專利名稱：：作為via受體拮抗劑的螺環(huán)-哌啶衍生物的制作方法作為VIA受體拮抗劑的螺環(huán)-哌咬^f汙生物本發(fā)明涉及作為Via受體拮抗劑的新的吲哚-2-基-羰基-螺環(huán)-哌啶衍生物、其制備、包含其的藥物組合物以及其作為藥物的用途。本發(fā)明的活性化合物在預(yù)防和/或治療焦慮癥和抑郁癥及其他疾病中是有用的。具體而言，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>X和Y選自以下的組合X是C:O，且Y是O,X是CH2，且Y是O，X是O,且Y是CH2，X是NR7,且Y是C:O，X是NR7，且Y是CH2，或者X國Y是-OC曙或-CH2CH2-;R'是氫，Ci6-烷基，其任選地被CN或OH所取代，或-(C,-6-亞烷基)-C(O)誦NRaRb,R2是氫，C"6-坑基，Ci—6-坑氣基，-(d-6-亞烷基)-NRCRd，國(d-6-亞烷基)-C(0)Rf，節(jié)基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代面素、卣代d—6-烷基、(^.6-烷基，d—6-烷氧基、卣代C^6-烷氧基、硝基或氰基，或苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代卣素、卣代d—6-烷基、Cw烷基，d.6-烷氧基、卣代d(烷氧基、硝基或氰基；W是氫、卣素或C,-6-烷基；R4是氫，鹵素，Ci—6畫坑基，卣代Ci6-烷基，Ci—6-坑氧基，卣代C^-烷氧基，或-0-(:2.1。-鏈烯基；Rs是氫、囟素、C^-烷基或Cw烷氧基；或W和RS結(jié)合在一起與苯并部分形成環(huán)，其中-r4—rS-是—0-(ch2)n—o-，其中n是1或2;R6是氫，Cw烷基，其任選地纟皮CN或oh所取代，曙(CL6-亞烷基)-NRgR11，-(C,-6-亞烷基)陽C(0)-NRiRJ，-o-芐基，其任選地^^一個(gè)或多個(gè)鹵素、鹵代d—6-烷基、d—6-烷基、6-烷氧基、鹵代C,-6-烷氧基、硝基或氰基所取代，硝基，鹵素，氛基，d-6-烷氧基，卣代C,-6-烷氧基，卣代d-6-烷基，-(d-6-亞烷基)-C(0)Rf,苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代鹵素、鹵代Ck烷基、Cw烷基、C！—6-烷氧基、卣代d,6-烷氧基、硝基或氰基，-(Cw-亞烷基)-ir，其中IT是苯基、5-6元雜芳基、4-6元雜環(huán)烷基或3-6元環(huán)烷基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代卣素、鹵代d—6-烷基、C,-6-烷基、d—6-烷氧基、鹵代C,-6-烷氧基、硝基或氰基；或RS和Re結(jié)合在一起與苯并部分形成環(huán)，其中r5-r6-是-0-(ch2)n-c(o)-、-C(0)(CH2)n-0-，或—0-(CH2)n—O-，其中n是1或2;117是氫或Cw烷基；R8、R9、R"和R"各自獨(dú)立地是氫、鹵素、Cw-烷基、鹵代d—6-烷基、C^-烷氧基或卣代d-6烷氧基；Ra、Rb、Ri和RJ各自獨(dú)立地是氫、C，-6曙坑基、-(C,-6-亞烷基)-NRkR1，其中Rk和R'各自獨(dú)立地是氫或d-6-烷基，或者Ra和Rb或R'和RJ與它們所連接的氮一起形成包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；Re、Rd、Rg和Rh各自獨(dú)立地是氫、Ci—6-坑基、-C(0)Re或-S(0)2Re，其中Re選自:氫、C,—6-烷基，和苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代卣素、卣代Q-6-烷基、d—6-烷基、d—6-烷氧基、卣代d—6-烷氧基、硝基或氰基；或者W和Rd或Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；或者Re和Rd或Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成異吲哚-l,3-二酮；Rf選自氫、Ci—6-坑基、CV6-烷氧基；和苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、鹵代C,—6-烷基、d—6-烷基、d—6-烷氧基、囟代d—6-烷氧基、硝基或氰基所取代。式(I)化合物可以通過下文提供的方法、通過實(shí)施例中提供的方法或者類似的方法來制備。各個(gè)反應(yīng)步驟合適的反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。起始原料是市售的或可以通過與下文提供的方法類似的方法、本文來制備。式(I)化合物具有藥物活性，具體而言它們是Vla受體活性調(diào)節(jié)劑。更加具體而言，該化合物是Via受體拮抗劑。加壓素是九個(gè)氨基酸的肽段，主要是由丘腦下部室旁核產(chǎn)生。已知三種加壓素受體，都屬于I型G-蛋白偶聯(lián)受體。Via受體是在腦、肝臟、血管平滑肌、肺、子宮和睪丸中表達(dá)，Vlb或V3受體是在腦和腦垂體中表達(dá)，V2受體是在腎臟中表達(dá)，在那里它調(diào)控水排泄和介導(dǎo)加壓素的抗利尿作用。在外周系統(tǒng)中，加壓素作為神經(jīng)激素并刺激血管收縮、糖原分解和抗利尿。在腦部，加壓素作為神經(jīng)調(diào)質(zhì)并在應(yīng)激過程中在杏仁核中增加(Ebner，K.，C.T.Wotjak，等人，(2002)."受迫游泳觸發(fā)了杏仁核內(nèi)加壓素的釋放以調(diào)節(jié)大鼠的應(yīng)激應(yīng)對(duì)策略(Forcedswimmingtriggersvasopressinreleasewithintheamygdalatomodulatestress-copingstrategiesinrats.)"，EurJNeurosci15(2):384-8)。Via受體在腦部廣泛表達(dá)，特別是在邊緣區(qū)域如杏仁核、側(cè)間隔和海馬中表達(dá)，所述區(qū)域在調(diào)控焦慮中起重要作用。事實(shí)上，Vla敲除的小鼠在十字迷宮、開放區(qū)域和光-暗盒子中表現(xiàn)出焦慮行為減少(Bielsky，I.F"S.B.Hu，等人，(2003)."在加壓素Via受體敲除的小鼠中社會(huì)認(rèn)知的深度損傷和焦慮類行為的減少(ProfoundImpairmentinSocialRecognitionandReductioninAnxiety-LikeBehaviorinVasopressinViaReceptorKnockoutMice.)"，Neuropsychopharmacology)。通過在P鬲膜中注射反義寡核苷酸來下調(diào)Via受體同樣可造成焦慮行為減少(Landgraf,R.，R.Gerstberger等人，(1995)."VI加壓素受體反義寡聚脫氧核苷酸在隔膜中減少大鼠的加壓素的結(jié)合、社會(huì)歧視和焦慮相關(guān)的行為(Vlvasopressinreceptorantisenseoligodeoxynucleotideintoseptumreducesvasopressinbinding,socialdiscriminationabilities,andanxiety-relatedbehaviorinrats.)",RegulP印t59(2):229-39)。Via受體還通過在孤束核中樞性地調(diào)節(jié)血壓和心率來介導(dǎo)加壓素在腦中對(duì)心血管的作用(Michelini，L.C.和M.Morris(1999)."內(nèi)源性的加壓素調(diào)節(jié)對(duì)體育鍛煉的心血管應(yīng)答(Endogenousvasopressinmodulatesthecardiovascularresponsestoexercise,)",AnnNYAcadSci897:198-211)。在外周系統(tǒng)，它可以誘導(dǎo)血管平滑肌收縮，并且Vla受體的慢性抑制改善了心肌梗塞大鼠的血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)(VanKerckhoven，R.，I.Lankhuizen,等人，(2002)."長期的加壓素V(1A)而非V(2)受體的拮抗作用預(yù)防了慢性梗塞大鼠的心力衰竭(ChronicvasopressinV(IA)butnotV(2)receptorantagonismpreventsheartfailureinchronicallyinfarctedrats.)"，EurJPharmacol449(l-2):135-41)。因此，本發(fā)明的目的是提供用作Vla受體調(diào)節(jié)劑的化合物，并且特別是用作Vla受體拮抗劑的化合物。這類拮抗劑可以有效地用作痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素分泌異常、肝硬化、腎病綜合征、強(qiáng)迫癥、焦慮癥和抑郁癥的治療劑。本發(fā)明優(yōu)選的適應(yīng)癥是治療焦慮癥和抑郁癥。在本文中，單獨(dú)的或與其他基團(tuán)組合的術(shù)語"烷基"表示支鏈或直鏈的單價(jià)飽和烴基團(tuán)。術(shù)語"C,-6-烷基"表示含有1-6個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈的烴基團(tuán)，例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、異構(gòu)的戊基等。優(yōu)選的d-6-烷基的亞組是Q-4-烷基，即，含有1-4個(gè)碳原子的烷基。在本發(fā)明中，術(shù)語"亞烷基"表示支鏈或直鏈的飽和二價(jià)烴基團(tuán)。具體而言，"d—6-亞烷基"是指1-6個(gè)碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴基團(tuán)或3-6個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基團(tuán)，例如亞曱基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、正-亞丙基、2-甲基亞丙基等。在本文中，術(shù)語"烷氧基"和"C^-烷氧基"表示基團(tuán)R，-O-，其中R，為上文所定義的C,-6-烷基。烷氧基的實(shí)例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基等。優(yōu)選的d-6-烷氧基的亞組和更優(yōu)選的烷氧基是曱氧基和/或乙氧基。在本文中，術(shù)語"烷硫基"和"C^-烷硫基"表示基團(tuán)R，-S-，其中R，為上文所定義的Q—6-烷基。術(shù)語"d-6-羥基烷基"或"被OH取代的d-6-烷基"表示如上文所定義的Cw烷基，其中烷基的至少一個(gè)氫原子被羥基基團(tuán)所替換。術(shù)語"C,—6-氰基烷基"或"被CN取代的CL6-烷基"表示如上文所定義的d—6-烷基，其中烷基的至少一個(gè)氫原子被CN基團(tuán)所替換。術(shù)語"鹵素"或"鹵代"表示氟(F)、氯(C1)、溴(Br)和碘(I),優(yōu)選氟、氯和溴。術(shù)語"卣代d—6-烷基"表示其中烷基的至少一個(gè)氫原子被卣素原子、優(yōu)選氟或氯、最優(yōu)選氟所替換的如上所定義的d—6-烷基基團(tuán)。卣代C,—6-烷基的例子包括但不限于被一個(gè)或多個(gè)C1、F、Br或I原子所取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及下文的實(shí)施例中具體說明的那些基團(tuán)。優(yōu)選的卣代C屮烷基是二氟或三氟-甲基或乙基。術(shù)語"卣代d-6-烷氧基"表示其中烷基的至少一個(gè)氫原子被卣素原子、優(yōu)選氟或氯、最優(yōu)選氟所替換的如上所定義的d—6-烷氧基基團(tuán)。優(yōu)選的卣代烷氧基是二氟或三氟-甲氧基或乙氧基。單獨(dú)的或與其他基團(tuán)組合的術(shù)語"Cm-鏈烯基"表示包含至少一個(gè)雙鍵的2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基團(tuán)。優(yōu)選的Cm-鏈烯基的亞組是<:2_6-鏈烯基。優(yōu)選的鏈烯基的例子是乙烯基、丙烯-i-基、丙烯-2-基(烯丙基)、丁烯-l-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-l-基、戊烯-2-基、戊烯-3-基、戊烯-4-基、己烯-l-基、己烯-2-基、己烯-3-基、己烯-4-基和己烯-5-基，以及下文的實(shí)施例中具體說明的那些基團(tuán)。術(shù)語"5或6元雜芳基"是指5或6個(gè)環(huán)原子的芳香環(huán)，其包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、O或S的雜原子，其余原子為碳原子。