專利名稱：抗菌的喹啉衍生物的制作方法
專利說明抗菌的喹啉衍生物 本發(fā)明涉及有用于治療細(xì)菌疾病的新穎的取代喹啉衍生物，所述細(xì)菌疾病包括但不限于由病原性分枝桿菌(mycobacteria)，例如結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、牛分枝桿菌(M.bovis)、麻瘋分枝桿菌(M.leprae)、鳥分枝桿菌(M.avium)和海分枝桿菌(M.marinum)或病原性葡萄球菌(Staphylococci)或鏈球菌(Streptococci)所引起的疾病。

背景技術(shù)：
結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)為結(jié)核病(TB)(一種廣布于世界的嚴(yán)重且可能致死的感染)的病源體。世界衛(wèi)生組織的估計指出每年有超過8百萬的人罹患TB，且每年有2百萬人死于結(jié)核病。在過去十年中，TB病例在全世界已增長了20％，為大多數(shù)貧窮群體帶來最高負(fù)擔(dān)。若此趨勢持續(xù)，在未來的二十年，TB發(fā)生率將增加41％。自從引入有效的化療已五十年，TB仍為僅次于AIDS造成世界上成人致死率的主要感染原因。使TB流行性復(fù)雜化的原因為多重抗藥菌株的上升趨勢及與HIV的致命性共生。HIV-陽性并感染TB者發(fā)展成活動性TB的可能性為HIV陰性者的30倍，且全世界患有HIV/AIDS的人中每三人有一人死于TB。
現(xiàn)有的治療結(jié)核病的方法均涉及聯(lián)合使用多種藥劑。例如，美國公共衛(wèi)生學(xué)會(U.S.Public Health Service)建議的治療方案為合用異煙肼、利福平和吡嗪酰胺兩個月，接著單獨使用異煙肼和利福平另外四個月。感染HIV的病患繼續(xù)使用這些藥劑七個月。對于感染結(jié)核分枝桿菌的多重抗藥性菌株的病患，則向聯(lián)合治療中加入藥劑，例如乙胺丁醇、鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、環(huán)丙沙星和氧氟沙星。在結(jié)核病的臨床治療上并無有效的單一藥劑存在，且并無任何的藥劑組合可提供低于六個月持續(xù)時間的治療。
在醫(yī)療上非常需要這樣的新藥物，它們通過使得能夠采用提高患者和供給者配合性的治療方案來改善目前的治療。較短的治療方案和需要較少監(jiān)督的方案為達成該目的的最好方法。當(dāng)共同給予四種藥物時，治療所帶來的大部分益處是在前2個月達到，這是加強或殺菌期；大大降低細(xì)菌負(fù)荷，且病患變成無傳染性。需要4至6個月持續(xù)期或殺菌期來消除頑固菌以及將復(fù)發(fā)的風(fēng)險降至最低。將治療期縮短至2個月或更短的有效殺菌藥物應(yīng)為非常有利的。通過需要較低密集監(jiān)督來促進依從性的藥物也是需要的。顯然，降低總治療時間及給藥頻率的化合物將提供最大益處。
使TB流行性復(fù)雜化的原因為多重抗藥菌株或MDR-TB的發(fā)生率增加。全世界所有病例中多達4％被視為MDR-TB-耐受四種藥物標(biāo)準(zhǔn)中最有效的藥物，異煙肼和利福平的那些。當(dāng)未治療以及不能通過標(biāo)準(zhǔn)療法充分治療時，MDR-TB為致命的，所以治療需要高達2年的“二線”藥物。這些藥物通常具有毒性、昂貴且效用有限。在缺乏有效的治療下，有傳染性的MDR-TB病患持續(xù)傳播該疾病，產(chǎn)生新的MDR-TB菌株感染。對于具有新的作用機制的新藥物(其可能表現(xiàn)出對抗抗藥性的活性，特別是抗MDR菌株活性)有高度的醫(yī)療需求。
如前文或下文所用的術(shù)語”抗藥性”為微生物技術(shù)人員所充分了解的術(shù)語。抗藥性的分枝桿菌是不再容易受到至少一種前述的有效藥物影響的分枝桿菌；該分枝桿菌已發(fā)展出抵抗來自至少一種前述的有效藥物的抗生素攻擊的能力。抗藥性菌株可將此抵抗能力延續(xù)至其繼代。該抗性可能因細(xì)菌細(xì)胞中的隨機基因突變而改變其對單一藥物或?qū)Σ煌幬锏拿舾行运a(chǎn)生。
MDR結(jié)核病為因細(xì)菌至少對異煙肼和利福平(目前二種最強力的抗-TB藥物)具有抗性(對其他藥物具有或不具有抗性)的抗藥性結(jié)核病的一種具體形式。因此，無論何時，前文或下文所用的”抗藥性”都包括多重抗藥性。
控制TB流行性中的另一個因子為潛伏性TB的問題。盡管數(shù)十年的結(jié)核病(TB)控制計劃，約有20億人感染結(jié)核分枝桿菌，雖無癥狀。這些個體中約有10％在其存活期間處于發(fā)展成活動性TB的風(fēng)險中。感染TB的HIV病患及多重抗藥性TB菌株(MDR-TB)的增加更加劇了全球的TB流行。潛伏性TB的再活動是疾病發(fā)展的高風(fēng)險因子且造成HIV感染個體中32％的死亡。為了控制TB流行，所需要的是發(fā)現(xiàn)可殺死休眠或潛伏的桿菌的新藥物。休眠的TB可通過數(shù)種因子再活動以致病，所述因素如通過使用免疫抑制劑(如抗生素抗腫瘤壞死因子α或干擾素-γ)抑制宿主免疫力。在HIV陽性病患的情況中，唯一可用于潛伏性TB的預(yù)防性治療是二至三個月的利福平和吡嗪酰胺的方案。此治療方案的效力仍不清楚，此外治療的長短在資源受限的環(huán)境中為一重要的限制。因此，強烈地需要鑒定出可用于藏匿潛伏性TB桿菌的個體，作為化學(xué)預(yù)防劑的新藥物。
