專利名稱：對(duì)于KCNQ2/3K⁺通道具有親合性的取代的四氫吡咯并吡嗪比合物和其在藥物中的用途的制作方法
專利說(shuō)明對(duì)于KCNQ2/3K+通道具有親合性的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物和其在藥物中的用途 本發(fā)明涉及取代的四氫吡咯并吡嗪化合物、制備它們的方法、包含這些化合物的藥物和這些化合物用于制備藥物的用途。
在藥物中，疼痛的治療，尤其是神經(jīng)性的疼痛是極為重要的。在世界范圍內(nèi)，需要有效的疼痛治療。對(duì)于適合于患者的長(zhǎng)期和非長(zhǎng)期狀態(tài)疼痛的靶向-定向治療的急迫需要(通過(guò)其可了解對(duì)于患者的成功和令人滿意的疼痛治療)，在大量科技著作中提供了文獻(xiàn)資料，這些科技著作在施用鎮(zhèn)痛藥和傷害感受的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域最近得到了公開(kāi)。
慢性疼痛的疾病生理特征是神經(jīng)元的過(guò)度興奮。神經(jīng)元興奮性受到K+通道活性的決定性影響，這是由于這些K+通道可決定性地確定細(xì)胞的靜止膜電位和興奮閾值。分子亞型KCNQ2/3(Kv7.2/7.3)的異型K+通道是在核心(海馬，扁桃體)和周圍(脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié))神經(jīng)系統(tǒng)的各種區(qū)域的神經(jīng)元中表達(dá)的，并且調(diào)節(jié)其興奮性。KCNQ2/3K+通道的活化可導(dǎo)致細(xì)胞膜的過(guò)極化，并伴隨著降低這些神經(jīng)元的電學(xué)興奮性。脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)的KCNQ2/3-表達(dá)神經(jīng)元與周圍對(duì)脊髓的傷害性刺激的傳播有關(guān)(Passmore等人，J.Neurosci.2003；23(18)7227-36)。相應(yīng)地，對(duì)于KCNQ2/3激動(dòng)劑瑞替加濱，在臨床前神經(jīng)病和炎性疼痛模型中可以檢測(cè)止痛活性(Blackburn-Munro and Jensen，Eur J Pharmacol2003；460(2-3)；109-16；Dost等人，Naunyn Schmiedebergs ArchPharmacol2004；369(4)382-390)。由此，KCNQ2/3K+通道代表治療疼痛的合適起點(diǎn)；尤其的選自慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛和肌肉疼痛的疼痛(Nielsen等人，Eur J Pharmacol.2004；487(1-3)93-103)，尤其是神經(jīng)性和炎性疼痛。
此外，KCNQ2/3K+通道是許多其它疾病的合適治療靶向，例如偏頭痛(US2002/0128277)，認(rèn)知疾病(Gribkoff，Expert Opin Ther Targets2003；7(6)737-748)，焦慮狀態(tài)(Korsgaard等人，J Pharmacol Exp Ther.2005，14(1)282-92)，癲癇(Wickenden等人，Expert Opin Ther Pat 2004；14(4)457-469)和尿失禁(Streng等人，J Urol 2004；1722054-2058)。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新的化合物，其尤其適合作為藥物中的藥理學(xué)活性化合物，優(yōu)選在治療至少部分地由KCNQ2/3K+通道所介導(dǎo)的病癥或疾病的藥物中。
現(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)，下面給出的通式I的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物適合于治療疼痛，并且對(duì)于KCNQ2/3K+通道還具有出色的親合性，因此適合于治療至少部分地由KCNQ2/3K+通道所介導(dǎo)的病癥或疾病。
取代的四氫吡咯并吡嗪可以從文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)庫(kù)中了解。由此，US4,188,389公開(kāi)了適合于治療憂郁癥的四氫吡咯并吡嗪。WO9429315公開(kāi)了具有抗焦慮性能的四氫吡咯并吡嗪，除在哌嗪氮上之外，其在哌嗪環(huán)上是未取代的。WO 2003024967公開(kāi)了在R3上攜帶(C＝Z)-NH2取代基的四氫吡咯并吡嗪，其適合于治療癌。此外，四氫吡咯并吡嗪列于數(shù)據(jù)庫(kù)中，例如CAS，沒(méi)有提及生物活性。
本發(fā)明因此提供了通式I的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物
其中 R1、R2和R3彼此獨(dú)立地表示氫，飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、未取代的或單或多取代的C1-6-烷基；F，Cl，Br，I，CN，NH2，NH-C1-6-烷基，NH-C1-6-烷基-OH，N(C1-6烷基)2，N(C1-6-烷基-OH)2，NH芳基；NH-烷基芳基；NH-雜芳基；NO2，SH，S-C1-6-烷基，OH，O-C1-6-烷基，O-C1-6烷基-OH，C(＝O)C1-6-烷基，NHSO2C1-6-烷基，NHCO芳基；NHCOC1-6-烷基，CO2H，CH2SO2-苯基，CO2-C1-6-烷基，OCF3，SCF3，CF3，芐氧基，嗎啉基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，苯氧基，苯基，吡啶基，烷基芳基，噻吩基或呋喃基；或原子團(tuán)R1和R2或R2和R3形成環(huán)，并且一起表示

或
R4和R5彼此獨(dú)立地表示H，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，NH2，NH-C1-6-烷基，NH-C1-6-烷基-OH，C1-6-烷基，N(C1-6-烷基)2，N(C1-6-烷基-OH)2，NO2，SH，S-C1-6-烷基，S-芐基，O-C1-6-烷基，OH，O-C1-6-烷基-OH，O-芐基，C(＝O)C1-6-烷基，CO2H，CO2-C1-6-烷基或芐基； R6表示支鏈或直鏈的、未取代的或單或多取代的C1-6-烷基；未取代的或單或多取代的芳基或雜芳基；或通過(guò)C1-3-烷基鏈連接的，并且是未取代的或單或多取代的芳基或雜芳基子團(tuán)； R4a、R5a和R6a彼此獨(dú)立地表示H或C1-6-烷基； R7表示(CH2)tC(＝O)R8；(C＝O)(CH2)mNR11R12；C(＝O)(CH2)n(C＝O)R8；(CH2)sNHC(＝O)R8 其中m表示1、2或3 n表示1、2、3或4 t表示1、2、3或4 s表示1、2、3或4 R8表示飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、未取代的或單或多取代的C1-6-烷基；芳基，雜芳基，雜環(huán)基或C3-8-環(huán)烷基，在每種情況下，其是未取代的或單或多取代的；或通過(guò)C1-5-烷基鏈連接的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-8-環(huán)烷基，并且在每種情況下，其是未取代的或單或多取代的，其中在每種情況下，該烷基鏈可以是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的；NR9R10； R9和R10彼此獨(dú)立地表示H；C1-6-烷基，在所有情況下，其是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、單或多取代的或未取代的；芳基或雜芳基，在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的；雜環(huán)基或C3-8-環(huán)烷基，在所有情況下，其是飽和或不飽和的、單或多取代的或未取代的；C(＝O)R20；SO2R13；或通過(guò)C1-3-烷基鍵合的芳基、C3-8-環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基，并且在所有情況下，其是單或多取代的或未取代的，其中在所有情況下，該烷基鏈可以是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的； 或原子團(tuán)R9和R10一起表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR14CH2CH2或(CH2)3-6， R11和R12彼此獨(dú)立地表示H；C1-6-烷基，在所有情況下，其是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、單或多取代的或未取代的；雜環(huán)基或C3-8-環(huán)烷基，在所有情況下，其是飽和或不飽和的、單或多取代的或未取代的；C(＝O)R20；SO2R13；或通過(guò)C1-3-烷基鍵合的芳基、C3-8-環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基，并且在所有情況下，其是單或多取代的或未取代的，其中在所有情況下，該烷基鏈可以是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的； 或原子團(tuán)R11和R12一起表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR14CH2CH2或(CH2)3-6， 其中R14表示H；C1-6-烷基，在所有情況下，其是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、單或多取代的或未取代的；C3-8-環(huán)烷基，在所有情況下，其是飽和或不飽和的、單或多取代的或未取代的；芳基或雜芳基，在所有情況下，其是單或多取代的或未取代的；C(＝O)R13；或通過(guò)C1-3-烷基鍵合的芳基、C3-8-環(huán)烷基或雜芳基，并且在每種情況下，其是單或多取代的或未取代的； R13表示飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、未取代的或單或多取代的C1-6-烷基；芳基、雜芳基或C3-8-環(huán)烷基，在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的；或通過(guò)C1-5-烷基鏈連接的芳基、雜芳基或C3-8-環(huán)烷基，并且在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的，其中在所有情況下，該烷基鏈可以是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的； R20表示飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、未取代的或單或多取代的C1-6-烷基；芳基、雜芳基或C3-8-環(huán)烷基，在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的；NR21R22；或通過(guò)C1-5-烷基鏈連接的芳基、雜芳基或C3-8-環(huán)烷基，并且在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的，其中在所有情況下，該烷基鏈可以是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的； R21和R22彼此獨(dú)立地表示飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、未取代的或單或多取代的C1-6-烷基；芳基、雜芳基或C3-8-環(huán)烷基，在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的；或通過(guò)C1-5-烷基鏈連接的芳基、雜芳基或C3-8-環(huán)烷基，并且在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的，其中在所有情況下，該烷基鏈?zhǔn)秋柡突虿伙柡偷?、支鏈或直鏈的? 上述通式I化合物呈現(xiàn)為消旋體形式；對(duì)映體、非對(duì)映體、對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物形式或單一對(duì)映體或非對(duì)映體形式；堿和/或生理學(xué)可接受的酸的鹽的形式。
關(guān)于“苯基”、“苯氧基”、“芐基”、“芐氧基”、“烷基芳基”，在所有情況下，該術(shù)語(yǔ)包括未取代的結(jié)構(gòu)以及被F、Cl、OCH3、CF3、OCF3、SCF3和CH3取代的結(jié)構(gòu)。
在本發(fā)明的上下文中，詞句“C1-3-烷基”、“C1-5-烷基”和“C1-6-烷基”包括非環(huán)形的飽和或不飽和烴原子團(tuán)，其可以是支鏈或直鏈的和未取代的或單或多取代的，分別具有1至3個(gè)C原子或具有1至5個(gè)C原子或具有1至6個(gè)C原子，即分別是C1-3-烷基、C2-3-烯基和C2-3-炔基，或分別是C1-5-烷基、C2-5-烯基和C2-5-炔基，或分別是C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基。在這里，烯基含有至少一個(gè)C-C雙鍵，炔基含有至少一個(gè)C-C三鍵。優(yōu)選烷基選自下列基團(tuán)甲基，乙基，正丙基，2-丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，己基，乙烯基(乙烯基)，乙炔基，丙烯基(-CH2CH＝CH2，-CH＝CH-CH3，-C(＝CH2)-CH3)，丙炔基(-CH-C≡CH，-C≡C-CH3)，丁烯基，丁炔基，戊烯基，戊炔基，己烯基和己炔基。甲基、乙基、正丙基和異丙基是特別優(yōu)選的。
對(duì)于本發(fā)明的目的，詞語(yǔ)“環(huán)烷基”或“C3-8-環(huán)烷基”表示具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烴，其中該烴可以是飽和或不飽和的(但不是芳香烴)、未取代的或單或多取代的。優(yōu)選，C3-8-環(huán)烷基選自下列基團(tuán)環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”包括具有3至8個(gè)環(huán)成員的飽和或不飽和(但不是芳香烴)環(huán)烷基，其中一或兩個(gè)烴原子被雜原子S、N或O取代。選自基團(tuán)四氫吡喃基、二噁烷基、二氧戊環(huán)基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑啉酮基和吡咯烷基的雜環(huán)基原子團(tuán)是優(yōu)選的。
在本發(fā)明的上下文中，詞語(yǔ)“芳基”表示具有至多14個(gè)環(huán)成員的芳香烴，特別是苯基和萘基。芳基還可以與其它飽和、(部分)不飽和或芳香環(huán)系統(tǒng)稠合。每個(gè)芳基可以是未取代的或單或多取代的，其中芳基上的取代基可以相同或不同，并且在芳基的任何所需要的和合適的位置上。優(yōu)選，芳基選自包括下列的基團(tuán)苯基，1-萘基，2-萘基，每個(gè)可以是未取代的或單或多取代的。
詞語(yǔ)“雜芳基”表示5-、6-或7-元環(huán)狀芳基，其包含至少1個(gè)(任選2、3、4或5個(gè))雜原子，其中雜原子可以相同或不同，并且雜環(huán)可以是未取代的或單或多取代的；就雜環(huán)上的取代基來(lái)說(shuō)，取代基可以相同或不同，并且可以在雜芳基的任何所需要的和合適的位置上。雜環(huán)還可以是具有至多14個(gè)環(huán)成員的二或多環(huán)系統(tǒng)的一部分。優(yōu)選的雜原子是氮、氧和硫。對(duì)于雜芳基原子團(tuán)，優(yōu)選選自包括下列的基團(tuán)吡咯基，吲哚基，呋喃基(呋喃基)，苯并呋喃基，噻吩基(噻吩基)，苯并噻吩基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并二氧戊環(huán)基，苯并二噁烷基，酞嗪基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，噁二唑基，異噁唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲唑基，嘌呤基，茚嗪基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，咔唑基，吩嗪基或噁二唑基，其中與通用結(jié)構(gòu)I的化合物的鍵合可以通過(guò)雜芳基原子團(tuán)的任何所需要的和合適的環(huán)成員來(lái)實(shí)現(xiàn)。吡啶基、呋喃基和噻吩基是特別優(yōu)選的。
對(duì)于本發(fā)明的目的，詞語(yǔ)“通過(guò)C1-3-烷基鍵合的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基”和“通過(guò)C1-5-烷基鍵合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基”是指C1-3-烷基和芳基和雜芳基和雜環(huán)基和環(huán)烷基具有上面定義的含義，并且芳基或雜芳基或雜環(huán)基或環(huán)烷基原子團(tuán)是通過(guò)C1-3-烷基或C1-5-烷基與通用結(jié)構(gòu)I的化合物鍵合的。就一切情況而論，烷基鏈可以是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、未取代的或單或多取代的。優(yōu)選，烷基鏈?zhǔn)俏慈〈幕虮患谆〈?。在本發(fā)明的上下文中，苯基、芐基和苯乙基是特別優(yōu)選的。
關(guān)于“烷基”、“雜環(huán)基”和“環(huán)烷基”，在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“取代的”是指由下列來(lái)取代氫原子團(tuán)F，Cl，Br，I，-CN，NH2，NH-C1-6-烷基，NH-C1-6-烷基-OH，C1-6-烷基，N(C1-6-烷基)2，N(C1-6-烷基-OH)2，NO2，SH，S-C1-6-烷基，S-芐基，O-C1-6-烷基，OH，O-C1-6-烷基-OH，＝O，O-芐基，C(＝O)C1-6-烷基，CO2H，CO2-C1-6-烷基，苯基或芐基，其中多取代的原子團(tuán)是指被取代若干次的原子團(tuán)，例如兩或三次，可以在不同或相同的原子上，例如，在相同C原子上取代三次，例如CF3或-CH2CF3，或在不同的位置取代，例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2。多取代可以用相同或不同的取代基。
就“芳基”和“雜芳基”而論，在本發(fā)明的上下文中，“單或多取代的”是指環(huán)系的一個(gè)或多個(gè)氫原子被下列取代一次或若干次，例如兩次、三次或四次F，Cl，Br，I，CN，NH2，NH-C1-6-烷基，NH-C1-6-烷基-OH，N(C1-6-烷基)2，N(C1-6-烷基-OH)2，NO2，SH，S-C1-6-烷基，OH，O-C1-6-烷基，O-C1-6烷基-OH，C(＝O)C1-6-烷基，C(＝O)NHC1-6-烷基；C(＝O)-芳基；C(＝O)-N-嗎啉；C(＝O)-哌啶；(C＝O)-吡咯烷；(C＝O)-哌嗪；NHSO2C1-6-烷基，NHCOC1-6-烷基，CO2H，CH2SO2-苯基，CO2-C1-6-烷基，OCF3，SCF3，CF3，