除非另有特別說明，5或6元雜芳基可以任選地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代基所取代，其中取代基可以各自獨(dú)立地選自羥基、C^6-烷基、d—6-烷氧基、d—6-烷硫基、卣素、氰基、硝基、卣代d—6烷基、d—6-羥基烷基、Q-6-烷氧基羰基、氨基、Q—6-烷基氨基、二(d—6)烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基。優(yōu)選的取代基是鹵素、鹵代Q-6-烷基、d—6-烷基、d-6-烷氧基、鹵代Cw烷氧基、硝基和氰基。雜芳基基團(tuán)的例子包括但不限于任選地被取代的咪唑基、任選地被取代的^悉唑基、任選地被取代的瘞唑基、任選地被取代的吡溱基、任選地被取代的吡咯基、任選地被取代的吡溱基、任選地被取代的吡咬基、任選地被取代的嘧啶基、任選地被取代的呋喃基，以及本文中具體舉例的那些基團(tuán)。術(shù)語"雜環(huán)烷基"是指由3-7個(gè)、優(yōu)選4-6個(gè)原子作為環(huán)原子的單環(huán)組成的單價(jià)飽和基團(tuán)，其包括一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氮、氧、硫的雜原子，其余原子為碳原子。除非另有特別說明，3-7元雜環(huán)烷基可以任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，其中取代基各自獨(dú)立的是羥基、Q-6-烷基、d.6-烷氧基、Q，6-烷硫基、卣素、氰基、硝基、卣代d—6烷基、Ci6-羥基烷基、d—6-烷氧基羰基、氨基、d—6-烷基氨基、二(CL6)烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基。優(yōu)選的取代基是鹵素、鹵代C,—6-烷基、d-6-烷基、C,-6-烷氧基、卣代d—6烷氧基、硝基和氰基。雜環(huán)基團(tuán)的例子包括但不限于任選地被取代的四氫呋喃基、任選地被取代的哌啶基、任選地被取代的吡咯烷基、任選地被取代的嗎啉基、任選地被取代的哌嚷基等，或者本文中具體舉例的那些基團(tuán)。在定義"Ra和Rb、Re和Rd、Rg和Rh、和Rj與它們所連接的氮一起形成包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)"中的術(shù)語"雜環(huán)，，是指上述含義的雜環(huán)烷基或雜芳基，其可以任選地如上所述的被取代。優(yōu)選地，"雜環(huán)"可以任選地被一、二或三個(gè)選自卣素、卣代d—6-烷基、Q-6-烷基、d-6-烷氧基、鹵代C,-6-烷氧基、硝基和氰基的取代基取代。優(yōu)選的雜環(huán)是哌嗪、N-曱基哌嗪、嗎啉、哌啶和吡咯烷。短語"一個(gè)或多個(gè)，，取代基優(yōu)選地表示每個(gè)環(huán)上一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)任選的取代基。術(shù)語"可藥用的酸加成鹽"包括無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽，例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、醋酸、琥珀酸、酒石酸、曱磺酸、對(duì)曱苯磺酸等的鹽。詳細(xì)說來，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物或其可藥用鹽其中X和Y選自以下的組合X是C二O，且Y是O,X是CH2，且Y是O，x是o，且y是CH2，x是nr7，且y是c-o，x是nr7，且y是CH2，或者x-y是-c《-或-CH2CH2畫；r是氫，c,.6-烷基，其任選地被cn或oh所取代，或-((^-6畫亞烷基)-<:(0)畫1^1^，R2是氫，Ci—6_坑基，C"6-坑氣基,-(d-6-亞烷基)-NRCRd，國(CV6-亞烷基)-c(0)Rf，千基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代閨素、卣代d烷基、C,-6-烷基，d—6-烷氧基、鹵代Ci6-烷氧基、硝基或氰基，或苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代卣素、卣代c烷基、C^6-烷基，Cw-烷氧基、卣代Q-6-烷氧基、硝基或氰基；r"是氫、卣素或c^-烷基；R4是氫，鹵素，Ci-6-坑基，鹵代c，.6-烷基，Ci-6-坑氣基，卣代d—6-烷氧基，或-0-<:2.1()-鏈烯基；R5是氫、囟素、Cw烷基或Cw烷氧基；或1^4和尺5結(jié)合在一起與苯并部分形成環(huán)，其中r4-R5-是-0-(ch2)n-0-，其中n是1或2;R6是氫，Cw烷基，其任選地被CN或OH所取代，-(d-6-亞烷基)-NRgRh，-(C，-6-亞烷基)隱C(0)-NRiRJ，-O-節(jié)基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、鹵代C，-6-烷基、Cw-烷基、。.6-烷氧基、面代CL6-烷氧基、硝基或氰基所取代，或硝基，卣素，氛基，Ci-6-坑氧基，鹵代d—6-烷氧基，鹵代CL6-烷基，-((:1-6-亞烷基)-<:(0)1^，苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代由素、面代。-6-烷基、Cw烷基、Cw烷氧基、卣代Cw烷氧基、硝基或氰基，-(Cw-亞烷基)-R"1，其中IT是苯基、5-6元雜芳基、4-6元雜環(huán)烷基或3-6元環(huán)烷基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代卣素、鹵代d—6-烷基、d—6-烷基、C^-烷氧基、鹵代Cw-烷氧基、硝基或氰基；或RS和I^結(jié)合在一起與苯并部分形成環(huán)，其中國R5-R6-是-0-(CH2)n-C(0)-、-C(0)-(CH2)n-0-，或—0-(CH2)n—0—,其中n是1或2;R"是氫或Q—6-烷基；R8、R9、R"和R"各自獨(dú)立地是氫、鹵素、d-6-烷基、鹵代d—6-烷基、C，—6-烷氧基或卣代d—6烷氧基；Ra、Rb、Ri和RJ各自獨(dú)立地是氫、C"6-坑基、-(d—6-亞烷基)-NRkR1，其中Rk和R'各自獨(dú)立地是氫或C!-6-烷基，或者Ra和Rb或Ri和RJ與它們所連接的氮一起形成包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；Re、Rd、Rg和Rh各自獨(dú)立地是氫、Ci-6-坑基、-C(0)Rl-S(0)2Re，其中Re選自氫、C,.6-烷基，和苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代卣素、鹵代C,—6-烷基、d—6-烷基、Ci6-烷氧基、卣代d—6-烷氧基、硝基或氰基；或者Re和Rd或Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；或者Re和Rd或Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成異吲哚-l，3-二酮；Rf選自氫、C-6-坑基、C^-烷氧基；和苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)卣素、卣代d—6-烷基、CL6-烷基、C,—6-烷氧基、鹵代。.6-烷氧基、硝基或氰基所取代。在某些本發(fā)明的實(shí)施方案中，Ra和Rb、Re和Rd、Ri和RJ或Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成哌嗪、4-(d—6-烷基)-哌嗪、4-甲基哌嗪、嗎啉、哌啶或吡咯烷。在某些本發(fā)明的實(shí)施方案中，Ra和Rb、Re和Rd、R'和Rj或Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成4-曱基哌溱或嗎啉。在某些本發(fā)明的實(shí)施方案中，其中R""是5-6元雜芳基，優(yōu)選的雜芳基選自p比咬、嘧，定、吡漆、峻嚷、咪唑、吡唑、，噪唑和異^惡唑。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，其中ir是4-6元雜環(huán)烷基，優(yōu)選的雜環(huán)烷基選自吡咯烷、氧雜環(huán)丁烷、四氫吡喃、哌啶、嗎啉和哌嗪。在某些本發(fā)明的實(shí)施方案中，R'是氫、C^-烷基，其任選地被CN或OH所取代，或-(C，—6-亞烷基)-C(O)-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫或Cw烷基。在某些本發(fā)明的實(shí)施方案中，R2是氫、C!陽6-坑基、C"6-坑氧基、6-亞烷基)-NRCRd,其中Re和Rd各自獨(dú)立地是氫、-C(0)Rl-S(0)2Re其中Re選自氫、C,-6-烷基，以及苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代鹵素、卣代d-6-烷基、d—6-烷基、d—6-烷氧基、囟代d—6-烷氧基、硝基或氰基，或者Rc和Rd與它們所連接的氮一起形成吲咮-l，3-二酮，-(CL6-亞烷基)-C(0)Rf，其中Rf選自:氫、Ci-6-坑基、Ci6-烷氧基，和苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代卣素、卣代C,—6-烷基、d—6-烷基、d—6-烷氧基、卣代C,-6-烷氧基、硝基或氰基；芐基，其任選地被下述基團(tuán)所取代卣素、卣代C^-烷基、Q.6-烷基、C屮烷氧基、鹵代d-6-烷氧基、硝基或氰基，或苯基，其任選地被下述基團(tuán)所取代鹵素、鹵代C，-6-烷基、CK6-烷基、C，—6-烷氧基、鹵代d—6-烷氧基、硝基或氰基。在某些本發(fā)明的實(shí)施方案中，W是氫、d—6-烷基或d—6-烷氧基。在某些本發(fā)明的實(shí)施方案中，W是氫或卣素。在某些本發(fā)明的實(shí)施方案中，114是氫；卣素，優(yōu)選氟、氯或溴；烷基，優(yōu)選甲基；Cj-6-烷氧基，優(yōu)選甲氧基或-O-異丙基；卣代Cw烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基；或-O-QMQ-鏈烯基，優(yōu)選烯丙基。在某些本發(fā)明的實(shí)施方案中，Rs是氫；卣素，優(yōu)選溴；C^-烷基，優(yōu)選曱基；或d-6-烷氧基，優(yōu)選曱氧基。在某些本發(fā)明的實(shí)施方案中，R4和R5結(jié)合在一起與苯并部分形成環(huán)，其中-R4—R5-是—0畫CH2-0-。在某些本發(fā)明的實(shí)施方案中，R6是氫、C,—6-烷基，其任選地被CN或OH所取代，-(d—6-亞烷基)-NRgRh其中Rg和Rh各自獨(dú)立地選自氫或Cw-烷基；或者其中Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；國(C,—6-亞烷基)-C(0)-NRiRJ其中Ri和RJ各自獨(dú)立地是氫；c"6畫坑基；24-(d-6畫亞烷基)誦NRkR';其中Rk和R1各自獨(dú)立地是氫或Cw-烷基；或者W和RJ與它們所連接的氮一起形成包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；-O-芐基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代鹵素、囟代C,—6-烷基、d,6-烷基、C-w-烷氧基、卣代CL6-烷氧基、硝基或氰基；硝基；鹵素；氛基;Ci—6-坑氣基;卣代d—6-烷氧基；鹵代Cw-烷基；-(d—6-亞烷基)-C(0)Rf;其中Rf選自氫；Ci—6-坑基;C,—6-烷氧基；或苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代卣素、面代d-6-烷基、d—6-烷基、Cj-6-烷氧基、囟代Cw烷氧基、硝基或氰基，苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代卣素、卣代d—6-烷基、d—6-烷基、CL6-烷氧基、鹵代CK烷氧基、硝基或氰基；-(C,-3-亞烷基)-Rm，其中R""是苯基、5-6元雜芳基、4-6元雜環(huán)烷基或3-6元環(huán)烷基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代卣素、鹵代d—6-烷基、C^6-烷基、d—6-烷氧基、鹵代Cw-烷氧基、硝基或氰基。在某些本發(fā)明的實(shí)施方案中，R6是氫，C卜6-烷基，其任選地被CN或OH所取代，-(d-6-亞烷基)-NRgRh，其中Rg和Rh各自獨(dú)立地選自氫或Cw烷基或其中Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮和氧的雜原子的5或6元雜環(huán)，-((:1-6-亞烷基)-(:(0)畫1^1^,其中Ri和RJ各自獨(dú)立地是-(d-6-亞烷基)-NRkR'，其中Rk和R'各自獨(dú)立地是氫或C^-烷基；或者RJ和RJ與它們所連接的氮一起形成包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮和氧的雜原子的5或6元雜環(huán)。在某些本發(fā)明的實(shí)施方案中，W是氫或Cw-烷基，優(yōu)選氫。在某些實(shí)施方案中，RS至R"都是氫。在某些實(shí)施方案中，RS至R"獨(dú)立地是氫或卣素。