結(jié)核桿菌通過吸入進入健康的個體；其被肺的肺泡巨噬細(xì)胞所吞噬。這造成了強力的免疫反應(yīng)并形成肉芽腫，該肉芽腫由巨噬細(xì)胞經(jīng)被T細(xì)胞所包圍的結(jié)核分枝桿菌感染所組成。在6-8星期后，宿主免疫反應(yīng)通過細(xì)胞壞死及帶有特定被巨噬細(xì)胞、表皮細(xì)胞及周圍淋巴組織層包圍的特定胞外桿菌的干酪樣物質(zhì)累積，造成感染的細(xì)胞死亡。在健康的個體中，大多數(shù)的分枝桿菌在這些環(huán)境下被殺死，但少部分的桿菌仍存活且被認(rèn)為以非復(fù)制、低代謝狀態(tài)存在并耐受抗TB藥物如異煙肼的殺滅。這些桿菌可存留在變化的生理環(huán)境下，甚至終其此個體的一生而無顯現(xiàn)任何疾病的臨床癥狀。然而，這些潛伏性桿菌案例中有10％可能再復(fù)發(fā)造成疾病。有關(guān)這些耐藥細(xì)菌發(fā)生的其中一種假設(shè)為人類病灶中病理生理學(xué)環(huán)境，也即氧壓降低、營養(yǎng)受限及酸性pH。這些因子已然成為讓這些細(xì)菌成為表型上耐受主要的抗分枝桿菌藥物的基本條件。
除了TB流行的管理外，仍存有對一線抗生素藥劑的抗性所引發(fā)的問題。一些重要的實例包括抗青霉素(penicillin)的肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)、抗萬古霉素(vancomycin)的腸球菌(enterococci)、抗甲氧西林(methicillin)的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、多重抗藥性的沙門氏菌(salmonellae)。
對抗生素藥的抗藥性后果非常嚴(yán)重。由抗藥性微生物引起的感染對治療失去反應(yīng)，造成病期延長和更大的死亡風(fēng)險。治療失敗也造成傳染期加長，這增加了受感染人數(shù)在社區(qū)中的移動并因此使一般人群暴露于招致抗藥性菌株感染的風(fēng)險中。醫(yī)院為全世界抗微生物抗藥性問題的關(guān)鍵成員。高度易受感染病患、密集并延長使用抗微生物劑以及交叉感染的組合已造成高度抗藥性細(xì)菌病原體的感染。
用抗微生物藥的自行治療為另一種造成抗藥性的主要因素。自行治療的抗微生物藥可能是非必須的，但常常被不適當(dāng)?shù)亟o藥，或可能不含有適當(dāng)量的活性藥物。
病患對建議治療的依從性為另一個主要問題。病患忘記服藥、在其開始感覺好轉(zhuǎn)時中斷其治療，或不能負(fù)擔(dān)完整的療程，因而創(chuàng)造了微生物適應(yīng)而非被殺滅的理想環(huán)境。
因為對多種抗生素出現(xiàn)抗藥性，醫(yī)師遭遇了對其無有效治療的感染。此類感染的發(fā)病率、死亡率和財務(wù)成本迫使全世界保健系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)增加。
因此，對于治療細(xì)菌感染，特別是分枝桿菌感染(包括抗藥性及潛伏性分枝桿菌感染)以及其它細(xì)菌感染，特別是由抗藥性菌株所引起的感染的新化合物有高度需求。
WO2004/011436、WO2005/070924、WO2005/070430和WO2005/075428揭示了具有抗分枝桿菌(特別是抗結(jié)核分枝桿菌)活性的某些取代喹啉衍生物。WO2005/117875描述了具有對抗抗藥性分枝桿菌菌株活性的取代喹啉衍生物。WO2006/067048描述了具有對抗?jié)摲越Y(jié)核病活性的取代喹啉衍生物。這些取代喹啉衍生物的一種具體化合物描述于Science(2005)，307，223-227中，其作用模式描述于WO2006/035051中。
其它的取代喹啉描述于US 5,965,572中(美國)中，用于治療抗生素抗性的感染，以及描述于WO00/34265中用于抑制細(xì)菌微生物的生長。
本發(fā)明的目的是提供新穎化合物，特別是取代喹啉衍生物，其具有抑制細(xì)菌(特別是鏈球菌、葡萄球菌或分枝桿菌)生長的特性，因此有用于治療細(xì)菌性疾病，特別是由病原性細(xì)菌，例如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌或結(jié)核分枝桿菌(包括潛伏性疾病和包括抗藥性結(jié)核分枝桿菌菌株)、牛分枝桿菌、麻瘋分枝桿菌、鳥分枝桿菌和海分枝桿菌引起的疾病。
本發(fā)明化合物表征為存在連接于喹啉核的3-位的不飽和碳鏈，因此具有與上述現(xiàn)有技術(shù)文獻中所描述的喹啉衍生物不同的基本結(jié)構(gòu)。本發(fā)明化合物因此具有能形成較少對映異構(gòu)體的優(yōu)點。本發(fā)明化合物不僅顯示抗分枝桿菌株的活性，而且具有抗其它細(xì)菌株(特別是抗鏈球菌和/或葡萄球菌)的提高的活性。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及式(Ia)或(Ib)的新穎的取代喹啉衍生物，包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物