C1-6-烷基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐氧基，苯氧基，苯基，吡啶基，烷基芳基，噻吩基或呋喃基；在一個(gè)或任選不同的原子上，其中取代基可以任選接著被取代，但不被進(jìn)一步的芳基或雜芳基環(huán)取代。在上下文中，多取代是用相同或用不同的取代基取代。優(yōu)選的用于“芳基”或“雜芳基”的取代基是F，Cl，OCH3，CF3，OCF3，SCF3和CH3。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)＂與生理學(xué)可接受的酸形成的鹽＂是指具體活性化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的鹽，無(wú)機(jī)或有機(jī)酸是當(dāng)尤其在人和/或哺乳動(dòng)物中使用時(shí)是生理學(xué)可接受的。鹽酸鹽是特別優(yōu)選的。生理學(xué)可接受的酸的例子是鹽酸，氫溴酸，硫酸，甲磺酸，甲酸，乙酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，扁桃酸，富馬酸，馬來(lái)酸，乳酸，枸櫞酸，谷氨酸，1，1-二氧代-1，2-二氫1λ6-苯并[d]異噻唑-3-酮(糖二酸)，單甲基癸二酸，5-氧代-脯氨酸，己烷-1-磺酸，煙酸，2-、3-或4-氨基苯甲酸，2，4，6-三甲基-苯甲酸，α-脂酮酸，N-乙酰甘氨酸，苯甲酰甘氨酸，磷酸和/或門冬氨酸。枸櫞酸和鹽酸是特別優(yōu)選的。
在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選通式I的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物， 其中 R1、R2和R3彼此獨(dú)立地表示氫，飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、未取代的或單或多取代的C1-6-烷基；F，Cl，Br，I，CN，NH2，NH-C1-6-烷基，NH-C1-6-烷基-OH，N(C1-6烷基)2，N(C1-6-烷基-OH)2，NH芳基；NH-烷基芳基；NH-雜芳基；NO2，SH，S-C1-6-烷基，OH，O-C1-6-烷基，O-C1-6烷基-OH，C(＝O)C1-6-烷基，NHSO2C1-6-烷基，NHCO芳基；NHCOC1-6-烷基，CO2H，CH2SO2-苯基，CO2-C1-6-烷基，OCF3，SCF3，CF3，芐氧基，嗎啉基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，苯氧基，苯基，吡啶基，烷基芳基，噻吩基或呋喃基；或原子團(tuán)R1和R2或R2和R3形成環(huán)，并且一起表示

或
R4和R5彼此獨(dú)立地表示H，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，NH2，NH-C1-6-烷基，NH-C1-6-烷基-OH，C1-6-烷基，N(C1-6-烷基)2，N(C1-6-烷基-OH)2，NO2，SH，S-C1-6-烷基，S-芐基，O-C1-6-烷基，OH，O-C1-6-烷基-OH，O-芐基，C(＝O)C1-6-烷基，CO2H，CO2-C1-6-烷基或芐基； R6表示支鏈或直鏈的、未取代的或單或多取代的C1-6-烷基；未取代的或單或多取代的芳基或雜芳基；或通過(guò)C1-3-烷基鏈連接的芳基或雜芳基原子團(tuán)，并且是未取代的或單或多取代的； R4a、R5a和R6a彼此獨(dú)立地表示H或C1-6-烷基； R7表示(CH2)tC(＝O)R8；(C＝O)(CH2)mNR11R12；C(＝O)(CH2)n(C＝O)R8；(CH2)sNHC(＝O)R8 其中m表示1、2或3 n表示1、2、3或4 t表示1、2、3或4 s表示1、2、3或4 R8表示飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、未取代的或單或多取代的C1-6-烷基；芳基，雜芳基，雜環(huán)基或C3-8-環(huán)烷基，在每種情況下，其是未取代的或單或多取代的；或通過(guò)C1-5-烷基鏈連接的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-8-環(huán)烷基，并且在每種情況下，其是未取代的或單或多取代的，其中在每種情況下，該烷基鏈可以是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的；NR9R10； R9和R10彼此獨(dú)立地表示H；C1-6-烷基，在所有情況下，其是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、單或多取代的或未取代的；芳基或雜芳基，在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的；雜環(huán)基或C3-8-環(huán)烷基，在所有情況下，其是飽和或不飽和的、單或多取代的或未取代的；C(＝O)R20；SO2R13；或通過(guò)C1-3-烷基鍵合的芳基、C3-8-環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基，并且在所有情況下，其是單或多取代的或未取代的，其中在所有情況下，該烷基鏈可以是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的； 或原子團(tuán)R9和R10一起表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR14CH2CH2或(CH2)3-6， R11和R12彼此獨(dú)立地表示H；C1-6-烷基，在所有情況下，其是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、單或多取代的或未取代的；雜環(huán)基或C3-8-環(huán)烷基，在所有情況下，其是飽和或不飽和的、單或多取代的或未取代的；C(＝O)R20；SO2R13；或通過(guò)C1-3-烷基鍵合的芳基、C3-8-環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基，并且在所有情況下，其是單或多取代的或未取代的，其中在所有情況下，該烷基鏈可以是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的； 或原子團(tuán)R11和R12一起表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR14CH2CH2或(CH2)3-6， 其中R14表示H；C1-6-烷基，在所有情況下，其是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、單或多取代的或未取代的；C3-8-環(huán)烷基，在所有情況下，其是飽和或不飽和的、單或多取代的或未取代的；芳基或雜芳基，在所有情況下，其是單或多取代的或未取代的；C(＝O)R13；或通過(guò)C1-3-烷基鍵合的芳基、C3-8-環(huán)烷基或雜芳基，并且在每種情況下，其是單或多取代的或未取代的； R13表示飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、未取代的或單或多取代的C1-6-烷基；芳基、雜芳基或C3-8-環(huán)烷基，在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的；或通過(guò)C1-5-烷基鏈連接的芳基、雜芳基或C3-8-環(huán)烷基，并且在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的，其中在所有情況下，該烷基鏈可以是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的； R20表示飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、未取代的或單或多取代的C1-6-烷基；芳基、雜芳基或C3-8-環(huán)烷基，在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的；NR21R22；或通過(guò)C1-5-烷基鏈連接的芳基、雜芳基或C3-8-環(huán)烷基，并且在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的，其中在所有情況下，該烷基鏈可以是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的； R21和R22彼此獨(dú)立地表示飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、未取代的或單或多取代的C1-6-烷基；芳基、雜芳基或C3-8-環(huán)烷基，在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的；或通過(guò)C1-5-烷基鏈連接的芳基、雜芳基或C3-8-環(huán)烷基，并且在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的，其中在所有情況下，該烷基鏈?zhǔn)秋柡突虿伙柡偷?、支鏈或直鏈的? “取代的烷基”、“取代的雜環(huán)基”和“取代的環(huán)烷基”表示氫原子團(tuán)被下列取代F，Cl，Br，I，-CN，NH2，NH-C1-6-烷基，NH-C1-6-烷基-OH，C1-6-烷基，N(C1-6-烷基)2，N(C1-6-烷基-OH)2，NO2，SH，S-C1-6-烷基，S-芐基，O-C1-6-烷基，OH，O-C1-6-烷基-OH，＝O，O-芐基，C(＝O)C1-6-烷基，CO2H，CO2-C1-6-烷基，苯基或芐基； “取代的芳基”和“取代的雜芳基”表示環(huán)系的一個(gè)或多個(gè)氫原子被下列取代一或多次，例如兩次、三次或四次F，Cl，Br，I，CN，NH2，NH-C1-6-烷基，NH-C1-6-烷基-OH，N(C1-6-烷基)2，N(C1-6-烷基-OH)2，NO2，SH，S-C1-6-烷基，OH，O-C1-6-烷基，O-C1-6烷基-OH，C(＝O)-芳基；C(＝O)C1-6-烷基，C(＝O)NHC1-6-烷基；C(＝O)-N-嗎啉；C(＝O)-哌啶；(C＝O)-吡咯烷；(C＝O)-哌嗪；NHSO2C1-6-烷基，NHCOC1-6-烷基，CO2H，CH2SO2-苯基，CO2-C1-6-烷基，OCF3，SCF3，CF3，

C1-6-烷基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐氧基，苯氧基，苯基，吡啶基，烷基芳基，噻吩基或呋喃基； 該優(yōu)選的式I化合物呈現(xiàn)為消旋體形式；對(duì)映體、非對(duì)映體、對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物形式或單一對(duì)映體或非對(duì)映體形式；堿和/或生理學(xué)可接受的酸的鹽的形式。
優(yōu)選式I的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物，其中R7表示CH2C(＝O)R8，(C＝O)(CH2)mNR11R12或C(＝O)(CH2)n(C＝O)R8， 其中m表示1、2或3，和 n表示1、2、3或4。
還優(yōu)選通式I的取代的四氫吡咯并吡嗪，其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地表示氫或支鏈或直鏈的C1-6-烷基，尤其是H。
進(jìn)一步優(yōu)選通式I的取代的四氫吡咯并吡嗪，其中R4和R5彼此獨(dú)立地表示氫或C1-6-烷基，尤其是H。
還優(yōu)選通式I的四氫吡咯并吡嗪，其中R6表示苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基或芐基，其是未取代的或被下列單或二-被取代的OCH3，F(xiàn)，Cl，CH3，異丙基或