在某些實(shí)施方案中，W是氟，且R8、R"和R"是氫。在某些實(shí)施方案中，R8、W和R"是氫且R"是溴。在某些實(shí)施方案中，R8至R"獨(dú)立地是氫或甲基。在某些實(shí)施方案中，RS至R"是氫且R"是甲基。在某些本發(fā)明的實(shí)施方案中，X是C二O且Y是O，即式(Ia)化合物其中R'至R"如上文所定義。在某些本發(fā)明的實(shí)施方案中，X是CH2且Y是0，即式(Ib)化合物(Ib)其中RJ至R"如上文所定義。在某些本發(fā)明的實(shí)施方案中，X是0且Y是CH2即式(Ic)化合物(Ic)其中W至R"如上文所定義。在某些本發(fā)明的實(shí)施方案中，X是NW且Y是C=0，即式(Id)化合物(Id)其中W至R"如上文所定義。在某些本發(fā)明的實(shí)施方案中，X是NR且Y是CH2，即式(Ie)化合物27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中W至R"如上文所定義。在某些本發(fā)明的實(shí)施方案中，-X-Y-是-CH=CH-，即式(If)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中R1至R6和R8至R11如上文所定義。在某些本發(fā)明的實(shí)施方案中，-乂-丫-是-(:112(:112-，即式(Ig)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中R1至R6和R8至R11如上文所定義。在某些本發(fā)明的實(shí)施方案中，W至I^不都是氫。在某些本發(fā)明的實(shí)施方案中，W至R"不都是氫。本發(fā)明還包括式(I)化合物的實(shí)施方案，其中X和Y選自以下的組合X是C-O，且Y是O，X是CH2，且Y是O,X是O，且Y是CH2，X是NR7，且Y是C=0，X是NR7，且Y是CH2，或X-Y是-C-C-或-CH2CH2-;R'是氫，CL6-烷基，其任選地被CN或OH所取代，-(d—6-亞烷基)-C(0)-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫或Cw烷基；R2是氫、Ci-6-坑基、Ci-6-坑氧基、-(d-6陽亞烷基)掘CRd，其中Re和Rd各自獨(dú)立地是氫、-C(0)Re或國S(0)2Re，其中Re選自氫、苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代卣素、鹵代d—6-烷基、d—6-烷基、Cw-烷氧基、鹵代Cj—6-烷氧基、硝基或氰基，或Re和Rd與它們所連接的氮一起形成異吲咮-l，3-二酮，國(d—6-亞烷基)-C(0)Rf，其中Rf選自:氫、Ci-6-坑基、C，—6-烷氧基；和苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代鹵素、卣代Cj—6-烷基、d-6-烷基、d—6-烷氧基、閨代C,-6-烷氧基、硝基或氰基，芐基，其任選地被下述基團(tuán)所取代卣素、卣代Cw-烷基、C,-6-烷基、d—6-烷氧基、鹵代Cw烷氧基、硝基或氰基，或苯基，其任選地被下述基團(tuán)所取代鹵素、鹵代C^-烷基、烷基、d.6-烷氧基、卣代Cw烷氧基、硝基或氰基；R"是氫、卣素或Cw-烷基；R4是氫、鹵素、Ci一6-坑基、卣代d—6-烷基、C'一6-坑氣基、卣代d—6-烷氧基，或-0-C2-K)-鏈烯基；Rs是氫、鹵素、C,-6-烷基或d—6-烷氧基；或Ra和RS結(jié)合在一起與苯并部分形成環(huán)，其中-R4—R5-是—0-(CH2)n—O-，其中n是1或2，R6是氫，Cw-烷基，其任選地被CN或OH所取代，-(CL6-亞烷基)-NRgRh，其中Rg和Rh各自獨(dú)立地選自氫或Cw-烷基；或者其中Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)，-(d-6-亞烷基)-C(0)-NR'RJ，其中Ri和RJ各自獨(dú)立地是氫、Ci-6-坑基、畫(Cw亞烷基)-NRkR1、其中Rk和R'各自獨(dú)立地是氫或C^-烷基；或Ri和RJ與它們所連接的氮一起形成包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)，-O-芐基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代鹵素、鹵代C6-烷基、CL6-烷基、d—6-烷氧基、卣代Cw烷氧基、硝基或氰基，硝基，鹵素，氛基，C"6-坑氧基，卣代d-6-烷氧基，卣代d-6-烷基，-(d—6-亞烷基)-C(0)Rf，苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代卣素、卣代d—6-烷基、Q-6-烷基、CL6-烷氧基、卣代Q—6-烷氧基、硝基或氰基，-(d—3-亞烷基)-Rm，其中IT是苯基、5-6元雜芳基、4-6元雜環(huán)烷基或3-6元環(huán)烷基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代卣素、鹵代Q-6-烷基、C,—6-烷基、d—6-烷氧基、鹵代d—6-烷氧基、硝基或氰基；或RS和I^結(jié)合在一起與苯并部分形成環(huán)，其中-R5-R6-是-0(CH2)n-C(O)-、-C(0)畫(CH2)n國0-或—0-(CH2)n—0-，其中n是1或2;R"是氫或C^-烷基；R8、R9、R"和R"各自獨(dú)立地是氫、卣素、d-6-烷基或卣代Cw-烷基。本發(fā)明還包括式(I)化合物的實(shí)施方案，其中X和Y選自以下的組合X是C=0，且Y是O，X是CH2，且Y是O，X是O，且Y是CH2，X是NR7，且Y是C=0,X是NR7，且Y是CH2，或X-Y是-C《-或-CH2CH2-;R'是氫、C^-烷基，其任選地被CN或OH所取代，或-(C,-6-亞烷基)-C(0)-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫或C,—6-烷基；W是氫、Cw烷基或C,-6-烷氧基；R"是氫或卣素；R4是氫、鹵素、Ci-6-坑基、鹵代d.6-烷基、C-6-坑氣基、卣代d—6-烷氧基，或-O-C;MG-鏈烯基；Rs是氫、卣素、d—6-烷基或Cw-烷氧基；或Ra和RS結(jié)合在一起與苯并部分形成環(huán)，其中-R4-R5-是一0-(CH2)n—O-，其中n是1或2;R6是氫、Q-6-烷基，其任選地被CN或OH所取代，-(d—6-亞烷基)-NRgRh，其中Rg和Rh各自獨(dú)立地選自氫或d—6-烷基，或其中Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮和氧的雜原子的5或6元雜環(huán)基，-(d-6國亞烷基)-C(0)-NRiRJ，其中Ri和RJ各自獨(dú)立地是氫、Ci-6-坑基、-(d-6-亞烷基)-NRkR1，其中Rk和R'各自獨(dú)立地是氫或Cw-烷基，或Ri和RJ與它們所連接的氮一起形成包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮和氧的雜原子的5或6元雜環(huán)；W是氫或C,—6-烷基；R8、R9、R^和R"各自獨(dú)立地是氫、卣素、d—6-烷基或鹵代Cw烷基。本發(fā)明還包括式(Ia)化合物的實(shí)施方案，其中R'是氫，或匿(d-6-亞烷基)-C(0)-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫或Cw-烷基；R2是氫；R3是氫；W是氫或閨素；R5是氫；w是氫，或(^.6-烷基，其任選地被CN取代；R8、R9、R"和R"各自獨(dú)立地是氫或囟素。本發(fā)明還包括式(Ib)化合物的實(shí)施方案，其中R1是氫；W是氫或Cw-烷氧基；R3是氫或卣素；W是氫或閨素；Rs是氫或Cw烷氧基；R6是氫、CL6-烷基，其任選地被CN取代，-(d.6-亞烷基)-NRgRh，其中Rg和Rh各自獨(dú)立地選自氫或d-6-烷基，或其中Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮和氧的雜原子的5或6元雜環(huán)；-(d—6-亞烷基)-C(0)畫NRiRJ，其中Ri和RJ各自獨(dú)立地是氫、Ci—6-坑基、-(CV6-亞烷基)-NRkR1，其中Rk和R'各自獨(dú)立地是氫或C^-烷基，或R'和RJ與它們所連接的氮一起形成包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮和氧的雜原子的5或6元雜環(huán)；R8、R9、R'o和RH各自是氫。本發(fā)明還包括式(Ic)化合物的實(shí)施方案，其中W是氫，或Q—6-烷基，其任選地被CN取代，W是氫或Cw烷基；R3是氫；R4是氫、卣素、Ci一6-坑基、C"6-坑氧基、鹵代c^-烷氧基，或-0-<:2.1。-鏈烯基；R5是氫、卣素、d-6-烷基或d—6-烷氧基；34或Ra和RS結(jié)合在一起與苯并部分形成環(huán)，其中-R4—R5-是一0-(CH2)n—O—，其中n是1或2;W是氫，或C^-烷基，其任選地被CN取代；R8、R9、Rio和RH各自是氫。本發(fā)明還包括式(Id)化合物的實(shí)施方案，其中W是氫，或Cw烷基，其任選地被CN取代；W是氫或Cw-烷基；R"是氫或卣素；W是氫、鹵素或d—6-烷氧基；Rs是氫、卣素、CL6-烷基或d-6-烷氧基；或W和Rs結(jié)合在一起與苯并部分形成環(huán)，其中-r4—r5-是一0-(CH2)?！猳-，其中n是1或2;W是氫，或Ci6-烷基，其任選地被CN取代；R7是氫；R8、R9、R"和R"各自獨(dú)立地是氫、卣素或C,-6-烷基。本發(fā)明還包括式(Ie)化合物的實(shí)施方案，其中R'至RS和RS至R"是氫；且W是卣素。優(yōu)選的本發(fā)明化合物是優(yōu)選的式Ia化合物(5-氯-2-[(3-氧代-l'H，3H-螺2-苯并呋喃-l，4'-哌啶l-l'-基)羰基I-lH-P引哚-7-基}乙腈，2-{5-氯-2-[(3-氧代-1'11，311-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶1-1'-基)羰基]-111-吲哚-l-基)-N，N-二曱基乙酰胺，l'-[(5-氯-lH-吲味-2-基)羰基卜3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶-3-酮，和l'-[(5-氯-lH-P引咮-2-基)羰基I-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶I-3-酮。優(yōu)選的式Ib化合物15-氯-2-(l，H，3H-螺[2-苯并呋喃-l,4'-哌啶-l'-基羰基)-lH-吲哚-7-基乙腈，1'-({5-氯-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基-111-吲哚-2-基}羰基)-311-螺2-苯并呋喃-l，4'-哌啶l，1-[5-氯-2-(1'11,311-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶-1'-基羰基)-111-吲哚-7-基j-N，N-二甲基甲胺，l'-(5-氯-7-(嗎啉-4-基甲基)-lH-吲哚-2-基羰基HH-螺[2-苯并呋喃醒l，4'-派淀，l'-(5-氯-lH-P引咮-2-基)羰基j-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶l，2-5-氯-2-(1'11,311-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶1-1'-基羰基)-111-吲哚-7-基l-N-卩-(二曱基氨基)乙基j乙酰胺，l'一[(5-氟-lH-巧l咮-2-基)羰基l-3H-螺2-苯并呋喃-l，4'-哌啶l，1'一({5-氯-7-[(4-曱基哌溱-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶1,和r—(4-溴-3-甲氧基-lH-吲哚-2-基)羰基-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶I。優(yōu)選的式Ic化合物l'-(3,7-二甲基-lH-P引咮-2-基)羰基]螺[l-苯并呋喃-3，4'-哌啶，和l'-(3，6，7-三甲基-lH-吲咮-2-基)羰基螺[l-苯并呋喃-3，4'-哌啶。優(yōu)選的式Id化合物(2-(5-溴-2-氧代-l，2-二氫-l'H-螺吲哚-3，4'-哌啶H'-基)羰基-5-氯-111-。引咮-1-基}乙腈。本發(fā)明還包括用于預(yù)防或治療痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素分泌異常、肝硬化、腎病綜合征、強(qiáng)迫癥、焦慮癥和抑郁癥的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物。本發(fā)明還包括包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物的藥物組合物，該藥物組合物用于對(duì)抗痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素分泌異常、肝硬化、腎病綜合征、強(qiáng)迫癥、焦慮癥和抑郁癥。該藥物組合物還可以包含至少一種可藥用的賦形劑。