其中Q代表下式的基團

或

或
p為等于1、2、3或4的整數(shù)； q為等于0、1、2、3或4的整數(shù)； R1為氫、氰基、甲?；?、羧基、鹵素、烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷硫基烷基、-C＝N-OR11、氨基、單或二(烷基)氨基、氨基烷基、單或二(烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基、單或二(烷基)氨基羰基、芳基烷基、芳基羰基、R5aR4aN烷基、二(芳基)烷基、芳基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(＝O)-或Het； R2為氫、烷氧基、芳基、芳氧基、羥基、巰基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)氨基、吡咯烷基(pyrrolidino)或式

的基團，其中Y為CH2、O、S、NH或N-烷基； R3為烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或
R3a為氫、氰基、烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基或Het-烷基-O-烷基； R4和R5各自獨立地為氫；烷基；烷氧基烷基；芳基烷基；Het-烷基；單或二烷基氨基烷基；雙環(huán)[2.2.1]庚基；Het；芳基；或-C(＝NH)-NH2；或 R4和R5與連接它們的氮原子一起形成選自以下的基團吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基(piperazino)、嗎啉代、4-硫代嗎啉基、1，1-二氧化物-硫代嗎啉基、氮雜環(huán)丁基、2，3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮雜

基、六氫-1H-1，4-二氮雜

基、六氫-1，4-氧氮雜

基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，各基團任選被1、2、3或4個取代基取代，各取代基獨立地選自烷基、鹵代烷基、烷基羰基、鹵素、芳基烷基、羥基、烷氧基、氨基、單或二烷基氨基、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、任選被烷基取代的哌啶基或任選被芳基烷基取代的吡咯烷基； R4a和R5a與連接它們的氮原子一起形成選自以下的基團吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、4-硫代嗎啉基、2，3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮雜

基、六氫-1H-1，4-二氮雜

基、六氫-1，4-氧氮雜

基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，各基團任選被1、2、3或4個取代基取代，各取代基獨立地選自烷基、鹵代烷基、鹵素、芳基烷基、羥基、烷氧基、氨基、單或二烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基； R6為芳基1或Het； R7為氫、鹵素、烷基、芳基或Het； R8為氫或烷基； R9為氧代；或 R8和R9一起形成-CH＝CH-N＝基團； R11為氫或烷基； 芳基為碳環(huán)(homocycle)，其選自各自任選被1、2或3個取代基取代的苯基、萘基、苊基(acenaphthyl)或四氫萘基，各取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單或二烷基氨基、烷基、任選被苯基取代的C2-6烯基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基或單或二烷基氨基羰基； 芳基1為碳環(huán)，其選自各自任選被1、2或3個取代基取代的苯基、萘基、苊基或四氫萘基，各取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基、Het或單或二烷基氨基羰基； Het為單環(huán)雜環(huán)，其選自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；或雙環(huán)雜環(huán)，其選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；各單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基。
無論何時，文中所用的術(shù)語“式(1a)或(Ib)的化合物”或“本發(fā)明化合物”指還包括它們的藥學(xué)上可接受的的鹽或它們的N-氧化物形式。
式(1a)和(1b)的化合物相互關(guān)聯(lián)，例如其中R9等于氧代且R8等于氫的式(1b)化合物為其中R2等于羥基的式(Ia)化合物的互變異構(gòu)同等物(酮-烯醇互變異構(gòu))。
在Het的定義中，包括此類雜環(huán)的所有可能的異構(gòu)體形式，例如吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。
若無另外指出，如前文或下文所提及列于式(Ia)或(1b)的化合物的取代基(參見例如R3)定義中的芳基、芳基1或Het，可經(jīng)由任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)碳或雜原子與式(Ia)或(1b)的分子的其余部分相連接。因此，例如當(dāng)Het為咪唑基時，其可為1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等。
自取代基繪入環(huán)系統(tǒng)的線表示該鍵可與任何適合的環(huán)原子連接。
如前文或下文中所提及的藥學(xué)上可接受的鹽指包含式(Ia)或式(1b)的化合物能夠形成的具有治療活性的無毒酸加成鹽形式。所述酸加成鹽可通過用適當(dāng)?shù)乃崽幚韷A形式的式(Ia)或式(1b)化合物而獲得，所述酸例如為無機酸，如氫鹵酸，特別是鹽酸、氫溴酸；硫酸；硝酸及磷酸；有機酸，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸和撲酸(pamoic acid)。
含有酸性質(zhì)子的式(Ia)或(1b)的化合物可通過用適當(dāng)?shù)挠袡C堿和無機堿處理而轉(zhuǎn)化成其具有治療活性、無毒的金屬或胺加成鹽形式。如前文或下文中所提及的藥學(xué)上可接受的鹽指還包括式(Ia)或(1b)的化合物能夠形成的具有治療活性、無毒的金屬或胺加成鹽形式(堿加成鹽形式)。適當(dāng)?shù)膲A加成鹽形式包括，例如銨鹽；堿金屬和堿土金屬鹽，例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽等；有機堿的鹽，例如脂族和芳香族的伯、仲和叔胺，如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構(gòu)體、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二-正-丁基胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環(huán)、吡啶、喹啉和異喹啉、芐星(benzathine)、N-甲基-D-葡萄胺、2-氨基-2-(羥甲基)-1，3-丙二醇、海巴明(hydrabamine)的鹽，以及氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸等)的鹽。