甲基或叔丁基。
另外優(yōu)選通式I的取代的四氫吡咯并吡嗪，其中R7表示CH2CH2C(＝O)R8，CH2CH2CH2C(＝O)R8或CH2CH2CH2CH2C(＝O)R8，尤其是CH2CH2CH2C(＝O)R8。
特別優(yōu)選通式I的取代的四氫吡咯并吡嗪，其中R7表示C(＝O)CH2(C＝O)R8，C(＝O)CH2CH2(C＝O)R8，C(＝O)CH2CH2CH2(C＝O)R8，尤其是C(＝O)CH2CH2(C＝O)R8。
還優(yōu)選通式I的四氫吡咯并吡嗪，其中R8表示NR9R10，R9表示H，和 R10表示任選通過(guò)C1-3-烷基鏈鍵合的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-8-環(huán)烷基，在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的，其中在所有情況下，該烷基鏈可以是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的；飽和、未取代的、支鏈或直鏈的C1-6-烷基， 或原子團(tuán)R9和R10一起表示CH2CH2OCH2CH2，CH2CH2NR14CH2CH2，CH2CH2CH2CH2或CH2CH2CH2CH2CH2， 其中R14表示H；芐基或苯基，在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的；C(＝O)R13。
特別優(yōu)選通式I的取代的四氫吡咯并吡嗪，其中 R8表示NR9R10，R9表示H，和 R10表示苯基，芐基，苯乙基，甲基噻吩基，甲基呋喃基，甲基吡啶基，乙基噻吩基，乙基呋喃基或乙基吡啶基，在所有情況下，其是單或多取代的；哌啶基，吡咯烷基，甲基哌啶基，甲基吡咯烷基，乙基哌啶基或乙基吡咯烷基，在所有情況下，其是單或多取代的；環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基；丙基，丁基或戊基， 或 原子團(tuán)R9和R10一起表示CH2CH2OCH2CH2，CH2CH2NR14CH2CH2，CH2CH2CH2CH2或CH2CH2CH2CH2CH2， 其中R14表示H；芐基或苯基，在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的；C(＝O)CH3。
還優(yōu)選通式I的取代的四氫吡咯并吡嗪衍生物，其中R7表示(C＝O)CH2NR11R12，(C＝O)CH2CH2NR11R12或(C＝O)CH2CH2CH2NR11R12， 和 R11表示C(＝O)R20，R12表示H；支鏈或直鏈的C1-6-烷基；C3-8-環(huán)烷基，尤其是H；甲基，乙基，丙基，丁基或環(huán)丙基， 其中R20表示NR21R22；苯基，呋喃基，芐基，苯乙基，丙基苯基或環(huán)丙基，在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的；甲基，乙基，丙基或丁基，尤其是NR21R22；苯基，芐基，苯乙基或丙基苯基，在所有情況下，其是未取代的或被CF3、或CH3單或多取代的；未取代的或被苯基取代的環(huán)丙基；或呋喃基，其中R21和R22優(yōu)選彼此獨(dú)立地表示H或C1-6-烷基，優(yōu)選H，CH3，叔丁基或異丙基。
特別優(yōu)選選自下列的四氫吡咯并吡嗪衍生物 1 4-[1-(4-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-氧代-N-(3-三氟甲基-芐基)-丁酰胺 2 4-氧代-4-(1-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-N-(3-三氟甲基-芐基)-丁酰胺 3 N-仲丁基-2-[1-(2-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-乙酰胺 4 N-環(huán)丙基-3-[1-(3-氟-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-丙酰胺 5 4-氧代-4-(1-間甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-N-(3-三氟甲基-芐基)-丁酰胺 6 3-{2-[1-(2-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代-乙基}-1，1-二甲基-脲 7 4-[1-(4-氟-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-異丁基-4-氧代-丁酰胺 8 2-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-(3-三氟甲基-芐基)-乙酰胺 9 2-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-對(duì)甲苯基-乙酰胺 10 3-叔丁基-1-{2-[1-(2，4-二氟-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代-乙基}-1-異丙基-脲 11 2-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-異丙基-乙酰胺 12 3-叔丁基-1-異丙基-1-[2-氧代-2-(1-間甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙基]-脲 13 N-環(huán)丙基-N-[2-(1-呋喃-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-苯甲酰胺 14 環(huán)丙烷羧酸{2-[1-(3，4-二氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代-乙基}-異丙基-酰胺 15 1-環(huán)丙基-1-{2-[1-(2，4-二氟-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代-乙基}-3-異丙基-脲 16 1-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-乙酮 17 呋喃-2-羧酸環(huán)丙基-{2-[1-(3，4-二氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代-乙基}-酰胺 18 N-叔丁基-N-[2-氧代-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙基]-異丁酰胺 19 N-環(huán)丙基-N-{2-[1-(3，4-二氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺 20 2-(1-(3-甲氧基苯基)-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(3-(三氟甲基)芐基)-乙酰胺 21 1-乙基-3，3-二甲基-1-[2-氧代-2-(1-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙基]-脲 22 喹啉-8-磺酸{2-[1-(2，4-二氟-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代-乙基}-乙基-酰胺 23 N-環(huán)丙基-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺 24 環(huán)丙烷羧酸叔丁基-[2-氧代-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙基]-酰胺 25 呋喃-2-羧酸叔丁基-{2-[1-(3，4-二氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代-乙基}-酰胺 26 2-[1-(2-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-1-哌啶-1-基-乙酮 27 2-苯基-環(huán)丙烷羧酸乙基-[2-氧代-2-(1-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙基]-酰胺 29 N-(4-氟-苯基)-4-[1-(3-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-氧代-丁酰胺 30 N-乙基-N-[2-氧代-2-(1-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙基]-丁酰胺 31 N-(1，2-二甲基-丙基)-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺 32 N-仲丁基-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺 33 N-{2-[1-(3，4-二氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代-乙基}-N-乙基-異丁酰胺 34 4-[1-(3-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-氧代-N-吡啶-4-基甲基-丁酰胺 35 呋喃-2-羧酸異丙基-{2-[1-(4-異丙基-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代-乙基}-酰胺 36 1-[1-(3-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-嗎啉-4-基-丙烷-1，3-二酮 37 2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-N-(3-三氟甲基-芐基)-乙酰胺 38 N-吡啶-3-基甲基-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺 39 2-[1-(2，4-二氟-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-呋喃-2-基甲基-乙酰胺 41 N-芐基-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺 42 N-(3，4-二甲基-苯基)-3-[1-(3-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-丙酰胺 43 4-[1-(3-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-異丙基-4-氧代-丁酰胺 44 N-(1-芐基-哌啶-4-基)-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺 45 2-[1-(4-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-1-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 46 N-(1-芐基-哌啶-4-基)-2-[1-(4-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-乙酰胺 48 1-(4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-基)-2-[1-(4-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-乙酮 49 N-苯乙基-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺 50 2-[1-(3，4-二氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙酰胺 51 1-(4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-基)-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酮 52 2-[1-(3，4-二氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺 53 1-(4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-基)-2-[1-(2-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-乙酮 54 1-(4-芐基-哌嗪-1-基)-2-[1-(4-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-乙酮 55 2-[1-(4-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-苯乙基-乙酰胺 56 2-[1-(2-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-苯乙基-乙酰胺 57 2-[1-(3，4-二氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-(4-氟-芐基)-乙酰胺 58 1-(4-芐基-哌嗪-1-基)-2-[1-(2-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-乙酮 59 N-環(huán)己基-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺 60 1-(4-芐基-哌嗪-1-基)-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酮 61 2-[1-(4-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-(1，2-二甲基-丙基)-乙酰胺 62 N-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺 65 N-(4-氟-苯基)-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺 66 呋喃-2-羧酸乙基-[2-氧代-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙基]-酰胺 67 2-[1-(4-氟-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-異丙基-乙酰胺 68 2-[1-(3，4-二氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-異丁基-乙酰胺 69 2-[1-(4-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺 70 N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺 71 2-(1-(4-氯苯基)-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(4-氟芐基)乙酰胺 72 2-(1-(4-氯苯基)-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(3-(三氟甲基)芐基)-乙酰胺 73 2-(1-(4-氯苯基)-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮 74 N-(2，4-二氯苯乙基)-2-(1-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酰胺 75 1-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-4-(1-間甲苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)丁烷-1，4-二酮 76 4-氧代-4-(1-(噻吩-2-基)-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(3-(三氟甲基)芐基)-丁酰胺 77 4-氧代-4-(1-(吡啶-2-基)-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(3-(三氟甲基)芐基)-丁酰胺 78 4-(1-叔丁基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-氧代-N-(3-(三氟甲基)芐基)-丁酰胺 79 4-氧代-4-(1-(吡啶-4-基)-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(3-(三氟甲基)芐基)-丁酰胺 80 4-(1-芐基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-氧代-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-丁酰胺 81 4-氧代-4-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-丁酰胺 82 4-氧代-4-(1-(噻吩-2-基)-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-乙基)-丁酰胺 83 4-氧代-4-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-丁酰胺 84 4-氧代-4-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(1-(3-(吡啶-3-基)苯基)乙基)-丁酰胺 85 N-(4-氟芐基)-4-(1-甲基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-氧代丁酰胺 86 4-(1-甲基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-氧代-N-(3-三氟甲基)芐基)丁酰胺 87 N-(2-氧代-2-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙基)-3-(3-三氟甲基)-苯基)-丙酰胺 88 N-(2-氧代-2-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙基)-4-苯基丁酰胺 89 3-氧代-3-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(3-(三氟甲基)芐基)丙酰胺 90 3-氧代-3-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(3-三氟甲基)苯基)丙酰胺 91 2-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2(1H)-基)-N-(3-(三氟甲基)芐基)乙酰胺 92 (E)-3-(2-氟苯基)-N-(2-氧代-2-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙基)丙烯酰胺 按照本發(fā)明的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物和在所有情況下的相應(yīng)的酸、堿、鹽和溶劑化物適合作為藥物中的藥學(xué)活性化合物。
本發(fā)明因此還提供了藥物，其包含至少一種按照本發(fā)明的通式I的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物和任選一或多種可藥用助劑物質(zhì)，其中原子團(tuán)R1-R7具有以上所述含義。
按照本發(fā)明的這些藥物適合于影響KCNQ2/3通道，并且施加激動(dòng)或拮抗作用，尤其是激動(dòng)作用。
按照本發(fā)明的藥物更適合于治療至少部分由KCNQ2/3通道介導(dǎo)的病癥或疾病。
按照本發(fā)明的藥物更適合于治療一或多種選自下列的疾病疼痛，優(yōu)選選自急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、肌肉疼痛和炎性疼痛的疼痛，偏頭痛；癲癇，焦慮狀態(tài)和尿失禁。按照本發(fā)明的藥物特別適合于治療疼痛，更尤其治療慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛和肌肉疼痛。
按照本發(fā)明的化合物更適合于治療癲癇。
本發(fā)明還提供了至少一種按照本發(fā)明的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物和任選一或多種可藥用助劑物質(zhì)用于制備藥物的用途，該藥物用于治療至少部分地由KCNQ2/3通道介導(dǎo)的病癥或疾病。
優(yōu)選，至少一種按照本發(fā)明的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物和任選一或多種可藥用助劑物質(zhì)用于制備藥物的用途，該藥物用于治療疼痛，優(yōu)選選自急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、肌肉疼痛和炎性疼痛的疼痛，偏頭痛；癲癇，焦慮狀態(tài)和尿失禁。
特別優(yōu)選，至少一種按照本發(fā)明的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物和任選一或多種可藥用助劑物質(zhì)用于制備藥物的用途，該藥物用于治療疼痛，尤其優(yōu)選慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛和肌肉疼痛。特別優(yōu)選，至少一種按照本發(fā)明的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物和任選一或多種可藥用助劑物質(zhì)用于制備藥物的用途，該藥物用于治療癲癇。例如在下文描述的Bennett或Chung模型中可以顯示抗疼痛活性。例如在DBA/2小鼠模型中可以顯示抗癲癇活性(De Sarro等人，NaunynSchmiedeberg′s Arch.Pharmacol.2001，363，330-336)。
本發(fā)明還提供了制備按照本發(fā)明的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物的方法。在如上所述反應(yīng)中使用的化學(xué)和反應(yīng)組分是商業(yè)上可得到的，或在所有情況下可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備。

在該反應(yīng)中，將任選取代的2-(1H-吡咯-1-基)乙胺和通式R6C(＝O)H的醛的溶液 a)在有機(jī)酸例如乙酸中、在室溫下攪拌6-48小時(shí) 或 b)在醇例如乙醇或甲醇(外加有機(jī)酸例如乙酸或枸櫞酸)中、在0-100℃(優(yōu)選20℃至78℃)的溫度下攪拌2-48小時(shí) 或 c)在有機(jī)溶劑例如甲苯、苯或DCM中，用苯并三唑和酸例如對(duì)甲苯磺酸處理，并使用分水器回流。
除去溶劑之后，可以將殘余物接納在堿性水溶液中，例如碳酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、碳酸鉀溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液，用有機(jī)溶劑例如DCM、氯仿、乙酸乙酯或二乙醚提取。或者，可以將殘余物接納在有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯、DCM、氯仿或二乙醚中。可以用堿性水溶液洗滌有機(jī)相，例如碳酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、碳酸鉀溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液。
四氫吡咯并吡嗪的制備，其中R7＝C(＝O)(CH2)n(C＝O)R8
在加入有機(jī)堿的條件下，在有機(jī)溶劑例如DCE或DCM中，在30-100℃的溫度下，優(yōu)選30-83℃，相應(yīng)的四氫吡咯并吡嗪與通式HOOC(CH2)n(C＝O)OC1-6-烷基的酸反應(yīng)，其中在這種情況下，C1-6-烷基優(yōu)選表示乙基、甲基或叔丁基，任選使用堿和任選使用偶合試劑，在溶劑例如甲醇、DMF或DCM中。對(duì)于堿，可以使用例如甲醇鈉、TEA、DIEA或N-甲基嗎啉。適當(dāng)?shù)呐己显噭┦抢鏓DCI、HOBt、DCC、CDI、HBTU、DMAP或次膦酸五氟苯基二苯基酯。反應(yīng)時(shí)間可以在1小時(shí)和3天之間變化。通式Cl(O＝C)(CH2)n(C＝O)C1-6-烷基和Br(O＝C)(CH2)n(C＝O)C1-6-烷基的酰基氯或?；?，可以分別在溶劑中反應(yīng)，溶劑例如DCM、苯、甲苯、THF、DMF、乙腈、吡啶、二噁烷、水或1-甲基-吡咯烷-2-酮或那些溶劑的混合物，使用堿例如吡啶、DIEA、TEA、N-甲基嗎啉或碳酸氫鈉，任選加入偶合試劑例如DCC。
借助于酸例如HCl、三氟乙酸或?qū)妆交撬?，任選在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑例如乙腈、二乙醚、THF、DCM或甲苯中，在-10-120℃的溫度下，保護(hù)基C1-6-烷基可以被解離。還合適的是使用無(wú)機(jī)堿水溶液，例如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀水溶液，在有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、二噁烷、DCM、THF、二乙醚或那些溶劑的混合物中。
通過(guò)相應(yīng)的酸酐在溶劑中的反應(yīng)，相應(yīng)的四氫吡咯并吡嗪還可以轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍溥量┎⑦拎核嵫苌?，溶劑例如DCM，氯仿，1，2-二氯乙烷，丙酮，乙腈，二噁烷，THF，DMF，二乙醚，苯，甲苯，乙酸乙酯，水，甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇，加入堿，例如，三乙胺，二乙胺，二異丙基乙胺，吡啶，NaH，任選加入18-冠-6，NaOH，KOH，乙酸鈉，乙酸鉀或碳酸鉀，或加入酸，例如硫酸，任選使用偶合試劑，例如DMAP，DCC或DIC。
在加入堿例如甲醇鈉、N-甲基嗎啉、二異丙胺、三乙胺或二異丙基乙胺和加入偶合試劑例如EDCI或CDI、DCC、HBTU、DMAP或次膦酸五氟苯基二苯基酯的條件下，任選加入羥基苯并三唑水合物，在有機(jī)溶劑例如DMF、DCM或THF中，在0-100℃，優(yōu)選20℃至69℃，所制備的四氫吡咯并吡嗪酸衍生物與相應(yīng)的胺NHR9R10反應(yīng)，得到化合物，其中R7表示C(＝O)(CH2)n(C＝O)NR9R10。
為了制備其中R7表示C(＝O)(CH2)n(C＝O)NH2的化合物，可以在二噁烷中與NH3進(jìn)行相應(yīng)的反應(yīng)。

進(jìn)一步的可能包括相應(yīng)的四氫吡咯并吡嗪與通式HOOC(CH2)n(C＝O)NR9R10的結(jié)構(gòu)單元的反應(yīng)。所提及的結(jié)構(gòu)單元是通過(guò)式NHR9R10的相應(yīng)的胺與二羧酸單烷基酯或二羧酸烷基酯氯化物或溴化物的反應(yīng)獲得的，或通過(guò)與相應(yīng)的羧酸酐反應(yīng)獲得。
二羧酸單烷基酯與相應(yīng)的胺的反應(yīng)是使用堿和任選的偶合試劑、在溶劑例如甲醇、DMF或DCM中進(jìn)行的。對(duì)于堿，可以使用例如甲醇鈉、TEA、DIEA或N-甲基嗎啉。適當(dāng)?shù)呐己显噭┦抢鏓DCI、HOBt、DCC、CDI、HBTU、DMAP或次膦酸五氟苯基二苯基酯。反應(yīng)時(shí)間可以在1小時(shí)和3天之間變化。
二羧酸烷基酯氯化物或溴化物在溶劑中反應(yīng)，溶劑例如DCM，苯，甲苯，THF，DMF，乙腈，吡啶，二噁烷，水或1-甲基-吡咯烷-2-酮或那些溶劑的混合物，使用堿，例如吡啶，DIEA，TEA，N-甲基嗎啉或碳酸氫鈉，任選加入偶合試劑，例如DCC。
相應(yīng)的羧酸酐可以在溶劑中轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的結(jié)構(gòu)單元，溶劑例如DCM，氯仿，1，2-二氯乙烷，丙酮，乙腈，二噁烷，THF，DMF，二乙醚，苯，甲苯，乙酸乙酯，水，甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇，加入堿，例如，三乙胺，二乙胺，二異丙基乙胺，吡啶，NaH，任選加入18-冠-6，NaOH，KOH，乙酸鈉，乙酸鉀或碳酸鉀，或加入酸，例如硫酸，任選使用偶合試劑，例如DMAP，DCC或DIC。
在有機(jī)溶劑例如DMF、DCM或THF中，在0-100℃，優(yōu)選20℃至69℃，加入堿例如甲醇鈉、N-甲基嗎啉、二異丙胺、三乙胺或二異丙基乙胺，和任選加入偶合試劑EDCI、CDI、DCC、HBTU、DMAP或次膦酸五氟苯基二苯基酯，和任選加入羥基苯并三唑水合物，酸結(jié)構(gòu)單元和四氫吡咯并吡嗪進(jìn)行最終偶合反應(yīng)，形成化合物。
四氫吡咯并吡嗪的制備，其中R7表示(C＝O)(CH2)mNR11R12
在40-100℃的溫度下，優(yōu)選40-83℃，加入有機(jī)堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、二異丙胺或吡啶，四氫吡咯并吡嗪與氯乙酰氯反應(yīng)。在反應(yīng)介質(zhì)中，優(yōu)選選自乙醇、正丁醇、甲苯或氯仿，任選加入堿式鹽，優(yōu)選Na2CO3或K2CO3，任選加入堿金屬鹵化物，優(yōu)選碘化鉀或碘化鈉，任選加入堿，堿優(yōu)選選自三乙胺、二異丙基乙胺和4-二甲基氨基-吡啶，尤其優(yōu)選三乙胺，在0-160℃的溫度下，優(yōu)選20-120℃，所形成的產(chǎn)物與伯或仲胺反應(yīng)。
單烷基化的胺的?；?
在室溫下，在有機(jī)溶劑例如DCM或THF中，在0-100℃，優(yōu)選20℃至69℃，加入堿例如二異丙胺、三乙胺或二異丙基乙胺，加入偶合試劑例如EDCI或CDI，和任選加入羥基苯并三唑水合物，通式R20COOH的酸與相應(yīng)的四氫吡咯并吡嗪反應(yīng)。
或者，在有機(jī)溶劑例如DCE或DCM中，加入堿例如三乙胺、二異丙基乙胺或二異丙胺，在0-100℃的溫度下，優(yōu)選20℃至80℃，四氫吡咯并吡嗪與通式R20(CO)Cl或R13SO2Cl的?；确磻?yīng)。