本發(fā)明還包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于對(duì)抗痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素分泌異常、肝硬化、腎病綜合征、強(qiáng)迫癥、焦慮癥和抑郁癥。在某項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以按照包括將式(II)化合物反應(yīng)的步驟的方法來制備，其中R1至R6和R8至R11以及X和Y如上文所定義。在某項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以按照包括將式(I-1)化合物:與式Ri-hal的親電試劑反應(yīng)的步驟的方法來制備，得到如上文所定義的通與式1的胺NH式①的化合物。通式(I)化合物的合成將在下文和實(shí)施例中做更加詳細(xì)的描述。一般流程A其中X和Y選自以下的組合X是C:O，且Y是O,X是CH2，且Y是O，X是O，且Y是CH2，X是NR7，且Y是C=0，X是NR7,且Y是CH2，或X-Y是-C《-或-CH2CH2-。式(I)化合物可以通過在吲咮2-甲酸(II)和式(A-H)化合物之間進(jìn)行酰胺偶聯(lián)來制備，其中A如上文所定義。本領(lǐng)域已知的常規(guī)試劑和方案可以用以完成酰胺偶聯(lián)。吲咪2-甲酸(II)是市售的或使用下文所述的方法容易地制備。式(A-H)化合物是市售的或使用本領(lǐng)域已知的方法從市售材料開始制備。一般流程A在下文中用通用方法I做進(jìn)一步解釋。一般流程BNaH,DMFhal1-11-2可以使用標(biāo)準(zhǔn)方法通過用式R、hal(市售，其中hal是鹵素，優(yōu)選Cl(I)化合物，其中R'不是H)。使用一般流程A中所述的酰胺偶聯(lián)來制備衍生物(I-1)。和a-酮酯IV通過Fischer丐1咪合成獲得。通過皂化作用得到式II-a的酸?；蛘?，通過Boc保護(hù)吲咮的氮得到VI。使用NBS對(duì)吲哚7位的曱基選擇性溴化得到VII。隨后用NaCN或仲胺對(duì)7-溴曱基吲咮中間體VII進(jìn)行親核取代分別得到中間體VIII和IX。在N-脫保護(hù)和酯部分的皂化作用后，得到對(duì)應(yīng)的羧酸II-b和II-c。所用的縮寫NBS-N-溴琥珀酰亞胺Boc=叔丁氧基羰基EDC=N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳化二亞胺鹽酸化物HOBt=1-羥基苯并三哇DMF=N，N-二曱基曱酰胺DMSO=二甲基亞砜DMAP=4-二曱基氨基吡啶TFA=三氟乙酸本發(fā)明的化合物具有Via活性，其可以按下述進(jìn)行檢測Via活性材料及方法人的Via受體通過RT-PCR從人肝臟的總RNA中克隆。在對(duì)所擴(kuò)增序列進(jìn)行測序驗(yàn)證后，將編碼序列亞克隆到表達(dá)載體。為了證明本發(fā)明的化合物對(duì)人Vla受體的親和性，進(jìn)行結(jié)合實(shí)驗(yàn)研究。從瞬時(shí)轉(zhuǎn)染了表達(dá)載體然后按照下述方法在20升發(fā)酵罐中培養(yǎng)的HEK293細(xì)胞中制備細(xì)胞膜。將50g細(xì)胞是懸浮在30ml新鮮配制的水冷的裂解緩沖液(50mMHEPES、lmMEDTA、lOmMMgCl2，調(diào)節(jié)到pH=7.4，以及蛋白酶抑制劑的完全的雞尾酒合劑(羅氏診斷學(xué)公司))中。用Polytron勻漿1分鐘，在冰上用80。/。的強(qiáng)度超聲處理(Vibrace11超聲處理儀)兩次，每次2分鐘。將制備物在4°C、500g下離心20分鐘，棄去沉淀物，將上清液在4°C、43，000g(19，000rpm)下離心1小時(shí)。將沉淀物重懸浮于12.5ml裂解緩沖液和12.5ml20%的蔗糖溶液，用Polytron勻漿l-2分鐘。通過Bradford法測定蛋白質(zhì)濃度，將試樣分成小份，儲(chǔ)存于-80。C備用。對(duì)于結(jié)合研究，將60mg的硅酸釔SPA珠(Amersham公司)與一份細(xì)胞膜樣品在結(jié)合緩沖液(50mMTris、120mMNaCl、5mMKC1、2mMCaCl2、10mMMgC2)中混合15分鐘。將50pl珠/細(xì)胞膜混合液加入96孔板各孔，然后加入50^1的4nM3H-加壓素(美國放射標(biāo)記化學(xué)品公司(AmericanRadiolabeledChemicals))。為測定總結(jié)合量，將100^1結(jié)合緩沖液加入各孔，對(duì)于非特異性結(jié)合加入100|lU的8.4mM冷的加壓素，對(duì)于化合物測定則加入100^1系列稀釋的各化合物在2%DMSO中的溶液。將板子在室溫孵育1小時(shí)，在lOOOg離心l分鐘，用PackardTop-Count進(jìn)行計(jì)數(shù)。從各孔的計(jì)數(shù)值中減去非特異性結(jié)合的計(jì)數(shù)值，然后將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，最大特異性結(jié)合為100%。用非線性回歸模型(XLfit)擬合曲線來計(jì)算IC50,然后用<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>式(I)和(Ia)到(Ig)的化合物及其可藥用的酸加成鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式用作藥物。所述藥物制劑可以以例如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠嚢、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式進(jìn)行口服給藥。然而，也可以以例如栓劑形式進(jìn)行直腸給藥，或者采用例如注射溶液的形式進(jìn)行胃腸外給藥。式(I)、(Ia)到(Ig)的化合物和及其可藥用的酸加成鹽可以與藥學(xué)上惰性的無機(jī)或有機(jī)的賦形劑一起加工，用于制備片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠嚢?？梢允褂萌樘?、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等作為賦形劑，用于例如片劑、糖錠劑和硬明膠膠嚢。對(duì)于軟明膠膠嚢，合適的賦形劑是例如植物油類、蠟類、脂肪類、半固體和液體多元醇等。對(duì)于制備溶液劑及糖漿劑，合適的賦形劑是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。對(duì)于注射溶液，合適的賦形劑是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。對(duì)于栓劑，合適的賦形劑是例如天然的或是氫化的油、蠟類、脂肪類、半固體和液體多元醇等。此外，所述藥物制劑可以包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽類、緩沖液、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以包括其他具有治療價(jià)值的物質(zhì)。劑量可以在較寬的范圍內(nèi)變化，當(dāng)然，其應(yīng)當(dāng)適合每個(gè)具體案例中的個(gè)體需求。一般來說，通式(I)的化合物每日口服劑量為每人約10-1000mg應(yīng)當(dāng)是適宜的，但在必要時(shí)也可以超出所述的上限。以下實(shí)施例用來詮釋本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍。所有溫度都以攝氏度的形式給出。實(shí)施例A采用通常方法制備下列成分的片劑mg/片活性成分5乳糖45玉米淀粉15微晶纖維素34硬脂酸鎂1片劑總重100實(shí)施例B制備下列成分的膠嚢mg/膠嚢活性成分10乳糖155玉米淀粉30滑石5膠嚢填充重量200將活性成分、乳糖和玉米淀粉首先在混合機(jī)中混合，然后放入粉碎機(jī)。將混合物重新放回混合機(jī)中，加入滑石粉并充分混合。將所述混合物用機(jī)器填入硬明膠膠嚢。實(shí)施例C制備下列成分的栓劑mg/檢劑活性成分15栓劑塊1285總質(zhì)量1300將栓劑塊在玻璃或鋼容器中熔化，充分混勻并冷卻到45°C。之后，將精細(xì)粉碎的活性成分加入其中并攪拌直至其完全分散。將混合物倒入合適尺寸的栓劑模中，靜置冷卻；然后將栓劑從模中取出并用蠟紙或金屬箔單個(gè)包裝。在下文中進(jìn)一步舉例說明式(I)化合物的合成實(shí)施例通用方法I-酰胺偶聯(lián)向攪拌的0.1M的(II)型吲哚-2-甲酸衍生物在CH2Cl2的溶液中加入EDC(1.3當(dāng)量)、HOBt(1.3當(dāng)量)、Et3N(1.3當(dāng)量)和胺4汙生物(A-H，如上文所定義，1當(dāng)量)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后倒入水中，并用CH2C12萃取。將合并的有機(jī)相用Na2S04干燥，真空濃縮。用快速色譜或制備型HPLC得到式(I)的化合物。通用方法II-烷基化向攪拌的0.1M通式(I-1)的衍生物在DMF的溶液中加入NaH(60%，在油中，2.1當(dāng)量)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘后，加入親電反應(yīng)物I^-hal(1.1當(dāng)量)。將混合物在60。C下再攪拌14小時(shí)，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用Na2S04干燥，真空濃縮。通過制備型HPLC純化，得到相應(yīng)的通式(I-2)的衍生物。a)2-[(4-氯-2-曱基-苯基)-亞肼基l-丙酸乙酯向攪拌過的0.55g(2.85mmol)的(4-氯-2-甲基-苯基)-肼在乙酸(5ml)的溶液中加入0.34g(2.91mmol)丙酮酸乙酯。在3S。C下攪拌該混合物2小時(shí)，將其倒在飽和NaHC03水溶液上，然后用乙酸乙酯萃取。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相，真空濃縮，得到0.702g(97%)的2-[(4-氯-2-曱基-苯基)-亞肼基l-丙酸乙酯，為淡橙色固體。b)5-氯-7-曱基-lH-吲哚-2-曱酸乙酯酸II的制備酸1:5-氯-7-氰基甲基-lH-吲哚-2-曱酸向在密封的試管中0.70g(2.75mmol)的2-[(4-氯-2-甲基-苯基)-亞肼基-丙酸乙酯的溶液中加入甲苯(10ml)和Amberlyst15(1.60g)。在120。C加熱該反應(yīng)混合物過夜。真空濃縮該反應(yīng)混合物并經(jīng)快速色譜法(SiO2，EtOAc/Hex1/6)純化，得到0.22g(34%)的5-氯-7-曱基-lH-丐l咮-2-甲酸乙酯，為白色固體。ES-MSm/e(%):238.1(M+H+)。c)5-氯-7-曱基J引哚-l,2-二曱酸1-叔丁基酯2-乙酯向0.22g(0.9mmol)的5-氯-7-甲基-lH-吲咮-2畫甲酸乙酯在CH2C12(10ml)的溶液中加入0.21g二碳酸二叔丁酯、0.13ml的Et3N和23mg的DMAP。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)，將其倒在HC11M水溶液上，并用CH2C12萃取。真空濃縮該反應(yīng)混合物并經(jīng)快速色i普法(Si02，EtOAc/Hex1/9)純化，得到0,30g(97%)的5-氯-7-甲基-P引咮-l，2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙酯，為淡黃色固體。d)7-溴曱基-5-氯-P引哚-l,2-二曱酸1-叔丁基酯2-乙酯向0.30g(0.9mmol)的5-氯-7-曱基-吲咪-l，2-二曱酸1-叔丁基酯2-乙酯在CC14(10ml)的溶液中加入016g的N-溴琥珀酰亞胺(NBS)和llmg過氧化苯曱酰?；亓骷訜嵩摲磻?yīng)混合物1小時(shí)后冷卻至室溫。濾除該琥珀酰亞胺并在減壓下除去溶劑，得到0.35g(95%)的7-溴甲基-5-氯J引味-l，2-二甲酸l-叔丁基酯2-乙酯，為淡褐色固體。該產(chǎn)物直接用于下一步驟(不穩(wěn)定)。e)5-氯-7-氰基曱基-P引哚-l,2-二曱酸1-叔丁基酯2-乙酯在室溫下向1.00g(2.4mmol)的7-溴甲基-5-氯-巧l咮-l,2-二甲酸1-叔丁基酯孓乙酯在DMSO(10ml)的溶液中加入012g氰化鈉。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物l小時(shí)，將其倒在飽和氯化銨溶液上，并用EtOAc萃取產(chǎn)物。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相，真空濃縮。經(jīng)快速色語法(Si02，EtOAc/Hex9/1)純化，得到0.31g(36%)的5-氯-7-氰基甲基-P引咮-l，2-二曱酸1-叔丁基酯2-乙酯，為淡黃色油。