相反地，所述酸或堿加成鹽形式可通過用適當(dāng)?shù)膲A或酸處理而轉(zhuǎn)化為游離形式。
術(shù)語藥學(xué)上可接受的鹽還包括通過式(Ia)或(1b)的化合物的堿性氮與適當(dāng)?shù)募句@化劑之間的反應(yīng)，能由式(Ia)或(1b)的化合物形成的季銨鹽(季胺)，所述季銨化劑為例如任選取代的C1-6烷基鹵化物、芳基C1-6烷基鹵化物、C1-6烷基羰基鹵化物、芳基羰基鹵化物、HetC1-6烷基鹵化物或Het羰基鹵化物，例如碘甲烷或芐基碘。優(yōu)選地，Het代表選自呋喃基或噻吩基的單環(huán)雜環(huán)；或選自苯并呋喃基或苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素、烷基和芳基。優(yōu)選地，此季銨化劑為C1-6烷基鹵化物。也可使用其它具有良好離去基團的反應(yīng)物，例如三氟甲磺酸C1-6烷基酯、甲磺酸C1-6烷基酯和對甲苯磺酸C1-6烷基酯。季胺具有帶正電荷的氮。藥學(xué)上可接受的的反離子包括氯根、溴根、碘根、三氟乙酸根、乙酸根、三氟甲磺酸根、硫酸根、磺酸根。優(yōu)選地，該反離子為碘根。可使用離子交換樹脂引入選擇的反離子。
術(shù)語溶劑合物包括式(Ia)或(1b)的化合物所能形成的水合物和溶劑加成形式以及其鹽。此類形式的實例為例如水合物、醇化物等。
在本申請的框架中，本發(fā)明化合物本質(zhì)上有意包含其所有的立體化學(xué)異構(gòu)形式。如前文或下文所用的術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)形式”定義式(Ia)和(1b)的化合物及其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物可具有的所有可能的立體異構(gòu)形式。除非另有提及或指出，化合物的化學(xué)名稱指所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物。具體而言，立體中心可具有R-或S-構(gòu)型；二價環(huán)狀(部分)飽和基上的取代基可具有順式-或反式-構(gòu)型。包含雙鍵的化合物在所述雙鍵上可具有E(相反(entgegen))或Z(共同(zusammen))-立體化學(xué)。術(shù)語順式、反式、R、S、E和Z已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。顯然，式(Ia)和式(1b)的化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式有意包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。其中特別感興趣的是立體化學(xué)純的式(Ia)或(1b)化合物。
按照CAS-命名規(guī)則，當(dāng)分子中存在兩個已知絕對構(gòu)型的立構(gòu)(stereogenic)中心時，指定R或S描述符號(以Cahn-Ingold-Prelog順序規(guī)則為基準(zhǔn))給最低編號的手性中心，即參照中心。第二立構(gòu)中心的構(gòu)型使用相對的描述符號[R＊，R＊]或[R＊，S＊]表示，其中R＊總是指定為參照中心且[R＊，R＊]指具有相同手性的中心，而[R＊，S＊]指具有不同手性的中心。例如，若分子中最低編號的手性中心具有S構(gòu)型且第二中心為R，則立體描述符號將記為S-[R＊，S＊]。若使用“α”和“β”，則環(huán)系統(tǒng)中不對稱碳上的最優(yōu)先的取代基位置(具有最低的環(huán)編號)總是任意位于該環(huán)系統(tǒng)所確定的平均平面的“α”位置上。環(huán)系統(tǒng)中其它不對稱碳原子上的最優(yōu)先取代基的位置相對于參照原子上的最優(yōu)先取代基的位置命名為若其在由環(huán)系統(tǒng)決定的平均平面的相同側(cè)，則稱作“α”，或若其在由環(huán)系統(tǒng)決定的平均平面的另一側(cè)，則稱作“β”。
當(dāng)指出一特定的立體異構(gòu)形式時，這意味著該形式基本上不含其它異構(gòu)體，即混合少于50％，優(yōu)選少于20％，更優(yōu)選少于10％，甚至更優(yōu)選少于5％，進一步優(yōu)選少于2％，最優(yōu)選少于1％的其它異構(gòu)體。因此，當(dāng)式(Ia)或(1b)的化合物例如被指定為(E)時，這意味著該化合物基本上無(Z)異構(gòu)體。
具體而言，考慮到式(Ia)或(1b)化合物在取代基Q上含有至少一個雙鍵的事實，化合物在該雙鍵處可具有E構(gòu)型，其在該雙鍵處可具有Z構(gòu)型，或其可以是該雙鍵處的E和Z構(gòu)型的混合物。優(yōu)選地，如前文或下文所定義的式(Ia)或(1b)化合物在該雙鍵處具有特定構(gòu)型(基本上無其它構(gòu)型)。式(Ia)或(1b)化合物(其中Q為式(a-2)或(a-3)的基團)還含有至少一個手性中心，即，將取代基Q連接至喹啉結(jié)構(gòu)部分的碳原子。這些化合物在該碳原子處可具有R構(gòu)型、在該碳原子處可具有S構(gòu)型或它們可以是該碳原子處的R和S構(gòu)型的混合物。優(yōu)選地，如前文或下文所定義的式(Ia)或(1b)化合物在該碳原子處具有一特定構(gòu)型(基本上無其它構(gòu)型)。