通過(guò)四氫吡咯并吡嗪與甘氨酸衍生物的反應(yīng)，也可以獲得其中R12＝C(O)R20的產(chǎn)物。使用堿和任選使用偶合試劑，在溶劑例如甲醇、DMF或DCM中，通過(guò)甘氨酸烷基酯與通式R20(CO)OH的相應(yīng)酸的反應(yīng)，獲得甘氨酸衍生物。對(duì)于堿，可以使用例如甲醇鈉、TEA、DIEA或N-甲基嗎啉。適當(dāng)?shù)呐己显噭┦抢鏓DCI、HOBt、DCC、CDI、HBTU、DMAP或次膦酸五氟苯基二苯基酯。反應(yīng)時(shí)間可以在1小時(shí)和3天之間變化。
甘氨酸烷基酯還可以分別與通式R20(CO)Cl或R20(CO)Br的?；然蝓；宸磻?yīng)。在溶劑中，溶劑例如DCM，苯，甲苯，THF，DMF，乙腈，吡啶，二噁烷，水或1-甲基-吡咯烷-2-酮或那些溶劑的混合物，使用堿，例如吡啶、DIEA、TEA、N-甲基嗎啉或碳酸氫鈉，任選加入偶合試劑，例如DCC，酰氯或酰溴進(jìn)行反應(yīng)。
借助于酸例如HCl、三氟乙酸或?qū)妆交撬?，任選在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑例如乙腈、二乙醚、THF、DCM或甲苯中，在-10-120℃的溫度下，烷基酯可以裂解。還可能的是使用無(wú)機(jī)堿水溶液，例如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀水溶液，在有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、二噁烷、DCM、THF、二乙醚或那些溶劑的混合物中。
甘氨酸衍生物與相應(yīng)的四氫吡咯并吡嗪的偶合是使用堿和任選的偶合試劑、在溶劑例如甲醇、DMF或DCM中進(jìn)行的。對(duì)于堿，可以使用例如甲醇鈉、TEA、DIEA或N-甲基嗎啉。適當(dāng)?shù)呐己显噭┦抢鏓DCI、HOBt、DCC、CDI、HBTU、DMAP或次膦酸五氟苯基二苯基酯。反應(yīng)時(shí)間可以在1小時(shí)和3天之間變化。
單烷基化的胺的脲
在有機(jī)溶劑例如DCE、DCM、氯仿、苯、甲苯、乙醇、丙酮、二乙醚、石油醚、二噁烷或THF中，在20℃至110℃的溫度下，相應(yīng)的四氫吡咯并吡嗪(R11＝H)與通式OCNR21的異氰酸酯反應(yīng)，得到化合物，其中R7表示C(＝O)CH2NR11(C＝O)NHR21。通過(guò)相應(yīng)的四氫吡咯并吡嗪與官能化的甘氨酸結(jié)構(gòu)單元的反應(yīng)，可以獲得相同產(chǎn)物。在溶劑例如二噁烷、水、丙酮、二乙醚或乙腈或那些溶劑的混合物中，加入堿例如三乙胺、NaOH、KOH或K2CO3，通過(guò)甘氨酸或N-烷基甘氨酸與通式OCNR21的異氰酸酯進(jìn)行反應(yīng)，獲得甘氨酸結(jié)構(gòu)單元。
在有機(jī)溶劑例如DMF、DCM或THF中，在0-100℃，優(yōu)選20℃至69℃，加入堿例如甲醇鈉、N-甲基嗎啉、二異丙胺、三乙胺或二異丙基乙胺，和任選加入偶合試劑例如EDCI、CDI、DCC、HBTU、DMAP或次膦酸五氟苯基二苯基酯，和任選加入羥基苯并三唑水合物，兩個(gè)結(jié)構(gòu)單元進(jìn)行偶合。
四氫吡咯并吡嗪的制備，其中R7表示CH2C(＝O)R8
在有機(jī)溶劑例如乙腈、苯、甲苯、乙醇、DMF、THF或二噁烷中，加入堿例如碳酸鉀、NaOH、KOH、氨基鈉、乙醇鈉、叔丁酸鉀、氨基鈉、氫化鈉、三乙胺或二異丙基乙胺，在20℃至160℃，四氫吡咯并吡嗪與溴乙酸乙酯進(jìn)行反應(yīng)。借助于酸例如HCl、三氟乙酸或?qū)妆交撬?，任選在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑例如乙腈、二乙醚、THF、DCM或甲苯中，在-10-120℃的溫度下，酯可以裂解。
還可能的是使用無(wú)機(jī)堿水溶液，例如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀水溶液，在有機(jī)溶劑例如甲醇、二噁烷、DCM、THF、二乙醚或那些溶劑的混合物中。
四氫吡咯并吡嗪的制備，其中R7表示CH2(C＝O)NR9R10
在有機(jī)溶劑例如DCM或THF中，在0-100℃，優(yōu)選20℃至69℃，加入堿例如二異丙胺、三乙胺或二異丙基乙胺，和加入偶合試劑例如EDCI或CDI，和任選加入羥基苯并三唑水合物，四氫吡咯并吡嗪酸衍生物可以與相應(yīng)的胺NHR9R10進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物，其中R7表示CH2(C＝O)NR9R10。
為了制備其中R7表示CH2(C＝O)NH2的化合物，可以在二噁烷中與NH3進(jìn)行相應(yīng)的反應(yīng)。
此外，在所有情況下，上述反應(yīng)可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)條件下進(jìn)行，例如壓力、溫度、惰性氣氛或序列組分的加入順序。在具體條件下的最佳方法程序可以任選地通過(guò)簡(jiǎn)單的初步實(shí)驗(yàn)、由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
如上所述的所有方法步驟和在所有情況下，還可以進(jìn)行中間體或最終產(chǎn)物的純化和/或分離，部分地或完全在惰性氣氛中，優(yōu)選在氮?dú)饣驓鍤夥諊小?br> 可以以游離堿、游離酸形式分離按照本發(fā)明的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物，并且在所有情況下，可以以相應(yīng)的鹽形式分離，尤其是生理學(xué)可接受的鹽。
具體的按照本發(fā)明的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物的游離堿可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽，優(yōu)選生理學(xué)可接受的鹽，例如通過(guò)與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸，碳酸，甲酸，乙酸，草酸，馬來(lái)酸，蘋果酸，琥珀酸，酒石酸，扁桃酸，富馬酸，乳酸，枸櫞酸，谷氨酸或門冬氨酸。
按照本發(fā)明的特定取代的四氫吡咯并吡嗪化合物的游離堿也可以用糖替代物的游離酸或鹽，例如糖精、環(huán)磺酸鹽或乙酰舒泛轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的生理學(xué)可接受的鹽。
相應(yīng)地，通過(guò)與適當(dāng)?shù)膲A進(jìn)行反應(yīng)，按照本發(fā)明的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物的游離酸可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的生理學(xué)可接受的鹽?？梢蕴峒暗膶?shí)例是堿金屬鹽、堿土金屬鹽或銨鹽[NHxR4-x]+，其中x＝0、1、2、3或4，R表示直鏈或支鏈C1-4-烷基。
利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，按照本發(fā)明的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物，例如這些化合物的相應(yīng)的酸、相應(yīng)的堿或鹽，也可以其溶劑化物形式獲得，優(yōu)選其水合物形式。
如果制備之后以立體異構(gòu)體的混合物形式獲得按照本發(fā)明的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物(優(yōu)選其外消旋體形式或其各種對(duì)映體和/或非對(duì)映體的其它混合物形式)，可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行分離，并且任選地進(jìn)行分開(kāi)?？梢蕴峒暗膶?shí)例是色譜分離方法，尤其是液相色譜方法，在常壓或在高壓力下，優(yōu)選MPLC和HPLC方法，和分級(jí)結(jié)晶的方法。在本文中，尤其是單一對(duì)映體，例如，利用HPLC在手性固定相上形成的、或利用手性酸結(jié)晶形成的非對(duì)映體鹽，手性酸例如(+)-酒石酸、(-)-酒石酸或(+)-10-樟腦磺酸，可以互相分離。
按照本發(fā)明的藥物可以是液體、半固體或固體藥物劑型，例如注射溶液、滴液、汁液、糖漿、噴霧、懸浮液、片劑、貼片、膠囊、硬膏劑、栓劑、油膏、乳膏、洗劑、凝膠劑、乳化液、氣霧劑形式或多顆粒形式，例如小粒或顆粒形式，任選擠壓為片劑，填充到膠囊中或懸浮在液體中，并且還可以原樣給予。除了至少一種按照本發(fā)明的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物之外，按照本發(fā)明的藥物通常包含其它生理學(xué)可接受的藥學(xué)助劑物質(zhì)，藥學(xué)助劑物質(zhì)可以優(yōu)選選自載體物質(zhì)、填料、溶劑、稀釋劑、表面活性物質(zhì)、染料、防腐劑、崩解劑、滑爽劑、潤(rùn)滑劑、芳香劑和粘合劑。
所使用的生理學(xué)可接受助劑物質(zhì)和其數(shù)量的選擇取決于藥物是否是以下列給藥形式給藥口服，皮下，胃腸外，靜脈內(nèi)，腹膜內(nèi)，皮內(nèi)，肌肉內(nèi)，鼻內(nèi)，向頰，直腸或?qū)缙つw、粘膜和眼睛上感染的局部給藥。片劑、糖衣片劑、膠囊、顆粒、小丸、滴液、汁液和糖漿形式的制劑優(yōu)選適合于口服，而溶液、懸浮液、容易重組的干燥制劑和噴霧劑適合于腸胃外、局部和吸入給藥。
在按照本發(fā)明的藥物中使用的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物可以是長(zhǎng)效、溶解形式或硬膏劑形式，任選加入可促進(jìn)滲透通過(guò)皮膚的試劑，作為透皮給藥的合適制劑。
可以口服或透皮使用的制劑形式還可以以延遲方式釋放具體的按照本發(fā)明的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物。
按照本發(fā)明的藥物的制備，可以借助于常規(guī)方法、裝置、現(xiàn)有技術(shù)已知的方法和工藝(例如描述在下列中的方法和工藝)來(lái)進(jìn)行＂Remingtons Pharmaceutical Sciences＂，編者A.R.Gennaro，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa，1985，特別是在第8部分，第76至93章。引入相應(yīng)的說(shuō)明作為參考文獻(xiàn)，并且形成本公開(kāi)的一部分。
給予患者的具體按照本發(fā)明的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物的量可以變化，并且取決于例如患者的重量或年齡、給藥模式、疾病的適應(yīng)癥和嚴(yán)重程度。通常給予患者至少一種按照本發(fā)明的這種化合物，其數(shù)量為0.005至100mg/kg體重，優(yōu)選0.05至75mg/kg體重。
借助于下面的一些實(shí)施例來(lái)解釋本發(fā)明。這些解釋僅僅是舉例來(lái)說(shuō)的，并沒(méi)有限制一般的發(fā)明構(gòu)思。
實(shí)施例 在實(shí)施例中，原子團(tuán)R4a、R5a和R6a在所有情況下表示H。
2-(1H-吡咯-1-基)乙胺的合成 將NaOH(9.4g；0.23mol)和四丁銨硫酸氫鹽(0.8g；2.36mmol)加入到吡咯(0.06mol)的乙腈(33ml)溶液中，并在室溫下攪拌混合物30分鐘。加入2-氯乙基胺鹽酸鹽(8.2g；0.07mol)之后，將混合物回流加熱24小時(shí)。冷卻后，濾出不能溶解的無(wú)機(jī)殘余物，減壓除去溶劑。獲得粗品，其不用進(jìn)一步純化就可以用于其它反應(yīng)。
1-芳基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪的合成
方法A 在室溫下，將2-(1H-吡咯-1-基)乙胺(0.1mol)和相應(yīng)的醛(0.1mol)的乙酸(250ml)溶液攪拌48小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，將殘余物接納在碳酸鈉水溶液(10％)中，用DCM提取。然后用MgSO4干燥有機(jī)相，真空濃縮。
通過(guò)在中性Al2O3上柱色譜、或用2-丙醇洗滌、或用2-丙醇/正己烷結(jié)晶來(lái)進(jìn)行純化。
方法B 將乙酸(0.3ml)加入到2-(1H-吡咯-1-基)乙胺(0.05mol)和相應(yīng)的醛(0.05mol)的乙醇(25ml)溶液中，并將混合物回流加熱10分鐘。然后將其在室溫下進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮反應(yīng)混合物，并將殘余物接納在乙酸乙酯中。用NaHCO3溶液洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥，濃縮。
通過(guò)中性Al2O3柱色譜進(jìn)行純化。

方法C 將三乙胺(19.5ml，140mmol)首先加入到2-(1H-吡咯-1-基)乙胺(8.5g，77.2mmol)的DCM(250ml)溶液中，并將混合物冷卻至0℃。然后加入相應(yīng)的酰基氯(84.9mmol)，并在室溫下進(jìn)行攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干。將殘余物接納在DCM(150ml)中，用NaOH水溶液(1M，150ml)洗滌，濃縮至干。將得到的酰胺用硅膠柱色譜(流動(dòng)相DCM/MeOH，95:5)純化。
在室溫下，將相應(yīng)的酰胺(50.7mmol)加入到POCl3(50ml)中，回流加熱混合物2小時(shí)。冷卻至室溫后，濃縮至干，將得到的殘余物接納在DCM(300ml)中，用NH4OH水溶液(10％，300ml)洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，而后濃縮至干。將所形成的亞胺用硅膠柱色譜(流動(dòng)相DCM/7M NH3-MeOH，95:5)進(jìn)行純化。
將NaBH4(2.57g，67.8mmol)慢慢加入到亞胺(22.6mmol)的MeOH/水(10∶1，150ml)溶液中，在室溫下攪拌混合物過(guò)夜。因?yàn)榉磻?yīng)還不完全(TLC控制)，進(jìn)一步加入NaBH4(0.86g，22.6mmol)，再次進(jìn)行攪拌過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物接納在NH4OH(10％，450ml)中，用DCM(450ml)提取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮。將粗品用硅膠柱色譜(流動(dòng)相DCM/7M NH3-MeOH，95:2)純化。
下列四氫吡咯并吡嗪用于實(shí)施例中化合物的合成