f)5-氯-7-氰基曱基-lH-吲哚-2-甲酸乙酯在室溫下向0.30g(0.8mmol)的5-氯-7-氰基曱基-叼l哚-l，2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙酯在CH2C12(8ml)的溶液中加入2ml的TFA。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物一小時(shí)，并真空濃縮。將粗產(chǎn)物溶于EtOAc中并用NaHC03水溶液中和。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相，真空濃縮。經(jīng)制備型HPLC(30%CH3CN/H20)純化，得到81mg(35%)的5-氯-7-氰基曱基-111-11引咪-2-曱酸乙酯，為白色固體。g)5-氯-7-氰基曱基-lH-吲哚-2-曱酸在室溫下向81mg(0.3mmol)的5-氯-7-氰基曱基-lH-吲哚-2-曱酸乙酯在THF/EtOH/H20(5ml)的溶液中加入39mg的LiOH.H20。在40。C下攪拌該反應(yīng)混合物三小時(shí)，然后用HC11M水溶液酸化。用EtOAc萃取該產(chǎn)物并真空濃縮，得到71mg(98%)的5-氯-7-氰基甲基-lH-吲哚-2-曱酸，為白色固體。ES-MSm/e(%):232.9(M畫H+)。酸2:5-氯-7-嗎啉-4-基甲基-lH-吲咮-2-曱酸a)5-氯-7-嗎啉-4-基甲基-lH-吲哚-2-曱酸乙酯在室溫下向0.11g(0.26mmol)的7-溴曱基-5-氯-P引哚-l,2-二曱酸1-叔丁基酯2-乙酯在THF(lml)的溶液中加入40nl嗎啉。在40。C下攪拌該反應(yīng)混合物一小時(shí)并真空濃縮。將粗產(chǎn)物溶于CH2C12(1m)并在室溫下加入0.2ml的TFA，繼續(xù)攪拌過夜。經(jīng)制備型HPLC(30%CH3CN/1120)純化，得到53mg(62%)的5-氯-7-嗎啉-4-基甲基-lH-吲味-2-曱酸乙酉旨，為無色油。b)5-氯-7-嗎啉-4-基曱基-lH-吲咮-2-曱酸在室溫下向53mg(0.16mmol)的5-氯-7-嗎啉-4-基曱基-lH-P引咮-2-曱酸乙酯在THF/EtOH/H20(2.5ml)的溶液中加入21mg的LiOH.H20。在45。C下攪拌該反應(yīng)混合物一小時(shí)，然后用HC11M水溶液酸化。用EtOAc萃取該產(chǎn)物并真空濃縮，得到12mg(25%)的5-氯-7-嗎啉-4-基甲基-111-吲哚-2-曱酸，為白色固體。ES-MSm/e(%):293.1(M-H+)。酸3:5-氯-7-(4-曱基-哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚-2-曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>5-氯-7-(4-甲基-哌溱-1-基曱基)-1H-p引哚-2-曱酸乙酯在室溫下向0.125g(0.30mmol)的7-溴曱基-5-氯-p引咮-l，2-二曱酸1-叔丁基酯2-乙酯在THF(lml)的溶液中加入55mg的1-曱基-哌噪。在40。C下攪拌該反應(yīng)混合物一小時(shí)并真空濃縮。將該粗產(chǎn)物溶于CH2C12(1m)中，并在室溫下加入0.2ml的TFA，并繼續(xù)攪拌過夜。經(jīng)制備型HPLC(30%CH3CN/H20)純化，得到30mg(29%)的5-氯-7-(4-曱基-哌。秦國l-基曱基)-lH畫p引味-2-曱酸乙酯，為無色油。b)5-氯-7-(4-曱基-哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚-2-曱酸在室溫下向30mg(0.09mmol)的5-氯-7-(4-甲基-哌溱-l-基曱基)-lH-p引咮-2-甲酸乙酯在THF/EtOH/H20(2.5ml)的溶液中加入6mg的LiOH.H20。在45。C下攪拌該反應(yīng)混合物一小時(shí)，然后用HC11M水溶液酸化。用EtOAc萃取該產(chǎn)物并真空濃縮，得到10mg(36%)的5-氯-7-(4-甲基-派噪-1-基曱基)-lH-p引咮-2-甲酸，為白色固體。ES-MSm/e(%):306.2(M-H+)。酸4:5-氯-7-二曱基氨基曱基-lH-吲哚-2-曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>a)5-氯-7-二曱基氨基甲基-lH-吲哚-2-曱酸乙酯在室溫下向0.200g(0.48mmol)的7-溴甲基-5-氯-丐1咮-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙酉旨(上文所述)在THF(3ml)的溶液中加入0.17ml二曱基胺(5.6M在EtOH中的溶液)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物一小時(shí)并真空濃縮。將該粗產(chǎn)物溶于CH2C12(1m)并在室溫下加入0.2ml的TFA，并繼續(xù)攪拌過夜。經(jīng)制備型HPLC(30%CH3CN/1120)純化，得到67mg(50%)的5-氯-7-二甲基氨基甲基-lH-吲咮-2-甲酸乙酯，為無色油。ES-MSm/e(%):281.3(M+H+)。b)5-氯-7-二甲基氨基曱基-lH-吲哚-2-曱酸在室溫下向90mg(0.32mmol)的5-氯-7-二曱基氨基曱基-lH-P引味-2-曱酸乙酯在THF/EtOH/H20(5ml)的溶液中加入23mg的LiOH.H20。在45。C下攪拌該反應(yīng)混合物一'卜時(shí)，然后用HC11M水溶液酸化。用EtOAc萃取該產(chǎn)物并真空濃縮，得到34mg(42%)的5-氯-7-二甲基氨基曱基-lH-吲哚-2-曱酸，為白色固體。ES-MSm/e(%):251.3(M-H+)。酸5:3，7-二甲基-lH-吲咮-2-曱酸采用上文所述的5-氯-7-氰基甲基-lH-吲哚-2-曱酸(酸1，步驟g))的合成方法，通過3，7-二曱基-lH-P引咮-2-曱酸乙酯(按TetrahedronLett.2003，44，5665所述的Fischer巧1咮合成方法制備)的皂化反應(yīng)來制備標(biāo)題化合物。酸6:5-氯-l-氰基曱基-lH-P引咮-2-曱酸向1.0當(dāng)量的5-氯-l-氰基曱基-lH-巧l咮-2-曱酸乙酯(按照IndianJournalofChemistry,B部分OrganicChemistryIncludingMedicinalChemistry(1989),28B(12)，1065-8所述的方法制備)在THF/H20(9/1)混合物的溶液中加入LiOH.H20(1.0當(dāng)量)，并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物6小時(shí)，酸化至pH2，然后部分濃縮直至粗產(chǎn)物沉淀，將其濾出并用Et20洗滌后干燥，得到所需產(chǎn)物，為淡黃色固體(84%)。酸7:氰基曱基-lH-吲哚-2-曱酸向1.0當(dāng)量的l-氰基甲基-lH-。引咮-2-甲酸乙酯在THF/H20(9/l)混合物的溶液中加入LiOH.H20(1.0當(dāng)量)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物6小時(shí)，酸化至pH2，然后部分濃縮直至^1L產(chǎn)物沉淀，將其濾出并用Et20洗滌后干燥，得到所需產(chǎn)物，為淡黃色固體(70%)。ES-MSm/e(%):199.0(M-H+)。實(shí)施例實(shí)施例1l'-[(5-氯-lH-P引咮-2-基)羰基l-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶l-3-酉同按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4，-哌啶-3-酮(描述于WO01/14376),畫酸5-氯國lH畫P引咮-2-曱酸，ES-MSm/e(%):399.1(M+H+)。實(shí)施例2l'-[(5-氯-lH-P引咮-2-基)羰基-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶I-3-酮按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺3H-螺f2-苯并呋喃-l，4'-哌咬卜3-酮(描述于J.Org.Chem，1975，40，1427)，畫酸5-氯畫lH-丐l咮-2-曱酸，ES-MSm/e(%):381.1(M+H+)。實(shí)施例32-(5-氯-2-l(5-氟-3-氧代-l，H，3H-螺[2-苯并呋喃-l,4'-哌啶l-l，-基)羰基卜lH-巧l咮-1-基)-N,N-二曱基乙酰胺Cl在室溫下向攪拌過的60mg(0.15mmol)的l'-[(5-氯-lH-P引咮-2-基)羰基卜5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶-3-酮在DMF(4ml)的溶液中加入7mg(0.16mmol)的NaH(在油中的溶液，55%)。20分鐘后，加入18mg、/o(0.015mmol)的2-氯-N,N-二甲基-乙酰胺并繼續(xù)攪拌過夜。真空濃縮該反應(yīng)混合物，并經(jīng)制備型HPLC(30%CH3CN/H;jO)純化，得到70mg(96%)的2-(5-氯-2-[(5-氟-3-氧代-l'H，3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶-l'-基)羰基j-lH-吲味-l-基)-N，N-二甲基乙酰胺，為白色固體。ES-MSm/e(%):484.5(M+H+)。2-{5-氯-2-[(3-氧代-1，11，311-螺2-苯并呋喃-1,4'-哌啶1-1'-基)羰基1-111-吲哚-l-基!-N，N-二曱基乙酰胺在室溫下向攪拌過的60mg(0.15mmol)的l'-[(5-氯-lH-P引咪-2-基)羰基l-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶j-3-酮在DMF(4ml)的溶液中加入7mg(0.16mmol)的NaH(在油中的溶液，55%)。20分鐘后，加入19mg(0.015mmol)的2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺并繼續(xù)攪拌過夜。真空濃縮該反應(yīng)混合物并經(jīng)制備型HPLC(30%CH3CN/H;jO)純化，得到60mg(82%)的2-(5-氯-2-[(3-氧代-l'H，3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶H'-基)羰基J-lH-吲味-l-基J-N，N-二曱基乙酰胺，為白色固體。ES-MSm/e(%):466.3(M+H+)。(5-氯-2-[(3-氧代-l，H，3H-螺[2-苯并呋喃-l，4，-哌啶l-l'-基)羰基]-lH-吲咮-7-基}乙腈實(shí)施例4實(shí)施例5按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺3H-螺[2-苯并^^喃-l，4'-哌啶卜3-酮(描述于J.Org.Chem.1975-酸5-氯-7-氰基曱基-lH-吲哚-2-曱酸，ES-MSm/e(%):420.1(M+H+)。實(shí)施例6l'-[(5-氟-lH-P引哚-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)匪胺3H-螺[2-苯并呋喃-l，4，誦哌啶l-酸5-氟-lH-吲哚畫2畫甲酸，ES-MSm/e(%):351.5(M+H+)。實(shí)施例71，-[(6-甲氧基-lH-吲味-2-基)羰基卜3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶40，1427)按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺3H-螺[2-苯并呋喃-l,4'-哌啶I-酸6-甲氧基-lH-卩引咮-2-甲酸，ES-MSm/e(%):363.5(M+H+)。實(shí)施例8l'-l(4-溴-3-曱氧基-lH-吲哚-2-基)羰基]-3H-螺2-苯并呋喃-l,4'-哌啶j<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶I畫酸4-溴-3-曱氧基-lH-P引咮-2-甲酸(描述于EuropeanJournalofMedicinalChemistry(1997)，32(3)，253-261)，ES-MSm/e(%):441.4(M+H+)。實(shí)施例9l'-[(5-氯-lH-吲味-2-基)羰基-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶-酸5-氯-lH-P引咮-2-甲酸，ES-MSm/e(%):365.0(M+H+)。實(shí)施例10羰基HH-螺[2-苯并呋喃-1,4'-派口定按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺3H-螺2-苯并呋喃-l，4，-哌咬l(描述于J.Org,Chem.1976,41，2628)，-酸5-氯-7-嗎啉-4-基曱基-lH-吲味-2-甲酸ES-MSm/e(%):466.3(M+H+)。