X'為N，N-R3，C-R3，或O;X、N，NH，N-CH3，CH或C-CH3;^為N或C，其中X1，X2，和f不同時全部為N，并且X4，X5各自獨立地為C或N。3.權利要求1或2所述的化合物，其中X4，X5，和XS各自是C-R'。4.權利要求1至3中任何一項所述的化合物，其中R為-(環(huán)己基)-R2。5.權利要求1至4中任何一項所述的化合物，其中f為N，并且X'為CR3。6.權利要求1至5中任何一項所述的化合物，其中W為OH。7.權利要求l至5中任何一項所述的化合物，其中R'為芐基氧基，n為1。8.權利要求1至5中任何一項所述的化合物，其中X2為N。9.權利要求1至5中任何一項所述的化合物，其中W為-Y、Y、Y4-115，其中Y2為-C(0)NRa-,Ra為H，并且丫3為cl6亞烷基。10.權利要求1至9中任何一項所述的化合物，其中Y"為-S02-。11.權利要求1至10中任何一項所述的化合物，其中R"為C,-6垸基。12.權利要求1至9中任何一項所述的化合物，其中yA為-s-。13.權利要求1至12中任何一項所述的化合物，其中W為6烷基。14.權利要求1至9中任何一項所述的化合物，其中Y"為鍵，并且W為C"6院基015.權利要求3所述的化合物，其中R'為-CN。16.選自下組中的化合物4-[4-(4-芐基氧基』引哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4-[4-(4-溴吲哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4-(4』引哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己烷羧酸(2-甲磺?；一?酰胺；4-[4-(4-氟吲哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4-[4-(4-甲氧基-卩引哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4-[4-(4-甲基-卩引哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4-[4-(4-氰基』引哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4-(4』引唑-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己烷羧酸(3-羥基丁基)-酰胺；4-[4-(4-硝基』引唑-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4-(4』引唑-1-基)-嘧啶-2-基氨基-環(huán)己醇；N-[4-(4』引唑-l-基)-嘧啶-2-基氨基-環(huán)己基]甲烷磺酰胺；4-(4-卩引哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基-環(huán)己醇；4-(4-吲唑-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己烷羧酸(l-甲基磺酰基-丙-2-基)-酰按；4-(4-卩引唑小基)-噴啶-2-基氨基]-環(huán)己烷羧斷l(xiāng)，5二羥基-戊-S-基)-酰胺；4_(4』引唑-1_基)_嘧啶_2-基氨基]-環(huán)己烷羧酸(1-羥基-丁-2-基)-酰胺；4-(4-卩引唑-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己垸羧酸(2，3-二羥基-丙-1-基)-酰膨4-(4-卩引唑-1-基)-嘧啶-2-基氮基]-環(huán)己垸羧酸(1-羥基丁-3-基)-酰胺；4_[4-(4-(2-羥基丙-2-基)-吲哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；(4-羥基哌啶-1-基)-[4-(4』引唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-甲酮；(3-吡咯烷酮-l-基)-[4-(4-吲唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-甲酮；4-[4-(4-羥基甲基吲哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4_[4-(5-甲氧基』引哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4-(4』引挫—i-基嘧啶-2-基氨基)環(huán)己烷羧酸異丙基酰胺；4-(4』引挫-l-基嘧啶-2-基氨基)環(huán)己烷羧酸l-羥基丙-2-基酰胺；4-(4-吲唾-1-基嘧啶-2-基氨基)環(huán)己垸羧酸2-甲氧基乙基酰胺；4-(4』引唑-l-基嘧啶-2-基氨基)環(huán)己烷羧酸1,3-二羥基丙-2-基酰胺；4-[4-(6-硝基吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)環(huán)己醇；(3-羥基吡咯烷-l-基)-[4-(4-吲唑-1-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-甲酮；(3-羥基吡咯烷-l-基)-[4-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-甲酮；4_(4_吲唑_1_基嘧啶_2-基氨基)環(huán)己垸羧酸3_羥基_2_甲基丙_2_基_酰胺；1-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-lH-吲哚-5-醇；[4-(4-卩引唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-嗎啉-4-基-甲酮；4-[4-(4-氨基吲哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；l-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-lH-吲唑-6-羧酸甲酯；4-[4-(5-甲基吲哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4-[4-(6-氟吲哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；1-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-lH-吲哚-4-羧酸甲酯；4_[4_(6-甲基剛哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4-(4-吲唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(2-羥基-2-甲基丙基)酰胺；4-[4-(3-甲基吲哚-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4-[4_(3_甲氧基吲唑-1—基)嘧啶—2-基氨基]-環(huán)己醇；4-(4』引唑—l—基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(2-羥基乙基)-甲基-酰胺；l-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-2-基]-lH-吲哚-6-羧酸甲酯；4-[4-(5-氟吲哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4-(4-卩引唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己垸羧酸(l-甲基-2-甲硫基)乙基酰胺；4_[4_(6—甲基卩引唑-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4-[4-(6-羥基甲基吲唑-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4-(4-卩引唑-l-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己垸羧酸(2-羥基-2-甲基丁-3-基)酰4-(4