用丙二酸單乙酯氯化物或琥珀酸單乙酯氯化物進(jìn)行N-?；?
將相應(yīng)的1-芳基-四氫吡咯并吡嗪(12.0mmol)引入配有CaCl2干燥管的圓底燒瓶中，并溶于DCE(40ml)中。將TEA(1.2-2mol-eq.，基于酰基氯)加入到該很好攪拌的溶液中，然后加入1.2-2mol-eq.(基于1-芳基-四氫吡咯并吡嗪)的相應(yīng)的?；?，將圓底燒瓶用氮?dú)鉀_洗，平緩加熱反應(yīng)混合物(大約40℃，TLC控制)2-4小時(shí)。
當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，用DCE(大約25ml)稀釋溶液，用水(2 x 10ml)提取兩次。用DCE(2 x 10ml)再提取水相兩次，用MgSO4干燥合并的有機(jī)相，真空濃縮。粗品不用進(jìn)一步純化就可以用于以下反應(yīng)。
產(chǎn)率80-90％。
將用丙二酸一乙基酯氯化物或琥珀酸一乙基酯氯化物(大約10mmol)酰化的粗品溶于乙醇/水和NaOH(12ml/3ml/1.2mol-eq.的固體NaOH，基于酯)的混合物中，在氮?dú)夥諊隆⒃谑覝叵聰嚢枞芤?，直到反?yīng)結(jié)束為止(TLC控制)。真空除去乙醇，將形成的油溶于水(大約20ml)中，用乙酸乙酯或二乙醚洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上，清除堿性水相中的有機(jī)溶劑的殘余物，在冰浴中冷卻低于10℃后，用3％強(qiáng)度的HCl水溶液酸化(大約pH值4-6，取決于計(jì)算的logD值)，用DCM(2 x 25ml)提取。用MgSO4干燥之后，減壓除去溶劑。
用柱色譜(硅膠，流動(dòng)相氯仿)、或通過(guò)溶于氯仿中進(jìn)行純化，或?qū)⒋制啡苡诼确轮校尤牍枘z，然后過(guò)濾混合物。然后用2-丙醇/正己烷將殘余物重結(jié)晶。
產(chǎn)率35％-定量 丙二酸和琥珀酸衍生物的酰胺化
自動(dòng)合成 在錐形螺旋帽玻璃器皿中，借助于Cavro RSP 9000自動(dòng)控制系統(tǒng)，將相應(yīng)的丙二酸或琥珀酸衍生物(250μmol，0.1-0.2M，在DCE中，1.25-2.5ml)首先開(kāi)始引入到反應(yīng)器(6 x 8Matrix)中，可以加熱和攪拌反應(yīng)器。通過(guò)將相應(yīng)的丙二酸或琥珀酸衍生物(在真空干燥箱中已經(jīng)干燥)與1.05mol-eq.的1，1′-羰基-二咪唑在DCE中混合來(lái)制備溶液，而后在無(wú)水條件下、在室溫下靜置混合物1.5小時(shí)。然后稀釋溶液，提供0.1-0.2摩爾溶液。
將相應(yīng)的胺(275μmol，0.5M，0.55ml)加入到此溶液中，封閉反應(yīng)容器。反應(yīng)通常在室溫下進(jìn)行，只有芳香族胺必須加熱到60℃。
為了后處理，將混合物首先用K2CO3溶液(5％，在水中，1ml)洗滌，而后用水(1ml)洗滌。如果在隨后的TLC控制過(guò)程中還檢測(cè)到痕量的胺，將混合物首先用HCl溶液(3％，在水中，1ml)洗滌，然后用K2CO3溶液(5％，在水中，1ml)洗滌，隨后用水(1ml)洗滌。
將有機(jī)相用乙醇(0.5ml)稀釋，并轉(zhuǎn)移到稱皮重的玻璃器皿中。然后真空除去溶劑，至恒重。
單烷基取代的胺的合成
將相應(yīng)的1-芳基-四氫吡咯并吡嗪(72mmol)引入配有CaCl2干燥管的圓底燒瓶中，并溶于DCE(200ml)中。將TEA(2mol-eq.，基于?；?加入到該很好攪拌的溶液中，然后加入1.2mol-eq.(基于1-芳基-四氫吡咯并吡嗪)的氯乙酰氯，將圓底燒瓶用氮?dú)鉀_洗，平緩加熱反應(yīng)混合物(大約40℃，TLC控制)2-3小時(shí)。
當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，用DCE(大約120ml)稀釋溶液，用水(2 x 10ml)提取兩次。用DCE(2 x 50ml)再提取水相兩次，用MgSO4干燥合并的有機(jī)相，真空濃縮。粗品不用進(jìn)一步純化就可以用于其它反應(yīng)。
將相應(yīng)的1-芳基-四氫吡咯并吡嗪(8-12mmol)和相應(yīng)的伯胺(20-30ml，大約25-40mol-eq)匯集在配有CaCl2干燥管的的100ml圓底燒瓶中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，直到反應(yīng)完成為止。真空除去過(guò)量胺，將剩余的油接納在二乙醚(50ml)中，用乙酸(3％，在水中，在所有情況下50ml)提取兩次。將合并的水溶液相在冰浴中冷卻，用Na2CO3溶液(10％，在水中)調(diào)節(jié)至大約pH值8-9。然后每次用50ml DCM提取混合物，提取四次，用水洗滌合并的有機(jī)相，用MgSO4干燥，真空濃縮。通常，不用進(jìn)一步純化就可以使用產(chǎn)物。在某些情況下，用柱色譜(硅膠，CHCl3)進(jìn)行純化。
產(chǎn)率50-75％ 單烷基取代的胺的?；?
自動(dòng)合成 在錐形螺旋帽玻璃器皿中，借助于Cavro RSP 9000自動(dòng)控制系統(tǒng)，將相應(yīng)的單烷基取代的胺(250μmol，0.1-0.2M，在DCE中，1.25-2.5ml)首先開(kāi)始引入到反應(yīng)器(6 x 8Matrix)中，可以加熱和攪拌反應(yīng)器，隨后，首先加入TEA(500μmol，1M，在DCE中，0.5ml)溶液，而后加入相應(yīng)的酰氯溶液(275μmol，0.5M，在DCE中，0.55ml)，封閉玻璃器皿，在室溫下攪拌混合物，直到反應(yīng)完成為止(TLC控制)。
借助于Cavro RSP 9000自動(dòng)控制系統(tǒng)進(jìn)行純化。為了純化，首先移入K2CO3溶液(5％，在水中，1ml)，以除去羧酸的殘余物。然后用水(1ml)洗滌有機(jī)相。如果根據(jù)TLC控制還檢測(cè)到痕量的羧酸，使用三-(氨乙基)-胺凈化樹(shù)脂。為了分離所存在的任何痕量的1-芳基-四氫吡咯并吡嗪，用HCl溶液(3％，在水中，1ml)洗滌有機(jī)相，而后用K2CO3溶液(5％，在水中，1ml)洗滌。將有機(jī)相用乙醇(0.5ml)稀釋，并轉(zhuǎn)移到稱皮重的玻璃器皿中。然后真空除去溶劑，至恒重。
單烷基取代的胺的磺酰化
自動(dòng)合成 在錐形螺旋帽玻璃器皿中，借助于Cavro RSP 9000自動(dòng)控制系統(tǒng)，將相應(yīng)的單烷基取代的胺(250μmol，0.1-0.2M，在DCE中，1.25-2.5ml)首先開(kāi)始引入到反應(yīng)器(6 x 8Matrix)中，可以加熱和攪拌反應(yīng)器，隨后，首先加入TEA(500μmol，1M，在DCE中，0.5ml)溶液，而后加入相應(yīng)的磺酰氯溶液(275μmol，0.5M，在DCE中，0.55ml)，封閉玻璃器皿，在室溫下攪拌混合物，直到反應(yīng)完成為止(TLC控制)。
借助于Cavro RSP 9000自動(dòng)控制系統(tǒng)進(jìn)行純化。為了純化，首先移入K2CO3溶液(5％，在水中，1ml)，以除去磺酸的殘余物。然后用水(1ml)洗滌有機(jī)相。如果根據(jù)TLC控制還檢測(cè)到痕量的磺酸，使用三-(氨乙基)-胺凈化樹(shù)脂。為了分離所存在的任何痕量的1-芳基-四氫吡咯并吡嗪，用HCl溶液(3％，在水中，1ml)洗滌有機(jī)相，而后用K2CO3溶液(5％，在水中，1ml)洗滌。將有機(jī)相用乙醇(0.5ml)稀釋，并轉(zhuǎn)移到稱皮重的玻璃器皿中。然后真空除去溶劑，至恒重。
單烷基取代的胺的脲
在錐形螺旋帽玻璃器皿中，借助于Cavro RSP 9000自動(dòng)控制系統(tǒng)，將相應(yīng)的單烷基取代的胺(250μmol，0.1-0.2M，在DCE中，1.25-2.5ml)首先開(kāi)始引入到反應(yīng)器(6 x 8Matrix)中，可以加熱和攪拌反應(yīng)器，然后加入相應(yīng)的異氰酸酯(250μmol，0.5M，0.5ml)溶液，封閉玻璃器皿，在室溫下攪拌混合物，直到反應(yīng)完成為止(TLC控制)，如果合適的話，進(jìn)一步加入異氰酸酯溶液。
借助于Cavro RSP 9000自動(dòng)控制系統(tǒng)進(jìn)行純化。為了分離所存在的任何痕量的1-芳基-四氫吡咯并吡嗪，用HCl溶液(3％，在水中，1ml)洗滌有機(jī)相，而后首先用K2CO3溶液(5％，在水中，1ml)洗滌，而后用水(1ml)洗滌。將有機(jī)相用乙醇(0.5ml)稀釋，并轉(zhuǎn)移到稱皮重的玻璃器皿中。然后真空除去溶劑，至恒重。
1-芳基四氫吡咯并吡嗪基質(zhì)的N-烷基化
在氮?dú)夥諊?，將吡咯并吡?10mmol)、乙腈(10ml)、細(xì)粉狀的K2CO3和鹵代烷的混合物回流加熱，同時(shí)攪拌，直到吡咯并吡嗪的反應(yīng)完成為止(TLC控制，大約1-2小時(shí))。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上完全除去溶劑。將殘余物接納在氯仿(大約10ml)中，用水(大約5ml)洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)相，真空濃縮。粗品不用進(jìn)一步純化就可以用于其它反應(yīng)。
產(chǎn)率80-90％。
N-烷基化的1-芳基四氫吡咯并吡嗪的酰胺化
自動(dòng)合成 在錐形螺旋帽玻璃器皿中，借助于Cavro RSP 9000自動(dòng)控制系統(tǒng)，將相應(yīng)的丙二酸或琥珀酸衍生物(250μmol，0.1-0.2M，在DCE中，1.25-2.5ml)首先開(kāi)始引入到反應(yīng)器(6 x 8Matrix)中，可以加熱和攪拌反應(yīng)器。通過(guò)將相應(yīng)的丙二酸或琥珀酸衍生物(在真空干燥箱中已經(jīng)干燥)與1.05mol-eq.的1，1′-羰基-二咪唑在DCE中混合來(lái)制備溶液，而后在無(wú)水條件下、在室溫下靜置混合物1.5小時(shí)。然后稀釋溶液，提供0.1-0.2摩爾溶液。
將相應(yīng)的胺(275μmol，0.5M，0.55ml)加入到此溶液中，封閉反應(yīng)容器。反應(yīng)通常在室溫下進(jìn)行，只有芳香族胺必須加熱到60℃。
為了后處理，將混合物首先用K2CO3溶液(5％，在水中，1ml)洗滌，而后用水(1ml)洗滌。如果在隨后的TLC控制過(guò)程中還檢測(cè)到痕量的胺，將混合物首先用HCl溶液(3％，在水中，1ml)洗滌，然后用K2CO3溶液(5％，在水中，1ml)洗滌，隨后用水(1ml)洗滌。
將有機(jī)相用乙醇(0.5ml)稀釋，并轉(zhuǎn)移到稱皮重的玻璃器皿中。然后真空除去溶劑，至恒重。
2-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-(3-三氟甲基-芐基)-乙酰胺8 1H NMR(600MHz，DMSO-d6)d ppm2.69-2.96(m，2H)2.96-3.16(m，2H)3.86-4.09(m，1H)4.14-4.28(m，5H)4.35(m，2H)4.51(s，1H)5.17(br.s.，1H)5.90(t，J＝3.02Hz，1H)6.62(br.s.，1H)6.77(d，J＝8.31Hz，1H)6.86(dd，J＝8.31，1.51Hz，1H)6.92(d，J＝2.27Hz，1H)7.49-7.63(m，4H)8.62(t，J＝6.04Hz，1H) 按照上面給予的說(shuō)明來(lái)合成下列實(shí)施例，并通過(guò)HPLC純化。通過(guò)HPLC-MS進(jìn)行分析。就一切情況而論，通過(guò)ESI-MS檢測(cè)物質(zhì)；純度超過(guò)85％。