實(shí)施例121'畫({5-氯_7-[(4-曱基哌溱-l-基)曱基卜lH-吲哚-2-基}羰基)-311-螺2-苯并呋喃-l，4，-哌啶I按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺3H-螺2-苯并呋喃-l，4，-哌啶I(描述于J.Org.Chem.1976，412628),-酸5-氯-7-(4-曱基-哌噪-l-基曱基)-lH-吲哚-2-曱酸ES-MSm/e(%):479.3(M+H+)。實(shí)施例132-5-氯-2-(l'H，3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶-l'-基羰基)-lH-吲哚-7-基-N-[r(二曱基氨基)乙基乙酰胺a)15-氯-2-(l，H,3H-螺2-苯并呋喃-l,4'-哌啶l-l'-基羰基)-lH-吲哚-7-基l乙酸在室溫下向100mg(0.2511111101)的[5-氯-2-(1'11，311畫螺[2-苯并呋喃畫1,4'-哌啶卜l'-基羰基)-lH-吲哚-7-基乙腈在乙酸(5ml)的溶液中加入3ml的H20和3ml的濃H2S04。在80。C下加熱該反應(yīng)混合物一'卜時(shí)并在80。C下過夜。用EtOAc萃取該產(chǎn)物并真空濃縮，得到Mmg(90%)的[5-氯-2_(1'11，311-螺2-苯并呋喃-l，4'-哌啶-l'-基羰基)-lH-P引哚-7-基j乙酸，為白色固體。ES-MSm/e(%):422.9(M-H+)。b)2-l5-氯-2-(l'H，3H陽螺f2-苯并呋喃國l,4，-哌啶l-l'國基羰基)-lH-吲哚-7畫基1-N-2-(二曱基氨基)乙基l乙酰胺向攪拌過的30mg(0.07011111101)的[5-氯-2-(1，11，311-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶-l'-基羰基)-lH-吲哚-7-基]乙酸在3mlCH2C12的溶液中加入31mg(0.07mmol)的BOP和24jiL的Huenig堿。30分4中后加入6mg的N，N-二曱基-甲烷二胺。在室溫下攪拌該混合物過夜，然后將其倒在水上并用CH2Cl2萃取。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相并真空濃縮。經(jīng)快速色語法(Si02CH2Cl2/MeOH9/1)純化，得到10mg(28%)的2-[5-氯-2-(l，H，3H-螺2-苯并呋喃-l，4'-哌啶j-l'-基羰基)-lH-吲哚-7-基-N-[2-(二曱基氨基)乙基l乙酰胺，為白色固體。ES-MSm/e(%):495.4(M+H+)。實(shí)施例141'-({5-氯-7-[2-(4-曱基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-111-吲哚-2-基}羰基)-311-螺2_苯并呋喃-1，4'-哌啶向攪拌過的60mg(0,14mmol)的[5-氯-2-(l'H，3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶l-l'-基羰基)-lH-吲哚-7-基乙酸在6mlCH2C12的溶液中加入25mg的HOBt、35mg的EDC和25ml的Et3N。30分鐘后，加入24pL的l-曱基-哌溱。在室溫下攪拌該化合物過夜，然后將其倒在水上并用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)相用Na2S04干燥并真空濃縮。經(jīng)快速色譜法(Si02,CH2Cl2/MeOH9/l)純化，得到10mg(14%)的1，-({5畫氯-7-[2-(4畫曱基哌溱畫1陽基)-2-氧代乙基j-lH-吲哚-2-基)羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶]，為白色固體。ES-MSm/e(%):508.1(M+H+)。實(shí)施例15l-[5-氯-2-(l'H，3H-螺l2-苯并呋喃-l，4'-哌啶j-r-基羰基)-lH-吲咮-7-基卜N，N-二曱基甲胺按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺3H-螺[2-苯并吹喃-l，4'-哌淀j(描述于丄Org.Chem.1976，412628)，-酸5-氯-7-二甲基氨基甲基-lH-吲咮-2-曱酸ES-MSm/e(%):424.2(M+H+)。實(shí)施例161'-{[5-(三氟曱氧基)-111-吲哚-2-基羰基}螺[1-苯并呋喃-3，4，-哌啶按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺螺[苯并呋喃-3(2H)，4'-哌啶j(按WO2006092731進(jìn)行制備)-酸5-三氟曱氧基-lH-吲咮-2-曱酸，ES-MSm/e(%):415.5(M-H+)。實(shí)施例17l'-[(6-溴-lH-吲哚-2-基)羰基I螺[l-苯并呋喃-3，4'-哌啶按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺螺苯并呋喃-3(2H),4'-哌啶I(按WO2006092731進(jìn)行制備)-酸6-溴-lH-P引味-2-甲酸，ES-MSm/e(%):409.4(M-H+)。實(shí)施例18l'-[(5-曱氧基-3-曱基-lH-吲咮-2-基)羰基l螺[l-苯并呋喃-3，4'-哌啶l按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺螺[苯并呋喃-3(2H)，4'-哌啶l(按WO加O6092731進(jìn)行制備)-酸5-甲氧基-3-曱基-lH-吲咮-2-曱酸，ES-MSm/e(%):377.4(M+H+)。實(shí)施例19l'-(6，7-二曱基-lH-P引咮-2-基)羰基l螺l-苯并呋喃-3，4'-哌啶l按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺螺[苯并呋喃-3(2H)，4'-哌啶(按WO2006092731進(jìn)行制備)-酸6，7隱二曱基國lH畫吲哚-2-曱酸，ES-MSm/e(%):361.5(M+H+)。實(shí)施例20l'-l(5-溴-lH-吲味-2-基)羰基j螺[l-苯并呋喃-3,4'-哌啶按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺螺[苯并呋喃-3(2H)，4'-哌啶j(按WO2006092731進(jìn)行制備)-酸5-溴-lH-P引味-2-甲酸，ES-MSm/e(%):409.4(M-H+)。實(shí)施例211'-[(5-異丙氧基-lH-吲哚-2-基)羰基螺l-苯并呋喃-3，4'-哌啶j按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺螺l苯并呋喃-3(2H)，4，-哌啶](按WO2006092731進(jìn)行制備)-酸5-異丙氧基-lH-吲哚-2-曱酸，ES-MSm/e(%):391.4(M+H+)。實(shí)施例221'-{[5-(烯丙氧基)-111-吲哚-2-基1羰基}螺[1-苯并呋喃-3，4'-哌啶按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺螺[苯并呋喃-3(2H)，4'-哌啶j(按WO2006092731進(jìn)行制備)-酸5-烯丙氧基-lH-。引咮-2-曱酸(描述于US2004157841)，ES畫MSm/e(%):389.4(M+H+)。實(shí)施例231'-(511-1,31二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-1]吲哚-6-基羰基)螺[1-苯并呋喃-3，4'-咪啶j按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺螺苯并呋喃-3(2H)，4'-哌啶](按WO2006092731進(jìn)行制備)國酸5H-l，3I二氧雜環(huán)戊烯并4，5-fJ吲哚-6-甲酸，ES-MSm/e(%):377.4(M+H+)。實(shí)施例24l'-(3，6，7-三曱基-lH-吲哚-2-基)羰基l螺[l-苯并呋喃-3，4'-哌啶l按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺螺[苯并呋喃-3(2H)，4'-哌咬I(按WO2006092731進(jìn)行制備)-酸3,6,7-三甲基-lH-P引哚-2-曱酸，ES-MSm/e(%):375.4(M+H+)。實(shí)施例25l'-[(3，5-二曱基-lH-吲哚-2-基)羰基螺[l-苯并呋喃-3，4'-哌啶l按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺螺l苯并呋喃-3(2H)，4'-哌啶K按WO2006092731進(jìn)行制備)-酸3，5-二曱基-lH-P引咮-2-曱酸，ES-MSm/e(%):361.4(M+H+)。實(shí)施例26r-(3，7-二甲基-lH-吲味-2-基)羰基j螺[l-苯并呋喃-3，4'-哌啶j按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺螺[苯并呋喃-3(2H)，4'-哌啶(按WO2006092731進(jìn)行制備)-酸3,7-二曱基-lH-吲咮-2-曱酸，ES-MSm/e(%):361.4(M+H+)。實(shí)施例271，-[(6-甲氧基-lH-吲哚-2-基)羰基螺[l-苯并呋喃-3，4'-哌啶l按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺螺[苯并呋喃-3(211)，4'-哌啶](按WOMO6092731進(jìn)行制備)-酸6-曱氧基-m-吲哚-2-甲酸，ES-MSm/e(%):363.4(M+H+)。實(shí)施例28l'-[(5-曱氧基-lH-吲哚-2-基)羰基I螺[l-苯并呋喃-3,4，-哌啶按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺螺l苯并呋喃-3(2H)，4'-派啶j(按WO2006092731進(jìn)行制備)-酸5-甲氧基-lH-吲哚-2-甲酸，ES-MSm/e(%):363.4(M+H+)。實(shí)施例29l'-[(5-氟-lH-P引味-2-基)羰基j螺[l-苯并呋喃-3，4'-哌啶按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺螺[苯并呋喃-3(2H)，4'-P底咬](按WO2006092731進(jìn)行制備)—酸5-氟-lH-卩引咮-2-曱酸，ES-MSm/e(%):351.4(M+H+)。實(shí)施例30l'-[(5-氯-lH-吲哚-2-基)羰基j螺[l-苯并呋喃-3，4'-哌啶I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺螺苯并呋喃-3(2H),4'-哌啶H按WO2006092731進(jìn)行制備)-酸5-氯-lH-。引咮-2-曱酸，ES-MSm/e(%):367.4(M+H+)。實(shí)施例31l'畫l(5-氯-l-曱基-lH-吲哚-2-基)羰基]螺[l-苯并呋喃-3，4'-哌啶l按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺螺[苯并呋喃-3(2H)，4，-哌啶(按WO2006092731進(jìn)行制備)隱酸5-氯-l-甲基-lH-口引咮-2-曱酸，ES-MSm/e(%):381.4(M+H+)。實(shí)施例3215-氯-2-(l'H-螺[l-苯并呋喃-3，4'-哌啶j-l'-基羰基)-lH-吲哚-l-基j乙腈f、》按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺螺苯并呋喃-3(2H)，4'-哌啶](按WO2006092731進(jìn)行制備)-酸5-氯-l-氰基曱基-lH-吲咮-2-曱酸，ES-MSm/e(%):406.4(M+H+)。實(shí)施例335-溴-l，-(6-溴-lH-吲味-2-基)羰基螺「引味-3，4'-哌啶卜2(lH)-酉同按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺5-溴-螺[P引咪-3，4'-哌啶]-2(lH)-酮(按下文所述方法進(jìn)行制備)-酸6-溴-lH-吲味-2-甲酸，ES-MSm/e(%):504.3(M+H+)。2761，5-二氯-3-曱基-3-氮雜戊烷，鹽酸化物3:將曱酸(10.0g;0.2mol)和37。/。甲醛(20ml)在裝有回流冷凝器的250ml圓底燒瓶中混合。加入1，5-二氯-3-氮雜戊烷鹽酸化物(17.0g;O.lmol)，在100。C和磁力攪拌下加熱該溶液。3小時(shí)后將溫度升至120。C持續(xù)20分鐘，最后將其冷卻至室溫，然后真空蒸發(fā)溶劑，得到3，其為定量產(chǎn)率的白色固體。1HNMR(CD30D，400MHz)53.0(s，3H);3.45(brs，2H);3.62(brs，2H);4.07(brs，4H)。1，2-苯并-8-甲基-3，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-4-酮5:將羥p引味4(6.25g，47mmol)在THF(500ml)中的溶液冷卻至-78。C,在N2氣下向其中逐滴加入六曱基二珪烷基氨基鈉(43g，235mmol)在THF(300ml)中的溶液。在-78。C下攪拌45分鐘后，加入固體的N-甲基二(2-氯乙基)胺鹽酸化物(9g，47mmo1)。在-78。C攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)，并在室溫下攪拌24小時(shí)。