可以對映體的混合物形式，特別是外消旋混合物形式合成式(Ia)和(1b)的化合物，該混合物可依照本領(lǐng)域已知的拆分程序而彼此分離。式(Ia)和(1b)的外消旋化合物可通過與合適的手性酸反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的非對映異構(gòu)體的鹽形式。所述非對映異構(gòu)體的鹽形式隨后例如通過選擇性或分級結(jié)晶來分離，并通過堿從其中釋放對映體。另一種分離對映體形式的式(Ia)或(1b)化合物的方法涉及使用手性固定相的液相色譜。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可從相應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式的適當(dāng)原料得到，限制條件為該反應(yīng)立體有擇地進行。優(yōu)選地，若需要一特定的立體異構(gòu)體，則該化合物將以立體有選擇的制備方法合成。這些方法有利地采用對映體純的原料。
式(Ia)或(1b)的化合物的互變異構(gòu)體形式指包括那些其中例如烯醇基團轉(zhuǎn)化為酮基(酮-烯醇互變異構(gòu))的式(Ia)或(1b)化合物。本發(fā)明的式(Ia)和(1b)化合物或中間體的互變異構(gòu)體形式有意包含在本發(fā)明的范圍中。
本發(fā)明化合物的N-氧化物形式指包括其中一個或數(shù)個叔氮原子被氧化成所謂的N-氧化物的式(Ia)或(1b)化合物。
依照用于將三價氮轉(zhuǎn)化為其N-氧化物形式的本領(lǐng)域已知程序，可將式(Ia)和(1b)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)一般可通過將式(Ia)或(1b)的原料與適當(dāng)?shù)挠袡C或無機過氧化物反應(yīng)來進行。適當(dāng)?shù)臒o機過氧化物包括，例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物(例如過氧化鈉、過氧化鉀)；適當(dāng)?shù)挠袡C過氧化物可包括過氧酸(例如過氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid))，或鹵素取代的過氧苯甲酸(例如3-氯過氧苯甲酸)、過氧烷酸(peroxoalkanoic acids)(例如過氧乙酸)、烷基氫過氧化物(alkylhydroperoxides)(例如叔丁基氫過氧化物)。合適的溶劑為，例如水、低級醇(例如乙醇等)、烴類(例如甲苯)、酮(例如2-丁酮)、鹵代烴類(例如二氯甲烷)及此類溶劑的混合物。
在本申請的框架中，本發(fā)明化合物本質(zhì)上有意包含其化學(xué)元素的所有同位素組合。在本申請的框架中，化學(xué)元素(特別是與式(Ia)或(1b)化合物相關(guān)提及時)包括此元素的所有同位素和同位素混合物，無論是天然存在的或合成產(chǎn)生的，無論具天然豐度或為富含同位素的形式。具體而言，當(dāng)提及氫時，應(yīng)理解指1H、2H、3H及其混合物；當(dāng)提及碳時，應(yīng)理解指11C、12C、13C、14C及其混合物；當(dāng)提及氮時，應(yīng)理解指13N、14N、15N及其混合物；當(dāng)提及氧時，應(yīng)理解指14O、15O、16O、17O、18O及其混合物；當(dāng)提及氟時，應(yīng)理解指18F、19F及其混合物。
因此本發(fā)明化合物本質(zhì)上包含具有一種或多種元素的一種或多種同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物，也稱為放射性標(biāo)記化合物，其中一個或多個非放射性原子已被其放射性同位素之一取代。術(shù)語“放射性標(biāo)記化合物”指任何式(Ia)或(1b)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其N-氧化物形式或其溶劑合物，其含有至少一個放射性原子。例如，可用正電子或以γ發(fā)射的放射性同位素來標(biāo)記化合物。對于放射性配體結(jié)合技術(shù)而言(膜受體分析)，3H-原子或125I-原子為所選擇取代的原子。對于顯影而言，最常用的正電子發(fā)射(PET)放射性同位素為11C、18F、15O和13N，所有的同位素由加速器產(chǎn)生并分別具有20、100、2和10分鐘的半衰期。因為這些放射性同位素的半衰期是如此的短，所以僅適合將其用于位置上具有產(chǎn)生同位素的加速器的機構(gòu)，因而限制其用途。這些同位素中最廣泛使用的為18F、99mTc、201Tl和123I。這些放射性同位素的處理、其制備、分離以及并入分子中已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。