實(shí)施例76至82、87、88和92的化合物的合成 4-氧代-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁酸(S1)的合成 在30分鐘期間，將15.0g(85.6mmol)3-(三氟甲基)苯基)甲胺的醚(18ml)溶液逐滴加入到7.54g(75.4mmol)琥珀酸酐的醚(89ml)懸浮液中。然后在室溫進(jìn)行攪拌72小時(shí)。抽濾出得到的沉淀，而后用醚洗滌。干燥殘余物，而后用醚結(jié)晶。進(jìn)行結(jié)晶產(chǎn)物的CC(EA/MeOH 2:1)，得到13.2g(47.9mmol，64％)4-氧代-4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁酸(S1)。
4-氧代-4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙胺基)丁酸(S2)的合成 在30分鐘期間，將5.0g(26.5mmol)1-(3-(三氟甲基)苯基)乙胺的醚(6ml)溶液逐滴加入到2.33g(23.3mmol)琥珀酸酐的醚(28ml)懸浮液中。然后在室溫進(jìn)行攪拌72小時(shí)。用抽濾濾出得到的沉淀，在40℃真空干燥1小時(shí)。進(jìn)行殘余物的CC(EA/MeOH 1:4)，得到3.68g(12.7mmol，55％)4-氧代-4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙胺基)丁酸(S2)。
(E)-2-(3-(2-氟苯基)丙烯酰胺基)乙酸S7的合成 a)(E)-2-(3-(2-氟苯基)丙烯酰胺基)乙酸甲基酯的合成 將(3.9g，24.0mmol)CDI加入到(3.3g，20.0mmol)2′-氟肉桂酸的DCE(60ml)溶液中，并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)溶液2小時(shí)。然后加入(2.76g，22.0mmol)甘氨酸甲基酯鹽酸鹽和(4.37g，25.0mmol)二異丙基乙胺，在室溫進(jìn)一步攪拌5小時(shí)。然后將混合物用DCM(20mL)稀釋，用水洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾，真空濃縮。對(duì)殘余物進(jìn)行CC(DCE/乙醇20:1)，得到2.4g(10.1mmol，51％)(E)-2-(3-(2-氟苯基)丙烯酰胺基)乙酸甲酯。
b)(E)-2-(3-(2-氟苯基)丙烯酰胺基)乙酸的合成 將(400mg，10.0mmol)氫氧化鈉水溶液(2ml)加入到(2.34g，9.9mmol)(E)-2-(3-(2-氟苯基)丙烯酰胺基)乙酸甲酯的乙醇(50ml)溶液中。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)溶液1小時(shí)，而后真空濃縮。將殘余物接納在水中，用乙酸乙酯洗滌兩次。然后用3％鹽酸將水相小心地調(diào)節(jié)到pH值4，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)相真空濃縮，獲得1.22g(5.5mmol，55％)(E)-2-(3-(2-氟苯基)丙烯酰胺基)乙酸(S7)殘余物。
2-氨基-1-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮A23 a)2-氧代-2-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯的合成 將(1.1g，7.0mmol)CDI加入到Boc-甘氨酸(1.2g，6.7mmol)的DCE(20ml)溶液中，在室溫進(jìn)行攪拌100分鐘。然后加入(1.3g，6.7mmol)1-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪(A2)，在室溫進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。然后將混合物在50℃加熱2小時(shí)。隨后加入(450mg，2mmol)Boc-甘氨酸咪唑酰胺(imidazolide)，將混合物回流加熱2小時(shí)。冷卻到室溫后，用5％碳酸鈉水溶液、5％檸檬酸水溶液、水和鹽水進(jìn)行順次洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾，真空濃縮。對(duì)殘余物進(jìn)行CC(DCE)，得到殘余物1.4g(4.1mmol，61％)2-氧代-2-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯。
b)2-氨基-1-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮的合成 將TFA(20ml)加入到(1.6g，4.6mmol)2-氧代-2-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯的DCM(20ml)溶液中，在室溫進(jìn)行攪拌1小時(shí)。然后用水稀釋混合物，同時(shí)冷卻(冰浴)，用20％碳酸鉀水溶液調(diào)節(jié)至pH值10。用氯化鈉飽和水相，然后用氯仿提取。用MgSO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾，真空濃縮。進(jìn)行柱色譜(CC)(DCE/EtOH/濃NH3水溶液5:1:0.06)，得到298mg(1.2mmol，26％)2-氨基-1-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮(A23)。
?；磻?yīng) 方法A 將相應(yīng)的四氫吡咯并吡嗪(1.1mmol)、NEt3(263μL，1.9mmol)和HATU(380mg，1.0mmol)加入到相應(yīng)的丁酸衍生物(S1或S2)的溶液中。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)溶液2天，而后真空濃縮。將粗品用柱色譜(CC)(EA/DCM 1:9→1:1)純化。
方法B 將CDI(286mg，1.76mmol)加入到(1.68mmol)相應(yīng)的酸的DCM(27ml)溶液中，在室溫進(jìn)行攪拌1小時(shí)。然后加入相應(yīng)的胺(1.68mmol)，并在室溫下進(jìn)一步攪拌16小時(shí)。然后加入4N氯化銨水溶液，分離各相。用DCM再提取水相兩次。合并有機(jī)相，用1M碳酸氫鈉溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮。將粗品用柱色譜(CC)(乙酸乙酯)純化。
方法C 將相應(yīng)的酸(1.05mmol)和PS二酰亞胺(1.18g，～1.4mmol)加入到相應(yīng)的胺結(jié)構(gòu)單元(0.7mmol)的DCM(20ml)溶液中。然后在室溫?fù)u動(dòng)2小時(shí)。然后濾出樹(shù)脂，用DCM和MeOH洗滌若干次。將濾液真空濃縮。對(duì)殘余物進(jìn)行柱色譜(CC)(DCE/乙醇20:1)，得到相應(yīng)的產(chǎn)物。
實(shí)施例76至82的化合物的合成


實(shí)施例87和88的化合物的合成

實(shí)施例92的化合物的合成

實(shí)施例83至86、89和90的化合物的合成
4-氧代-4-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)丁酸(S3)的合成 將1-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪(A2)(396mg，2.0mmol)和NEt3(277μl，2.0mmol)加入到琥珀酸酐(176mg，1.76mmol)的MeCN(28ml)懸浮液中，并在室溫進(jìn)行攪拌16小時(shí)。然后用EA(30ml)稀釋混合物，并用2N鹽酸(2 x 5ml)洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾，真空濃縮。將得到的殘余物接納在EA(50ml)中，再次用2N鹽酸(20ml)洗滌，而后用飽和碳酸鈉水溶液(2 x 30ml)洗滌。用MgSO4再次干燥有機(jī)相，過(guò)濾，真空濃縮。對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(CC)(EA/MeOH 3:1)，得到230mg(0.77mmol，44％)4-氧代-4-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)丁酸(S3)。
4-(1-甲基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-氧代丁酸S4的合成 在30分鐘期間，將(190mg，1.4mmol)1-甲基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪(A21)的THF(10ml)溶液逐滴加入到琥珀酸酐(558mg，5.6mmol)的THF(10ml)懸浮液中。然后在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，真空濃縮。將殘余物接納在氯仿中，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮。獲得257mg(0.92mmol，54％)4-(1-甲基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-氧代丁酸(S4)。
3-氧代-3-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙酸S5的合成
a)3-氧代-3-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙酸甲酯的合成 在強(qiáng)烈攪拌并同時(shí)冷卻(冰浴)的條件下，將(852μl，7.9mmol)甲基-丙二酰氯的DCM(5ml)溶液逐滴加入到(1.5g，7.6mmol)1-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪(A2)和(1.27ml，9.1mmol)NEt3的DCM(35ml)溶液中。然后在室溫進(jìn)行攪拌60分鐘。然后用水和鹽水洗滌混合物，用MgSO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾，真空濃縮。進(jìn)行柱色譜(CC)(氯仿/乙酸乙酯10:1)，得到1.26g(4.2mmol，55％)3-氧代-3-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙酸甲酯。
b)3-氧代-3-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙酸的合成 將(260mg，4.6mmol)氫氧化鉀水溶液(10ml)加入到(41.26g，2mmol，55％)3-氧代-3-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙酸甲酯的乙醇(20ml)溶液中。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)溶液3小時(shí)，而后真空濃縮。將殘余物接納在水中，用乙酸乙酯洗滌兩次。然后用20％鹽酸將水相調(diào)節(jié)到pH值4，用二氯甲烷提取。真空濃縮有機(jī)相，獲得1.03g(3.8mmol，86％)3-氧代-3-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙酸(S5)，殘余物。
?；? 將CDI(286mg，1.76mmol)加入到(1.68mmol)相應(yīng)的酸S3、S4或S5的DCM(27ml)溶液中，在室溫進(jìn)行攪拌1小時(shí)。然后加入相應(yīng)的胺(1.68mmol)，并在室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。然后加入4N氯化銨水溶液，分離各相。用DCM提取水相兩次。合并有機(jī)相，用1M碳酸氫鈉溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮。將粗品用柱色譜(CC)(乙酸乙酯)純化。


實(shí)施例91的化合物的合成
2-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酸 a)2-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酸甲酯的合成 將(1.0g，5.0mmol)1-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪、2-溴乙酸乙酯(587μl，5.3mmol)和碳酸鉀(1.74g，12.6mmol)的混合物在乙腈(20ml)中回流加熱2小時(shí)。然后加入水(10ml)和EA(20ml)，進(jìn)行攪拌15分鐘，分離各相。用MgSO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾，真空濃縮。獲得1.38g的2-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酸甲酯殘余物，其不用進(jìn)一步純化就可在下一步中使用。
b)2-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酸的合成 將(300mg，5.3mmol)氫氧化鉀水溶液(10ml)加入到(1.38g，粗品，～5.04mmol)2-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酸甲酯的乙醇(20ml)溶液中。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)溶液3小時(shí)，而后真空濃縮。將殘余物接納在水中，用EA洗滌兩次。然后用20％鹽酸將水相調(diào)節(jié)到pH值4，用二氯甲烷提取。真空濃縮有機(jī)相，獲得950mg(3.7mmol，74％)2-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酸，為殘余物。
?；? 將CDI(286mg，1.76mmol)加入到(1.68mmol)酸S6的DCM(27ml)溶液中，在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。然后加入相應(yīng)的胺(1.68mmol)，并在室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。然后加入4N氯化銨水溶液，分離各相。用DCM提取水相兩次。合并有機(jī)相，用1M碳酸氫鈉溶液洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮。將粗品用柱色譜(CC)(乙酸乙酯)純化。

生物學(xué)數(shù)據(jù) 使用電壓敏感染料的熒光試驗(yàn) 將表達(dá)KCNQ2/3通道的人類CHO-K1細(xì)胞在37℃、在5％CO2和95％濕度的條件下、在細(xì)胞培養(yǎng)瓶(例如80cm2TC燒瓶，Nunc)中用MEM Alpha介質(zhì)(1x，液體，Invitrogen，#22571)、10％胎牛血清(FCS)(Invitrogen，#10270-106，加熱失活)和必要選擇的抗生素進(jìn)行粘附培育。
在用于測(cè)定的細(xì)胞被播種之前，將細(xì)胞用1x DPBS緩沖液(不含Ca2+/Mg2+(例如Invitrogen，#14190-094))洗滌，利用Accutase(PAALaboratories，#L11-007)從培養(yǎng)容器的底部移除(在37℃用Accutase培養(yǎng)15分鐘)。然后使用CASYTM細(xì)胞計(jì)數(shù)裝置(TCC型，

System)來(lái)測(cè)定所存在的細(xì)胞數(shù)，以便隨后給CorningTM CellBINDTM類型的96孔測(cè)定平皿(平面清潔底部，黑色聚苯乙烯微板，#3340)施用20,000個(gè)細(xì)胞/孔/100μl所描述的培養(yǎng)基。然后在室溫下培養(yǎng)一小時(shí)，不用充氣或調(diào)節(jié)濕度，而后在37℃、在5％CO2和95％濕度的條件下培養(yǎng)24小時(shí)。
通過(guò)在200ml胞外緩沖液(ES緩沖液，120mM NaCl，1mM KCl，10mM HEPES，2mM CaCl2，2mM MgCl2，10mM葡糖；pH值7.4)中溶解容器中的內(nèi)容—膜電位試驗(yàn)試劑盒的紅色組分A，用膜電位試驗(yàn)試劑盒(RedTM Bulk format part R8123 for FLIPR，Molecular DevicesTM)制備壓敏熒光染料。除去培養(yǎng)基之后，將細(xì)胞用200μl ES緩沖液洗滌，然后用100μl上面制備的染料溶液層覆蓋，在室溫下培養(yǎng)45分鐘(避光)。
用BMG Labtech FLUOstarTM或BMG Labtech POLARstarTM儀器(525nm激發(fā)，560nm發(fā)射，底部讀數(shù)模式)進(jìn)行熒光測(cè)定。培養(yǎng)染料之后，將50μl所需要濃度的試驗(yàn)物質(zhì)或50μl ES緩沖液(用于對(duì)照目的)引入測(cè)定平皿的獨(dú)立空腔中，在室溫下培養(yǎng)30分鐘，同時(shí)屏蔽光。然后測(cè)定染料的熒光強(qiáng)度5分鐘，并且由此在給定的恒定時(shí)間內(nèi)測(cè)定每個(gè)孔的熒光值F1。然后將15μl的100mM KCl溶液(最后濃度92mM)加入到每個(gè)孔中。隨后測(cè)定熒光變化，直到獲得所有的相關(guān)測(cè)定值為止(大體上需要5-30分鐘)。在應(yīng)用KCl之后的指定時(shí)刻，測(cè)定熒光值F2，在這種情況下，是出現(xiàn)熒光峰的時(shí)候。
為了計(jì)算，熒光強(qiáng)度F2與熒光強(qiáng)度F1相比較，并從中測(cè)定目標(biāo)化合物對(duì)鉀通道的激動(dòng)活性。F2和F1計(jì)算如下 為了測(cè)定物質(zhì)是否具有激動(dòng)效果，例如，可以將

與對(duì)照細(xì)胞的

相比較。

是如下測(cè)定的僅僅將緩沖溶液(代替所試驗(yàn)的物質(zhì))加到反應(yīng)批料中，測(cè)定熒光強(qiáng)度的F1K值，加入如上所述的鉀離子，測(cè)定熒光強(qiáng)度的F2K值。然后計(jì)算F2K和F1K如下 當(dāng)