用H20(90ml)猝滅反應(yīng)后，用乙酸乙酯(3xl00ml)萃取該混合物。用鹽水(25ml)洗滌有機(jī)萃取物，干燥并真空除去溶劑。經(jīng)硅膠色鐠法(5-50%MeOH/CH2Cl2，梯度)純化，得到6g(57。/。)的5，為固體。1HNMR(CD30D，400MHz)51.84(m，2H);2.51(m，2H);2.62(s,3H);3.02(m，2H);3.37(m，2H);6.82(d，1H,J=7.68Hz);6.94(t，1H，J=7.58Hz);7.12(t，1H，J=7.7Hz);7.26(d，1H，J=9Hz);9.27(brs，1H)。5-溴-l，2-二氫-2-氧代螺[3H-"引咮-3，4，-哌啶H，-曱基6:將1，2-苯并-8-曱基-3，8-二氮雜螺4,5]癸烷-4-酮(6.3g,29.1mmol)在CH3CN(100ml)和MeOH(5ml)中的溶液冷卻至-50。C,并在攪拌下緩慢加入NBS(7.8g，44mmo1)。在0。C攪拌該反應(yīng)混合物3.5小時(shí)。真空除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(2-20。/oMeOH/CH2Cl2)純化，得到6g固體。將該固體化合物溶于乙酸乙酯(600ml)中，并用飽和NaHC03水溶液洗滌，干燥(Na2S04)。真空中蒸發(fā)溶劑，得到4.2g(47%)的6。1HNMR(CD30D，400MHz)S7.51(d，J=1.8Hz，1H)，7.35(dd,J=1.9and8.2Hz，1H)，6.81(d，J=8.2Hz，1H)，2.93(m，2H),2.67(m，2H)，2.41(s，3H)，1.86(m，4H)。5-溴-l，2-二氫-2-氧代螺3H-丐l咪-3，4，-哌啶]-l，-氰基7:將5-溴-l，2-二氫-2-氧代螺[3H-吲哚-3，4，-哌啶H，-曱基6(4.6g,15.6mmol)溶于氯仿(700ml)中，并在室溫下用CNBr(22g，209.5mmol)處理。將該混合物加熱至回流持續(xù)24小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物，用二氯曱烷(300ml)稀釋，并用10%的K2C03水溶液(2xl00ml)洗滌。干燥(Na2S04)并濃縮該混合物后，殘余物經(jīng)硅膠色鐠法(O-5。/。MeOH/CH2Cl2)純化，得到3.9g(82%)固體狀的7。]HNMR(CDC13，400MHz)57.52(d，J=1.8Hz，1H)，7.37(dd，J=1.8and8.2Hz，1H)，6.82(d，J=8.2Hz，1H)，3.83(m，2H)，3.41(m，2H),2.00(m，2H)，1.86(m，2H)。5-溴-螺[吲哚-3，4'-哌啶]-2(lH)-酮2:將5-溴-l，2-二氫-2-氧代螺[3H-吲哚-3，4'-哌啶H'-氰基7(3.3g，10.8mmol)懸浮在乙二醇(10ml)中。將該混合物在NaOH(1.8g，45mmol)中處理并加熱至130°C持續(xù)15分鐘。用二氯甲烷(500ml)稀釋并用10%的K2C03(2x100m)水溶液洗滌。干燥(Na2S04)并濃縮有機(jī)層，殘余物經(jīng)硅膠色鐠法(30%MeOH/CH2Cl2)純化，得到2，為淡陶瓷白色固體，1.8g(60%)，mp256—258。C。HNMR(DMSO-d6，400MHz)510.6(brs，1H，NH)，7.57(d，J=1.84Hz,1H)，7.36(d，J=8.2Hz，1H)，6.79(d，J=8.2Hz，1H),4.05(brs，1H，NH)，3.06(m，2H)，2.84(m，2H)，1.64(m，2H),1.55(m，2H)，13CNMR(DMSOd6,100MHz)5180.93，140.64，137.98，130.42，126.75，113.20，111.45，46.24，40.92，32.94。分析的計(jì)算值為C12H13BrN20:C，51.26;H，4.66;N,9.9。實(shí)測值C，50.87;H，4.91;N，9.67。實(shí)施例345一溴4'畫[(5一曱氧基-3-曱基-1H-吲哚-2-基)羰基1螺[吲哚-3,4，-哌咬卜2(lH)-酮按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺5-溴-螺[P引咮-3,4'-哌啶卜2(lH)-酮(按上文所述方法進(jìn)行制備)-酸5-曱氧基-3-曱基-lH-吲哚-2-曱酸，ES-MSm/e(%):468.4(M+H+)。5-溴-l'-[(6，7-二曱基-lH-吲哚-2-基)羰基l螺[P引哚-3，4'-哌啶j-2(lH)-酮按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺5-溴-螺[P引味-3，4'-哌啶]-2(lH)-酮(按上文所述方法進(jìn)行制備)隱酸6,7-二甲基畫lH-吲咮-2-曱酸，ES-MSm/e(%):452.4(M+H+)。實(shí)施例365-溴-l'-[(5-溴-lH-P引味-2-基)羰基j螺吲咮-3，4'-哌啶I-2(lH)-酮按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺5-溴-螺「引味-3，4'-哌啶l-2(lH)-酮(按上文所述方法進(jìn)行制備)-酸5-溴-lH-。引味-2-曱酸，ES-MSm/e(%):504.3(M+H+)。實(shí)施例37戊烯并[4，5-fJ吲哚-6-基羰基)螺[P引哚-3，4'-哌啶-2(lH)-酮按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺5-溴-螺P引味-3，4'-哌啶卜2(lH)-酮(按上文所述方法進(jìn)行制備)-酸5H-[l,31二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-fT引咮-6-曱酸，ES-MSm/e(%):468.3(M+H+)。實(shí)施例385-溴-l'-(3,6，7-三甲基-lH-。引咮-2-基)羰基j螺[叼l味-3，4'-哌啶卜2(lH)-酮按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺5-溴-螺「引咪-3，4'-哌啶1-2(111)-酮(按上文所述方法進(jìn)行制備)-酸3，6,7-三甲基-lH-吲咪-2-甲酸，ES-MSm/e(%):466.4(M+H+)。實(shí)施例395-溴-l'-(3，7-二甲基-lH-吲咮-2-基)羰基]螺[P引咮-3，4'-哌啶I-2(lH)-酮按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺5-溴-螺[P引咮-3，4'-哌啶l-2(lH)-酮(按上文所述方法進(jìn)行制備)-酸3，7-二曱基-lH-吲咮-2-甲酸，ES-MSm/e(%):452.4(M+H+)。實(shí)施例405-溴—l'-l(6-甲氧基-lH-吲哚-2-基)羰基j螺「引哚-3，4'-哌啶卜2(lH)-酮按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺5-溴-螺[P引咮-3，4，-哌啶]-2(lH)-酮(按上文所述方法進(jìn)行制備)-酸6-甲氧基-lH-吲味-2-曱酸，ES-MSm/e(%):454.4(M+H+)。實(shí)施例415-溴-l'-[(5-氟-lH-P引咮-2-基)羰基I螺[巧l咮-3，4'-哌啶-2(lH)-酮按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺5-溴-螺吲味-3，4'-哌啶]-2(lH)-酮(按上文所述方法進(jìn)行制備)-酸5-氟-lH-P引咮-2-甲酸,ES-MSm/e(%):442.3(M+H+)。實(shí)施例425-溴-l'-[(7-甲基-lH-吲哚-2-基)羰基l螺[P引哚-3，4'-哌啶l-2(lH)-酉同按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺5-溴-螺[P引咮-3,4'-哌啶l-2(lH)-酮(按上文所述方法進(jìn)行制備)-酸7-甲基-lH-吲味-2-甲酸，ES畫MSm/e(%):438.4(M+H+)。實(shí)施例435-溴-l'-l(4-氯-lH-P引味-2-基)羰基螺卩引咮-3，4，-哌。定-2(lH)-酮按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺5-溴-螺[P引味-3，4'-哌啶-2(lH)-酮(按上文所述方法進(jìn)行制備)畫酸4-氯-lH-P引咮-2-曱酸,ES-MSm/e(%):458.3(M+H+)。實(shí)施例445-溴-l'-(5-氯-l-曱基-lH-吲咮-2-基)羰基j螺[吲味-3，4'-哌啶]-2(lH)-酮按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺5-溴-螺P引味-3,4，-哌啶j-2(lH)-酮(按上文所述方法進(jìn)行制備)-酸5-氯-l-曱基-lH-P引咮-2-甲酸，ES-MSm/e(%):472.3(M+H+)。實(shí)施例45(2-[(5-溴-2-氧代-l，2-二氫-l'H-螺「引哚-3,4，-哌啶卜l'-基)羰基l-lH-吲味-1-基}乙腈按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺S-溴-螺p引味J，f-哌啶l-2(lH)-酮(按上文所述方法進(jìn)行制備)-酸l-氰基甲基-lH-吲哚-2-甲酸(如下文方法制備)，ES國MSm/e(%):463.3(M+H+)。實(shí)施例46(2-l(5-溴-2-氧代-l，2-二氫-l'H-螺l吲哚-3，4'-哌啶-l'-基)羰基卜5-氯-lH-P引咮-l-基)乙腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺5-溴-螺P引咮-3，4'-哌啶-2(lH)-酮(按上文所述方法進(jìn)行制備)-酸5-氯-l-氰基曱基-lH-P引咮-2-甲酸(如上文方法制備)，ES-MSm/e(%):497.3(M+H+)。實(shí)施例471，-l(5-氯-lH-P引咮-2-基)羰基-4-甲基螺p引咪-3，4'-哌啶-2(lH)-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>按照通用方法I進(jìn)行的酰胺偶聯(lián)-胺4-曱基螺[吲咮-3，4'-哌啶I-2(lH)-酮-酸5-氯-lH-丐l咮-2-曱酸，ES-MSm/e(%):394.4(M+H+)。權(quán)利要求1.通式(I)的化合物或其可藥用鹽，其中X和Y選自以下的組合X是C＝O，且Y是O，X是CH2，且Y是O，X是O，且Y是CH2，X是NR7，且Y是C＝O，X是NR7，且Y是CH2，或者X-Y是-C＝C-或-CH2CH2-；R1是氫，C1-6-烷基，其任選地被CN或OH所取代，或-(C1-6-亞烷基)-C(O)-NRaRb，R2是氫，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，-(C1-6-亞烷基)-NRcRd，-(C1-6-亞烷基)-C(O)Rf，芐基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代鹵素、鹵代C1-6-烷基、C1-6-烷基，C1-6-烷氧基、鹵代C1-6-烷氧基、硝基或氰基，或苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代鹵素、鹵代C1-6-烷基、C1-6-烷基，C1-6-烷氧基、鹵代C1-6-烷氧基、硝基或氰基；R3是氫、鹵素或C1-6-烷基；R4是氫，鹵素，C1-6-烷基，鹵代C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，鹵代C1-6-烷氧基，或-O-C2-10-鏈烯基；R5是氫、鹵素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；或R4和R5結(jié)合在一起與苯并部分形成環(huán)，其中-R4-R5-是-O-(CH2)n-O-，其中n是1或2；R6是氫，C1-6-烷基，其任選地被CN或OH所取代，-(C1-6-亞烷基)-NRgRh，-(C1-6-亞烷基)-C(O)-NRiRj，-O-芐基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、鹵代C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代C1-6-烷氧基、硝基或氰基所取代，硝基，鹵素，氰基，C1-6-烷氧基，鹵代C1-6-烷氧基，鹵代C1-6-烷基，-(C1-6-亞烷基)-C(O)R1，苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代鹵素、鹵代C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代C1-6-烷氧基、硝基或氰基，-(C1-3-亞烷基)-Rm，其中Rm是苯基、5-6元雜芳基、4-6元雜環(huán)烷基或3-6元環(huán)烷基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代鹵素、鹵代C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