』引唑-1-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(2-羥基丙基)酰胺；4-(4』引唑-1-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(1-甲硫基丙-2-基)酰胺；4-(4_噴唑-1-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸N-(2-羥基乙基)-N-乙基-酰N-(4-^^i^1-基嘧啶-2-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺；N-(l-[2-(4-羥基環(huán)己基氮基)-嘧啶-4-基]-lH-B引唑-6-基)-乙酰胺；4-(4-B引唑-l—基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸環(huán)丙基甲基酰胺；4-(4』引唑-l-基嘧啶—2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸二甲基酰胺；4-[4-(5-甲基吲唑-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4-(4』引唑小基嘧啶—2-基氨基)-l-甲基環(huán)己醇；3-(4-吲唑—l-基嘧啶-2—基氨基)-苯磺酰胺；4-[4-(5-羥基甲基吲哚-l-基)嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4-[4-(6-氨基吲唑-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；l-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-lH-吲哚-3-羧酸甲酯；4-(4-[6-(2-羥基乙基氨基)-吲唑-l-基]-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己醇;4-(4-吲唑-l-基嘧啶-2-基氨基)-l-甲基-環(huán)己醇；4-[4-(5-芐基氧基吲哚-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4_[4-(4_節(jié)硫基』引噪_1_基)-嘧徒_2_基氨基]_環(huán)己醇；環(huán)己基-(4-吲哚-1-基嘧啶-2-基)胺；l-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-lH-吲哚-5-羧酸甲酯；4-(4-吲唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己酮；(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-(4-吲唑-1-基嘧啶-2-基)胺；l-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-lH-吲哚-4-羧酸；4-[4-(4-芐基磺?；?卩引哚-1-基)嘧啶-2-基氨基]環(huán)己醇；4_(4-卩引唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸環(huán)戊基酰胺；[4-(4』引唑-1-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯；4-[4-(l-苯基磺?；?lH-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4-[4-(lH-吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4-[4-(l-甲基—lH-卩引哚-3-基)嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4-[4-(l-甲基-lH-吲唑-3-基)嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4-[4-(lH-吲唑-3-基)嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4-(4-苯并[d]異噁唑-3-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己醇；4-[4_(7-甲氧基—iH-吲唑-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4_[4-(7-甲氧基苯并[d]異噁唑-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4-[4-(7-甲基-lH-吲唑-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4-[4-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；4-(4-吡唑并[l,5-b]噠嗪-3-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己醇；4-(4-[l，2,4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己醇；4-[4-(4-甲氧基吲唑-l-基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇；(l-[2-(^羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-lH-吲唑-4-基氧基)乙腈；禾口N-(1-[2-(4-羥基環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲唑-4-基)-異丁酰胺。17.—種用于制備式(r)的化合物的方法，(r)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>該方法包括將式(V)化合物水解為相應羧酸的步驟，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(V)，和將所述羧酸與羥基C,.6烷基-，d—6烷氧基-，C,-6烷基-，C3-1Q環(huán)烷基-，雜烷基-，01-6垸基磺?；?或<:1-6烷基亞磺?；?胺偶合的步驟；其中R2為COOMt或COOEt，Re和Rf獨立地為氫，羥基C,—6烷基，d.6烷氧基，C,-6垸基，C3.K)環(huán)烷基雜烷基，C,-6烷基磺?；駽"烷基亞磺?；?，Z為N或C和X1，X2，X3和R1如權利要求l中定義。18.藥物組合物，該組合物包含權利要求1至16中任何一項的化合物和藥用賦形劑。19.根據權利要求1至16中任何一項的化合物，其用作治療活性物質。20.根據權利要求1至16中任何一項的化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療性和預防性處理c-JunN-末端激酶介導的疾病。21.根據權利要求20的應用，其中所述c-JimN-末端激酶介導的疾病是自身免疫疾病，炎性疾病，代謝疾病，神經病，或癌癥。22.根據權利要求20的應用，其中所述c-JimN-末端激酶介導的疾病是類風濕性關節(jié)炎，哮喘，II型糖尿病，阿爾茨海默病，帕金森病或中風。23.如上定義的本發(fā)明，特別是指新化合物、中間體、藥物、應用和方法。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的新型JNK調節(jié)劑及其生理學上可接受的鹽，其中X¹，X²，X³，X⁴，X⁵，X⁶，R，R¹，Z和n如說明書和權利要求書中所定義。文檔編號C07D403/04GK101547917SQ200780045022公開日2009年9月30日申請日期2007年11月28日優(yōu)先權日2006年12月8日發(fā)明者克里斯托夫·米舒,坦尼亞·席爾瓦,帕沙里·蒂維瑪哈伊蘇恩,懷利·索倫·帕爾梅,戴維·邁克爾·戈爾茨坦,特蕾莎·亞力杭德拉·特雷霍-馬丁,約安·希瑟·豪格,詹姆斯·帕特里克·鄧恩,阿奇尤薩羅·西迪瑞,龔樂一申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司