大于

時(shí)，物質(zhì)對(duì)鉀通道具有激動(dòng)活性 與

和

的對(duì)比無(wú)關(guān)，有可能得到這樣的結(jié)論如果隨著目標(biāo)化合物的劑量提高，可觀察到

提高，也可以斷定目標(biāo)化合物具有激動(dòng)活性。
借助于“Prism 4”軟件(GraphPad SoftwareTM)，計(jì)算EC50值和IC50值。
作為舉例來(lái)試驗(yàn)下列化合物 表1BMG AG％@10μmol/EC50值 電壓鉗測(cè)定 為了證明物質(zhì)電生理學(xué)的KCNQ2/3-激動(dòng)作用，用電壓鉗模式對(duì)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的hKCNQ2/3 CHO-K1細(xì)胞系進(jìn)行膜片鉗測(cè)定(Hamill等人，1981)。形成吉咖封口之后，首先將細(xì)胞夾持在-60mV的鉗制電壓下。而后，施用至多+20mV電位的去磁電壓突變(增量20mV，持續(xù)時(shí)間1秒鐘)，以便證明KCNQ2/3典型電流的功能性表達(dá)。在-40mV的電位下進(jìn)行物質(zhì)的試驗(yàn)。首先記錄在-40mV時(shí)通過(guò)瑞替加濱(10μM)引起的電流增加，作為每個(gè)細(xì)胞的陽(yáng)性對(duì)照。完全洗去瑞替加濱效應(yīng)之后(持續(xù)時(shí)間80s)，施用試驗(yàn)物質(zhì)。
Hamill OP、Marty A、Neher E、Sakmann B、Sigworth FJ. 為了高度分辨源于細(xì)胞和無(wú)細(xì)胞的膜貼片的電流記錄，改進(jìn)的膜片鉗技術(shù)。Pflugers Arch.1981 Aug；391(2)85-100。
作為舉例來(lái)試驗(yàn)下列化合物 表2MAN rel.eff.@10μmol Bennett模型在小鼠和大鼠中的神經(jīng)性疼痛 在Bennett模型中進(jìn)行神經(jīng)性疼痛的行為研究(chronic constrictioninjury；Bennett和Xie，1988，Pain 3387-107)。
提供Sprague-Dawley大鼠，重量140-160g，用戊巴比妥麻醉，將右側(cè)坐骨神經(jīng)松動(dòng)結(jié)扎四處。提供重量16-18g的NMRI小鼠，用Ketavet-Rompun麻醉，將右側(cè)坐骨神經(jīng)松動(dòng)結(jié)扎三處。通過(guò)損傷神經(jīng)，動(dòng)物形成爪刺激的超敏反應(yīng)，一周恢復(fù)期之后，利用4℃的冷金屬板，測(cè)定大約四周期間內(nèi)的超敏反應(yīng)(冷觸摸痛)。在平板上觀察動(dòng)物2分鐘，測(cè)定拉伸損傷爪的反應(yīng)數(shù)目。相對(duì)于給予試驗(yàn)物質(zhì)之前的初始值，在一小時(shí)期間內(nèi)、在四個(gè)時(shí)間點(diǎn)(例如給藥之后15、30、45和60分鐘)測(cè)定物質(zhì)的作用，在單一測(cè)試點(diǎn)得到的曲線下的面積(AUC)和冷觸摸痛的抑制，以相對(duì)于賦形劑對(duì)照物(AUC)或初始值(單一測(cè)試點(diǎn))的百分?jǐn)?shù)活性來(lái)表示。分組的規(guī)模是n＝10，利用反復(fù)測(cè)量的方差分析和根據(jù)Bonferroni的事后分析，測(cè)定抗變質(zhì)作用的有效度(*＝p<0.05)。
例如，在Bennett模型(靜脈內(nèi)給藥)中試驗(yàn)實(shí)施例2的活性。在10mg/kg的劑量下，測(cè)得40％MPE。
Chung模型脊神經(jīng)結(jié)扎之后的單純神經(jīng)性疼痛 動(dòng)物將雄性Sprague-Dawley大鼠(140-160g)(得自于商業(yè)飼養(yǎng)(Janvier，Genest St.Isle，F(xiàn)rance))保持在12∶12h照明-黑暗的周期性變動(dòng)。動(dòng)物不限量地接受食品和飲用水。在交付動(dòng)物和手術(shù)之間觀察一周。手術(shù)之后，在4-5周內(nèi)將動(dòng)物試驗(yàn)若干次，觀察到至少一周的“washing-out”時(shí)間。
模型的說(shuō)明在戊巴比妥麻醉(

60mg/kg i.p.，MerialGmbH，Hallbergmoos，Germany)下，通過(guò)除去脊柱旁的肌肉和L5腰部椎體的左棘突部分使左L5、L6脊神經(jīng)暴露。小心地分離脊神經(jīng)L5和L6，用堅(jiān)固的結(jié)扎線(NC-絲，黑色，USP 5/0，metric 1，BraunMelsungen AG，Melsungen，Germany)進(jìn)行連接(Kim和Chung1992)。結(jié)扎之后，縫合肌肉和鄰接的組織，利用金屬夾鉗將傷口封閉。
恢復(fù)一周時(shí)間之后，將動(dòng)物放置在具有鐵絲網(wǎng)地板的籠中，以便測(cè)定機(jī)械觸摸痛。利用得自于Frey Filamentes(Somedic AB，