代C1-6-烷氧基、硝基或氰基；或R5和R6結(jié)合在一起與苯并部分形成環(huán)，其中-R5-R6-是-O-(CH2)n-C(O)-、-C(O)-(CH2)n-O-，或-O-(CH2)n-O-，其中n是1或2；R7是氫或C1-6-烷基；R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-6-烷基、鹵代C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或鹵代C1-6烷氧基；Ra、Rb、Ri和Rj各自獨(dú)立地是氫、C1-6-烷基、-(C1-6-亞烷基)-NRkR1，其中Rk和R1各自獨(dú)立地是氫或C1-6-烷基，或者Ra和Rb或Ri和Rj與它們所連接的氮一起形成包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；Rc、Rd、Rg和Rh各自獨(dú)立地是氫、C1-6-烷基、-C(O)Re或-S(O)2Re，其中Re選自氫、C1-6-烷基，和苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代鹵素、鹵代C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代C1-6-烷氧基、硝基或氰基；或者Rc和Rd或Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；或者Rc和Rd或Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成異吲哚-1，3-二酮；Rf選自氫、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基；或苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、鹵代C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代C1-6-烷氧基、硝基或氰基所取代。2.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中R1是氫、C,-6-烷基，其任選地被CN或OH所取代，或-(d—6-亞烷基)-C(0)-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫或Cw烷基。3.如權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R2是氫、Ci-6-坑基、Ci—6-坑氧基、-(d—6-亞烷基)-NRCRd，其中Re和Rd各自獨(dú)立地是氫、-C(0)Rl-S(0)2Re其中Re選自氫、Cw烷基，或苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代卣素、鹵代d，6-烷基、Cw-烷基、d-6-烷氧基、卣代Cw烷氧基、硝基或氰基，或者Re和Rd與它們所連接的氮一起形成吲哚-l，3-二酮，-(d—6-亞烷基)-C(0)R、其中Rf選自:氫、Ci—6畫坑基、C,-6-烷氧基，或苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代鹵素、鹵代d-6-烷基、C^6-烷基、d—6-烷氧基、鹵代d-6-烷氧基、硝基或氰基；千基，其任選地被下述基團(tuán)所取代鹵素、鹵代d-6-烷基、d-6-烷基、d-6-烷氧基、卣代d—6-烷氧基、硝基或氰基，或苯基，其任選地被下述基團(tuán)所取代鹵素、閨代Cw烷基、C,_6-烷基、d—6-烷氧基、卣代CL6-烷氧基、硝基或氰基。4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，其中W是氫、C"6-烷基或C,-6-烷氧基。5.如權(quán)利要求l-4中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，其中w是氫或閨素。6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，其中R6是氫、Q—6-烷基，其任選地被CN或OH所取代，一(d—6-亞烷基)-NRgRh其中Rg和Rh各自獨(dú)立地選自氫或Cw-烷基；或者其中Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；-(d—6-亞烷基)-C(0)-NRiRJ其中Ri和RJ各自獨(dú)立地是氫；c"6-坑基;-(d-6-亞烷基)-NRkR';其中Rk和R'各自獨(dú)立地是氫或d-6-烷基；或者W和RJ與它們所連^"的氮一起形成包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；-O-芐基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代卣素、卣代C,.6-烷基、C,-6-烷基、C-,—6-烷氧基、卣代。.6-烷氧基、硝基或氰基；硝基；鹵素；氛基;Ci—6-坑氣基;鹵代C,—6-烷氧基；鹵代C^-烷基；-((:1-6-亞烷基)-<:(0)1^;其中Rf選自氫；Ci-6-坑基;Cw烷氧基；或苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代卣素、卣代d—6-烷基、Cw烷基、d—6-烷氧基、卣代d-6-烷氧基、硝基或氰基，苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代卣素、卣代Cw-烷基、d—6-烷基、Cw-烷氧基、鹵代Cw烷氧基、硝基或氰基；-(Cw-亞烷基)-R"1，其中R""是苯基、5-6元雜芳基、4-6元雜環(huán)烷基或3-6元環(huán)烷基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代卣素、卣代Cw烷基、。_6-烷基、d—6-烷氧基、閨代d—6-烷氧基、硝基或氰基。7.如權(quán)利要求l-6中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，其中R6是氫，Cw烷基，其任選地被CN或OH所取代，-(d.6-亞烷基)-NRgRh，其中Rg和Rh各自獨(dú)立地選自氫或C^-烷基，或其中Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮和氧的雜原子的5或6元雜環(huán)，-(d-6畫亞烷基)-C(0)-NRiRJ,其中Ri和RJ各自獨(dú)立地是氫，C"6-坑基，-(C,.6-亞烷基)-NRkR1,其中Rk和R1各自獨(dú)立地是氫或Q-6-烷基；或W和RJ與它們所連接的氮一起形成包含一個(gè)或兩個(gè)選自氮和氧的雜原子的5或6元雜環(huán)。8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，其中X是C=0且Y是()。9.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，其中X是CH2且Y是O。10.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，其中X是O且Y是CH2。11.式(I)的化合物，其選自(5-氯-2-[(3-氧代-l'H，3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶卜l，-基)羰基卜lH畫吲哚-7-基}乙腈，2-(5-氯-2-[(3-氧代-l'H，3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶]-l'-基)羰基l-lH-吲味-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺，l'-(5-氯-lH-P引咮-2-基)羰基-3H-螺[2-苯并呋喃-l,4'-哌啶卜3-酮，l'-l(5-氯-lH-吲咮-2-基)羰基卜5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4，-哌啶卜3-酮，5-氯-2-(l'H，3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶卜l'-基羰基)-lH-吲哚-7-基乙腈，1'-({5-氯-7-[2-(4-曱基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基-111-吲哚-2-基}羰基)-311-螺2-苯并呋喃-l，4'-哌啶，1-[5-氯-2-(l'H，3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶-l'-基羰基)-lH-吲哚-7-基l-N，N-二曱基曱胺，l'-([5-氯-7-(嗎啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基I羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4'-派咬，l'-[(5-氯-lH-吲咪-2-基)羰基卜3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶l，2-5-氯-2-(1'11，311-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶卜1'-基羰基)-111-吲哚-7-基卜N-[2-(二曱基氨基)乙基j乙酰胺，l'-l(5-氟-lH-吲哚-2-基)羰基j-3H-螺2-苯并呋喃-l，4'-哌啶，1'畫({5-氯-7-(4-甲基哌溱-l-基)曱基卜lH-吲哚-2-基}羰基)-311-螺2-苯并呋喃-l,4'-哌啶，l'-[(4-溴-3-曱氧基-lH-吲哚-2-基)羰基卜3H-螺[2-苯并呋喃-l，4，-哌啶，1，-l(3,7-二甲基-lH-吲咮-2-基)羰基l螺[l-苯并呋喃-3，4'-哌啶，l'畫l(3，6，7-三甲基-lH-P引咮-2-基)羰基螺[l-苯并呋喃-3，4，-哌啶，和(2-[(5-溴-2-氧代-l，2-二氫-l'H-螺[吲哚-3，4，-哌啶I-l'-基)羰基]-5-氯-lH-吲咮-l-基)乙腈。12.制備如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的方法，該方法包括將式(II)化合物與式1的胺反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>得到式(I)的化合物的步驟，其中r'至r6、rS至R11、X和Y如權(quán)利要求1所定義。13.制備如權(quán)利要求l所述的式(I)化合物的方法，該方法包括將式(I-1)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>與式！^-hal的親電體反應(yīng)得到通式(I)的化合物的步驟，其中R1至R6、RS至R11、X和Y如權(quán)利要求1所定義，條件是R"不是H。14.根據(jù)權(quán)利要求12和13中任一項(xiàng)的方法獲得的式(I)化合物。15.如權(quán)利要求l-ll中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，其用于預(yù)防或治療痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素分泌異常、肝硬化、腎病綜合征、強(qiáng)迫癥、焦慮癥和抑肩卩癥。16.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求l-ll中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物。17.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中該組合物用于對(duì)抗痛經(jīng)、高血壓、'隄性心力衰竭、加壓素分泌異常、肝硬化、腎病綜合征、強(qiáng)迫癥、焦慮癥和抑郁癥。18.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物在制備藥物中的用途。19.如權(quán)利要求18所述的用途，其中該藥物用于對(duì)抗痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素分泌異常、肝硬化、腎病綜合征、強(qiáng)迫癥、焦慮癥和抑郁癥。20.如上文所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及作為V1a受體拮抗劑的新的吲哚-2-基-羰基-螺環(huán)-哌啶衍生物、其制備、包含其的藥物組合物以及其作為藥物的用途。本發(fā)明的活性化合物在預(yù)防和/或治療焦慮癥和抑郁癥及其他疾病中是有用的。本發(fā)明的化合物以通式(I)表示，其中R¹到R¹、X和Y如說明書中所定義。文檔編號(hào)C07D471/10GK101547923SQ200780044831公開日2009年9月30日申請(qǐng)日期2007年11月29日優(yōu)先權(quán)日2006年12月7日發(fā)明者C·格蘭德紹伯,C·比桑茨,H·拉特尼,M·羅格斯-艾溫斯,P·施奈德,R·馬斯埃德里申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司