，Sweden)的電子式電位計(jì)，測(cè)定同側(cè)(ipsi)-和/或?qū)?cè)后爪的后拉閾值。由五個(gè)刺激的中間值給出測(cè)定時(shí)間。在給予試驗(yàn)物質(zhì)或賦形劑溶液之前和在給予試驗(yàn)物質(zhì)或賦形劑溶液之后的各個(gè)時(shí)間，試驗(yàn)動(dòng)物30分鐘。由對(duì)個(gè)體動(dòng)物的預(yù)先測(cè)試(＝0％MPE)和獨(dú)立于假對(duì)照組的試驗(yàn)值(＝100％MPE)，測(cè)定％最大可能效果(％MPE)數(shù)據(jù)。或者，后拉閾值以克(grams)表示。
統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)利用半對(duì)數(shù)回歸分析，測(cè)定最大效果時(shí)的ED50值和95％置信度范圍。通過(guò)反復(fù)測(cè)量的方差分析和根據(jù)Bonferroni的事后分析，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。分組規(guī)模通常是n＝10。
參考文獻(xiàn)Kim，S.H.和Chung，J.M.，An experimental model forperipheral neuropathy produced by segmental spinal nerveligation in therat，Pain，50(1992)355-363。
例如，在Chung模型(靜脈內(nèi)給藥)中試驗(yàn)實(shí)施例2的活性。測(cè)定的ED50是2.8mg/kg。
硅膠60(粒徑0.040-0.063毫米)(得自于E.Merck，Darmstadt，Germany)用作柱色譜的流動(dòng)相。
縮寫 aq. 水溶液 鹽水飽和NaCl水溶液 CDI 1，1′-羰二咪唑 d 天 DCC N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺 DCM 二氯甲烷 DCE 1，2-二氯乙烷 DIC 二異丙基氨基乙基氯化物鹽酸鹽 DMAP4-二甲基氨基吡啶 EA 乙酸乙酯 醚 二乙醚 sat.飽和 h 小時(shí) HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四-甲基脲六氟 磷酸鹽 HBTUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四-甲基脲六氟 磷酸鹽 m/z 質(zhì)量/電荷比 MeCN乙腈 MeOH甲醇 min 分鐘 MS 質(zhì)譜 NEt3三乙胺 PS二酰亞胺 具有下列結(jié)構(gòu)的聚合物鍵合的碳二亞胺
裝填0.9-1.4mmol/g粒徑75-150μm RT 室溫23±7℃ CC 硅膠柱色譜 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃
權(quán)利要求
1.通式I的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物
其中
R1、R2和R3彼此獨(dú)立地表示氫，飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、未取代的或單或多取代的C1-6-烷基；F，Cl，Br，I，CN，NH2，NH-C1-6-烷基，NH-C1-6-烷基-OH，N(C1-6烷基)2，N(C1-6-烷基-OH)2，NH芳基；NH-烷基芳基；NH-雜芳基；NO2，SH，S-C1-6-烷基，OH，O-C1-6-烷基，O-C1-6烷基-OH，C(＝O)C1-6-烷基，NHSO2C1-6-烷基，NHCO芳基；NHCOC1-6-烷基，CO2H，CH2SO2-苯基，CO2-C1-6-烷基，OCF3，CF3，芐氧基，嗎啉基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，苯氧基，苯基，吡啶基，烷基芳基，噻吩基或呋喃基；或原子團(tuán)R1和R2或R2和R3形成環(huán)，并且一起表示
或
R4和R5彼此獨(dú)立地表示H，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，NH2，NH-C1-6-烷基，NH-C1-6-烷基-OH，C1-6-烷基，N(C1-6-烷基)2，N(C1-6-烷基-OH)2，NO2，SH，S-C1-6-烷基，S-芐基，O-C1-6-烷基，OH，O-C1-6-烷基-OH，O-芐基，C(＝O)C1-6-烷基，CO2H，CO2-C1-6-烷基或芐基；
R6表示支鏈或直鏈的、未取代的或單或多取代的C1-6-烷基；未取代的或單或多取代的芳基或雜芳基；或通過(guò)C1-3-烷基鏈連接的、并且是未取代的或單或多取代的芳基或雜芳基原子團(tuán)；
R4a、R5a和R6a彼此獨(dú)立地表示H或C1-6-烷基；
R7表示(CH2)tC(＝O)R8；(C＝O)(CH2)mNR11R12；C(＝O)(CH2)n(C＝O)R8；(CH2)sNHC(＝O)R8
其中m表示1、2或3
n表示1、2、3或4
t表示1、2、3或4
n表示1、2、3或4；
R8表示飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、未取代的或單或多取代的C1-6-烷基；芳基，雜芳基，雜環(huán)基或C3-8-環(huán)烷基，在每種情況下，其是未取代的或單或多取代的；或通過(guò)C1-5-烷基鏈連接的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-8-環(huán)烷基，并且在每種情況下，其是未取代的或單或多取代的，其中在每種情況下，該烷基鏈可以是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的；NR9R10；
R9和R10彼此獨(dú)立地表示H；C1-6-烷基，在所有情況下，其是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、單或多取代的或未取代的；芳基或雜芳基，在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的；雜環(huán)基或C3-8-環(huán)烷基，在所有情況下，其是飽和或不飽和的、單或多取代的或未取代的；C(＝O)R20；SO2R13；或通過(guò)C1-3-烷基鍵合的芳基、C3-8-環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基，并且在所有情況下，其是單或多取代的或未取代的，其中在所有情況下，該烷基鏈可以是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的；
或原子團(tuán)R9和R10一起表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR14CH2CH2或(CH2)3-6，
R11和R12彼此獨(dú)立地表示H；C1-6-烷基，在所有情況下，其是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、單或多取代的或未取代的；雜環(huán)基或C3-8-環(huán)烷基，在所有情況下，其是飽和或不飽和的、單或多取代的或未取代的；C(＝O)R20；SO2R13；或通過(guò)C1-3-烷基鍵合的芳基、C3-8-環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基，并且在所有情況下，其是單或多取代的或未取代的，其中在所有情況下，該烷基鏈可以是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的；
或原子團(tuán)R11和R12一起表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR14CH2CH2或(CH2)3-6，
其中R14表示H；C1-6-烷基，在所有情況下，其是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、單或多取代的或未取代的；C3-8-環(huán)烷基，在所有情況下，其是飽和或不飽和的、單或多取代的或未取代的；芳基或雜芳基，在所有情況下，其是單或多取代的或未取代的；C(＝O)R13；或通過(guò)C1-3-烷基鍵合的芳基、C3-8-環(huán)烷基或雜芳基，并且在每種情況下，其是單或多取代的或未取代的；
R13表示飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、未取代的或單或多取代的C1-6-烷基；芳基、雜芳基或C3-8-環(huán)烷基，在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的；或通過(guò)C1-5-烷基鏈連接的芳基、雜芳基或C3-8-環(huán)烷基，并且在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的，其中在所有情況下，該烷基鏈可以是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的；
R20表示飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、未取代的或單或多取代的C1-6-烷基；芳基、雜芳基或C3-8-環(huán)烷基，在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的；NR21R22；或通過(guò)C1-5-烷基鏈連接的芳基、雜芳基或C3-8-環(huán)烷基，并且在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的，其中在所有情況下，該烷基鏈可以是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的；
R21和R22彼此獨(dú)立地表示飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、未取代的或單或多取代的C1-6-烷基；芳基、雜芳基或C3-8-環(huán)烷基，在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的；或通過(guò)C1-5-烷基鏈連接的芳基、雜芳基或C3-8-環(huán)烷基，并且在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的，其中在所有情況下，該烷基鏈?zhǔn)秋柡突虿伙柡偷?、支鏈或直鏈的?br> 所述化合物為外消旋體形式；對(duì)映體、非對(duì)映體、對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物形式或單一對(duì)映體或非對(duì)映體形式；堿和/或生理學(xué)可接受的酸的鹽的形式。
2.權(quán)利要求1所要求的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物，其中R7表示CH2C(＝O)R8；(C＝O)(CH2)mNR11R12或C(＝O)(CH2)n(C＝O)R8，
其中m表示1、2或3，和
n表示1、2、3或4。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的任何一個(gè)所要求的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物，
其中
“取代的烷基”、“取代的雜環(huán)基”和“取代的環(huán)烷基”表示氫原子團(tuán)被下列取代F，Cl，Br，I，-CN，NH2，NH-C1-6-烷基，NH-C1-6-烷基-OH，C1-6-烷基，N(C1-6-烷基)2，N(C1-6-烷基-OH)2，NO2，SH，S-C1-6-烷基，S-芐基，O-C1-6-烷基，OH，O-C1-6-烷基-OH，＝O，O-芐基，C(＝O)C1-6-烷基，CO2H，CO2-C1-6-烷基，苯基或芐基；
“取代的芳基”和“取代的雜芳基”表示環(huán)系的一個(gè)或多個(gè)氫原子被下列取代一或多次，例如兩次、三次或四次F，Cl，Br，I，CN，NH2，NH-C1-6-烷基，NH-C1-6-烷基-OH，N(C1-6-烷基)2，N(C1-6-烷基-OH)2，NO2，SH，S-C1-6-烷基，OH，O-C1-6-烷基，O-C1-6烷基-OH，C(＝O)-芳基；C(＝O)C1-6-烷基，C(＝O)NHC1-6-烷基；C(＝O)-N-嗎啉；C(＝O)-哌啶；(C＝O)-吡咯烷；(C＝O)-哌嗪；NHSO2C1-6-烷基，NHCOC1-6-烷基，CO2H，CH2SO2-苯基，CO2-C1--烷基，OCF3，CF3，
C1-6-烷基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐氧基，苯氧基，苯基，吡啶基，烷基芳基，噻吩基或呋喃基；
所述化合物為外消旋體形式；對(duì)映體、非對(duì)映體、對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物形式或單一對(duì)映體或非對(duì)映體形式；堿和/或生理學(xué)可接受的酸的鹽的形式。
4.權(quán)利要求1、2或3的任一項(xiàng)所要求的取代的四氫吡咯并吡嗪，其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地表示氫或支鏈或直鏈的C1-6-烷基，尤其是H。
5.權(quán)利要求1、2或3的任一項(xiàng)所要求的取代的四氫吡咯并吡嗪，其中R4和R5彼此獨(dú)立地表示H或C1-6-烷基，尤其是H。
6.權(quán)利要求1、2或3的任一項(xiàng)所要求的取代的四氫吡咯并吡嗪，其中R6表示苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基或芐基，其是未取代的或被下列單或多取代的OCH3，F(xiàn)，Cl，CH3，異丙基或
甲基或叔丁基。
7.權(quán)利要求1或權(quán)利要求3的任何一項(xiàng)所要求的取代的四氫吡咯并吡嗪，其中R7表示CH2CH2C(＝O)R8，CH2CH2CH2C(＝O)R8或CH2CH2CH2CH2C(＝O)R8，尤其是CH2CH2CH2C(＝O)R8。
8.權(quán)利要求1或權(quán)利要求3的任何一項(xiàng)所要求的取代的四氫吡咯并吡嗪，其中R7表示C(＝O)CH2CH2(C＝O)R8。
9.權(quán)利要求1、3、7或8的任一項(xiàng)所要求的取代的四氫吡咯并吡嗪，其中
R8表示NR9R10，R9表示H，和
R10表示任選通過(guò)C1-3-烷基鏈鍵合的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-8-環(huán)烷基，且在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的，其中在所有情況下，該烷基鏈可以是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的；飽和、未取代的、支鏈或直鏈的C1-6-烷基，
或原子團(tuán)R9和R10一起表示CH2CH2OCH2CH2，CH2CH2NR14CH2CH2，CH2CH2CH2CH2或CH2CH2CH2CH2CH2，
其中R14表示H；芐基或苯基，在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的；C(＝O)R13。
10.權(quán)利要求9所要求的取代的四氫吡咯并吡嗪，其中
R8表示NR9R10，R9表示H，和
R10表示苯基，芐基，苯乙基，甲基噻吩基，甲基呋喃基，甲基吡啶基，乙基噻吩基，乙基呋喃基或乙基吡啶基，在所有情況下，其是單或多取代的；哌啶基，吡咯烷基，甲基哌啶基，甲基吡咯烷基，乙基哌啶基或乙基吡咯烷基，在所有情況下，其是單或多取代的；環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基；丙基，丁基或戊基，
或
原子團(tuán)R9和R10一起表示CH2CH2OCH2CH2，CH2CH2NR14CH2CH2，CH2CH2CH2CH2或CH2CH2CH2CH2CH2，
其中R14表示H；芐基或苯基，在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的；C(＝O)CH3。
11.權(quán)利要求1或權(quán)利要求3的任何一個(gè)所要求的取代的四氫吡咯并吡嗪衍生物，其中
R7表示(C＝O)CH2NR11R12，(C＝O)CH2CH2NR11R12或(C＝O)CH2CH2CH2NR11R12，
和
R11表示C(＝O)R20，且R12表示H；支鏈或直鏈的C1-6-烷基；C3-8-環(huán)烷基，尤其是H；甲基，乙基，丙基，丁基或環(huán)丙基，
其中
R20表示NR21R22；苯基，呋喃基，芐基，苯乙基，苯乙烯基(phenethenyl)，丙基苯基或環(huán)丙基，在所有情況下，其是未取代的或單或多取代的；甲基，乙基，丙基或丁基，尤其是
NR21R22；苯基，芐基，苯乙基或丙基苯基，在所有情況下，其是未取代的或被CF3、或CH3單或多取代的；未取代的或被苯基取代的環(huán)丙基；或呋喃基，
其中R21和R22優(yōu)選彼此獨(dú)立地表示H或C1-6-烷基，優(yōu)選H，CH3，叔丁基或異丙基。
12.權(quán)利要求1所要求的取代的四氫吡咯并吡嗪衍生物，選自
1 4-[1-(4-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-氧代-N-(3-三氟甲基-芐基)-丁酰胺
2 4-氧代-4-(1-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-N-(3-三氟甲基-芐基)-丁酰胺
3 N-仲丁基-2-[1-(2-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-乙酰胺
4 N-環(huán)丙基-3-[1-(3-氟-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-丙酰胺
5 4-氧代-4-(1-間甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-N-(3-三氟甲基-芐基)-丁酰胺
6 3-{2-[1-(2-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代-乙基}-1，1-二甲基-脲
7 4-[1-(4-氟-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-異丁基-4-氧代-丁酰胺
8 2-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-(3-三氟甲基-芐基)-乙酰胺
9 2-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-對(duì)甲苯基-乙酰胺
10 3-叔丁基-1-{2-[1-(2，4-二氟-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代-乙基}-1-異丙基-脲
11 2-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-異丙基-乙酰胺
12 3-叔丁基-1-異丙基-1-[2-氧代-2-(1-間甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙基]-脲
13 N-環(huán)丙基-N-[2-(1-呋喃-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-苯甲酰胺
14 環(huán)丙烷羧酸{2-[1-(3，4-二氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代-乙基}-異丙基-酰胺
15 1-環(huán)丙基-1-{2-[1-(2，4-二氟-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代-乙基}-3-異丙基-脲
16 1-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-[1-(2，4-二氟-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-乙酮
17 呋喃-2-羧酸環(huán)丙基-{2-[1-(3，4-二氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
18 N-叔丁基-N-[2-氧代-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙基]-異丁酰胺
19 N-環(huán)丙基-N-{2-[1-(3，4-二氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺
20 2-(1-(3-甲氧基苯基)-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(3-(三氟甲基)芐基)乙酰胺
21 1-乙基-3，3-二甲基-1-[2-氧代-2-(1-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙基]-脲
22 喹啉-8-磺酸{2-[1-(2，4-二氟-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代-乙基}-乙基-酰胺
23 N-環(huán)丙基-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺
24 環(huán)丙烷羧酸叔丁基-[2-氧代-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙基]-酰胺
25 呋喃-2-羧酸叔丁基-{2-[1-(3，4-二氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
26 2-[1-(2-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-1-哌啶-1-基-乙酮
27 2-苯基-環(huán)丙烷羧酸乙基-[2-氧代-2-(1-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙基]-酰胺
29 N-(4-氟-苯基)-4-[1-(3-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-氧代-丁酰胺
30 N-乙基-N-[2-氧代-2-(1-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙基]-丁酰胺
31 N-(1，2-二甲基-丙基)-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺
32 N-仲丁基-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺
33 N-{2-[1-(3，4-二氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代-乙基}-N-乙基-異丁酰胺
34 4-[1-(3-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-氧代-N-吡啶-4-基甲基-丁酰胺
35 呋喃-2-羧酸異丙基-{2-[1-(4-異丙基-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
36 1-[1-(3-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-嗎啉-4-基-丙烷-1，3-二酮
37 2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-N-(3-三氟甲基-芐基)-乙酰胺
38 N-吡啶-3-基甲基-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺
39 2-[1-(2，4-二氟-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-呋喃-2-基甲基-乙酰胺
41 N-芐基-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺
42 N-(3，4-二甲基-苯基)-3-[1-(3-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-丙酰胺
43 4-[1-(3-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-異丙基-4-氧代-丁酰胺
44 N-(1-芐基-哌啶-4-基)-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺
45 2-[1-(4-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-1-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
46 N-(1-芐基-哌啶-4-基)-2-[1-(4-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-乙酰胺
48 1-(4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-基)-2-[1-(4-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-乙酮
49 N-苯乙基-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺
50 2-[1-(3，4-二氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙酰胺
51 1-(4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-基)-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酮
52 2-[1-(3，4-二氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺
53 1-(4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-基)-2-[1-(2-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-乙酮
54 1-(4-芐基-哌嗪-1-基)-2-[1-(4-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-乙酮
55 2-[1-(4-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-苯乙基-乙酰胺
56 2-[1-(2-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-苯乙基-乙酰胺
57 2-[1-(3，4-二氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-(4-氟-芐基)-乙酰胺
58 1-(4-芐基-哌嗪-1-基)-2-[1-(2-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-乙酮
59 N-環(huán)己基-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺
60 1-(4-芐基-哌嗪-1-基)-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酮
61 2-[1-(4-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-(1，2-二甲基-丙基)-乙酰胺
62 N-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺
65 N-(4-氟-苯基)-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺
66 呋喃-2-羧酸乙基-[2-氧代-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙基]-酰胺
67 2-[1-(4-氟-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-異丙基-乙酰胺
68 2-[1-(3，4-二氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-異丁基-乙酰胺
69 2-[1-(4-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺
70 N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-(1-對(duì)甲苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺
71 2-(1-(4-氯苯基)-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(4-氟芐基)乙酰胺
72 2-(1-(4-氯苯基)-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(3-(三氟甲基)芐基)乙酰胺
73 2-(1-(4-氯苯基)-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮
74 N-(2，4-二氯苯乙基)-2-(1-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酰胺
75 1-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-4-(1-間甲苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)丁烷-1，4-二酮
76 4-氧代-4-(1-(噻吩-2-基)-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(3-(三氟甲基)芐基)丁酰胺
77 4-氧代-4-(1-(吡啶-2-基)-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(3-(三氟甲基)芐基)丁酰胺
78 4-(1-叔丁基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-氧代-N-(3-(三氟甲基)芐基)丁酰胺
79 4-氧代-4-(1-(吡啶-4-基)-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(3-(三氟甲基)芐基)丁酰胺
80 4-(1-芐基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-氧代-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)丁酰胺
81 4-氧代-4-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)丁酰胺
82 4-氧代-4-(1-(噻吩-2-基)-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)丁酰胺
83 4-氧代-4-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丁酰胺
84 4-氧代-4-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(1-(3-(吡啶-3-基)苯基)乙基)丁酰胺
85 N-(4-氟芐基)-4-(1-甲基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-氧代丁酰胺
86 4-(1-甲基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-氧代-N-(3-三氟甲基)芐基)丁酰胺
87 N-(2-氧代-2-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙基)-3-(3-三氟甲基)苯基)丙酰胺
88 N-(2-氧代-2-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙基)-4-苯基丁酰胺
89 3-氧代-3-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(3-(三氟甲基)芐基)丙酰胺
90 3-氧代-3-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(3-三氟甲基)苯基)丙酰胺
91 2-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-(3-(三氟甲基)芐基)乙酰胺
92 (E)-3-(2-氟苯基)-N-(2-氧代-2-(1-苯基-3，4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙基)丙烯酰胺
13.一種藥物，其包含至少一種權(quán)利要求1所要求的取代的四氫吡咯并吡嗪衍生物和任選包含合適添加劑和/或助劑物質(zhì)和/或任選其它活性化合物，其中四氫吡咯并吡嗪衍生物任選是外消旋體形式；對(duì)映體、非對(duì)映體、對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物形式或者單一對(duì)映體或非對(duì)映體形式；堿和/或生理學(xué)可接受的酸的鹽形式。
14.權(quán)利要求1所要求的取代的四氫吡咯并吡嗪化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療疼痛，優(yōu)選，疼痛選自急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、肌肉疼痛和炎性疼痛。
15.權(quán)利要求1所要求的化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療癲癇、偏頭痛、焦慮狀態(tài)和尿失禁。
16.制備權(quán)利要求1所要求的通式Ia的四氫吡咯并吡嗪衍生物的方法，其中R7表示C(＝O)(CH2)n(C＝O)R8
其中
a)在一小時(shí)至三天期間，在加入有機(jī)堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、二異丙胺或吡啶的條件下，在有機(jī)溶劑例如DCE或DCM中，在30-100℃的溫度下，優(yōu)選30-83℃，相應(yīng)的四氫吡咯并吡嗪與通式HOOC(CH2)n(C＝O)OC1-6-烷基的酸反應(yīng)，任選使用堿例如甲醇鈉、TEA、DIEA或N-甲基嗎啉，和任選使用偶合試劑例如EDCI、HOBt、DCC、CDI、HBTU、DMAP或次膦酸五氟苯基二苯基酯，在溶劑例如甲醇、DMF或DCM中，其中C1-6烷基優(yōu)選表示乙基、甲基或叔丁基；
b)借助于酸例如HCl、三氟乙酸或?qū)妆交撬幔芜x在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑例如乙腈、二乙醚、THF、DCM或甲苯中，或借助于無(wú)機(jī)堿水溶液例如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀水溶液，在有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、二噁烷、DCM、THF、二乙醚中，或在那些溶劑的混合物中，在-10-120℃的溫度下，可以裂解除去保護(hù)基C1-6-烷基，
或者
省略步驟a和b，在溶劑例如DCM、氯仿、1，2-二氯乙烷、丙酮、乙腈、二噁烷、THF、DMF、二乙醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、水、甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇中，通過(guò)加入堿，例如，三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、NaH，任選加入18-冠-6、NaOH、KOH、乙酸鈉、乙酸鉀或碳酸鉀，或通過(guò)加入酸，例如硫酸，任選使用偶合試劑，例如DMAP、DCC或DIC，通過(guò)相應(yīng)酸酐的反應(yīng)，獲得去保護(hù)的四氫吡咯并吡嗪酸，
c)在有機(jī)溶劑例如DMF、DCM或THF中，在0-100℃，優(yōu)選20℃至69℃，加入堿例如甲醇鈉、N-甲基嗎啉、二異丙胺、三乙胺或二異丙基乙胺，和加入偶合試劑例如EDCI或CDI、DCC、HBTU、DMAP或次膦酸五氟苯基二苯基酯，和任選加入羥基苯并三唑水合物，使四氫吡咯并吡嗪與相應(yīng)的胺NHR9R10進(jìn)行反應(yīng)。
17.權(quán)利要求1所要求的四氫吡咯并吡嗪的制備，其中R7表示(C＝O)(CH2)mNR11R12
其中在加入有機(jī)堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、二異丙胺或吡啶的條件下，在40-100℃的溫度下，優(yōu)選40-83℃，四氫吡咯并吡嗪與氯乙酰氯進(jìn)行反應(yīng)，在反應(yīng)介質(zhì)優(yōu)選乙醇、正丁醇、甲苯或氯仿中，任選加入堿式鹽優(yōu)選Na2CO3或K2CO3，任選加入堿金屬鹵化物優(yōu)選碘化鉀或碘化鈉，任選加入堿優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙胺和4-二甲基氨基-吡啶，尤其優(yōu)選三乙胺，在0-160℃的溫度下，優(yōu)選20-120℃，使得到的產(chǎn)物與伯或仲胺反應(yīng)。
18.權(quán)利要求1所要求的四氫吡咯并吡嗪的制備，其中R7表示(C＝O)CH2NR11C(＝O)R20
其中在一小時(shí)至三天期間，甘氨酸烷基酯與通式R20(CO)OH的相應(yīng)的酸進(jìn)行反應(yīng)，使用堿例如甲醇鈉、TEA、DIEA或N-甲基嗎啉，并任選使用偶合試劑例如EDCI、HOBt、DCC、CDI、HBTU、DMAP或次膦酸五氟苯基二苯基酯，在溶劑例如甲醇、DMF或DCM中，
或者
在合適溶劑例如DCM、苯、甲苯、THF、DMF、乙腈、吡啶、二噁烷、水或1-甲基-2-吡咯烷酮或那些溶劑的混合物中，使用堿例如吡啶、DIEA、TEA、N-甲基嗎啉或碳酸氫鈉，任選加入偶合試劑例如DCC，使甘氨酸烷基酯分別與通式R20(CO)Cl或R20(CO)Br的?；然蝓；宸磻?yīng)，
借助于酸例如HCl、三氟乙酸或?qū)妆交撬幔芜x在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑例如乙腈、二乙醚、THF、DCM或甲苯中，或借助于無(wú)機(jī)堿水溶液例如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀水溶液，在有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、二噁烷、DCM、THF、二乙醚中或在那些溶劑的混合物中，在-10-120℃的溫度下，按照以上方法之一所制備的烷基酯可以裂解，
和
在一小時(shí)至三天的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)，得到的甘氨酸衍生物與相應(yīng)的四氫吡咯并吡嗪進(jìn)行偶合，使用堿例如甲醇鈉、TEA、DIEA或N-甲基嗎啉，和任選使用偶合試劑例如EDCI、HOBt、DCC、CDI、HBTU、DMAP或次膦酸五氟苯基二苯基酯，在溶劑例如甲醇、DMF或DCM中。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的四氫吡咯并吡嗪化合物、制備其的方法、包含所述化合物的藥物和所述化合物用于制備藥物的用途。
文檔編號(hào)C07D487/04GK101547925SQ200780044710
公開(kāi)日2009年9月30日 申請(qǐng)日期2007年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月17日
發(fā)明者B·默拉, T·克里斯托弗, S·奧伯博希, K·希恩, G·巴倫伯格, R·弗蘭克, S·庫(kù)納特, W·施羅德 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司