具體而言，放射性原子選自氫、碳、氮、硫、氧和鹵素。優(yōu)選地，放射性原子選自氫、碳和鹵素。
具體而言，放射性同位素選自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。優(yōu)選地，放射性同位素選自3H、11C和18F。
在本申請的框架中，烷基為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3至6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或為與具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基連接的具有3至6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被氰基、羥基、C1-6烷氧基或氧代取代。優(yōu)選烷基為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3至6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任選被羥基或C1-6烷氧基取代。
優(yōu)選地，烷基為甲基、乙基或環(huán)己基甲基，更優(yōu)選為甲基或乙基。在前文或下文所用的所有定義中，感興趣的烷基實施方案為C1-6烷基，其代表具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基、戊基、己基等。優(yōu)選的C1-6烷基子群(subgroup)為C1-4烷基，其代表具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基等。
在本申請的框架中，C2-6烯基為含有一個雙鍵，具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；C2-6炔基為含有一個叁鍵，具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等；C3-6環(huán)烷基為具有3至6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，一般為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。
在本申請的框架中，鹵素為選自氟、氯、溴和碘的取代基，鹵代烷基為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，或具有3至6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，或與具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基連接的具有3至6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵素原子取代。優(yōu)選地，鹵素為溴、氟或氯；特別是氯或溴。優(yōu)選地，鹵代烷基為多鹵代C1-6烷基，其定義為被單-或多鹵素取代的C1-6烷基，例如帶有一個或多個氟原子的甲基，如二氟甲基或三氟甲基、1，1-二氟-乙基等。在鹵代烷基或多鹵代C1-6烷基的定義中，若有多于一個的鹵素原子與烷基或C1-6烷基連接，則該鹵素原子可相同或不同。
第一種引人關(guān)注(interesting)的實施方案涉及式(Ia)或(1b)化合物，其中Q代表下式的基團

或

或
p為等于1、2、3或4的整數(shù)； q為等于0、1、2、3或4的整數(shù)； R1為氫、氰基、甲?；?、羧基、鹵素、烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷硫基烷基、-C＝N-OR11、氨基、單或二(烷基)氨基、氨基烷基、單或二(烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基、單或二(烷基)氨基羰基、芳基烷基、芳基羰基、R5aR4aN烷基、二(芳基)烷基、芳基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(＝O)-或Het； R2為氫、烷氧基、芳基、芳氧基、羥基、巰基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)氨基、吡咯烷基或式

的基團，其中Y為CH2、O、S、NH或N-烷基； R3為烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或
R3a為氫、氰基、烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基或Het-烷基-O-烷基； R4和R5各自獨立地為氫；烷基；烷氧基烷基；芳基烷基；Het-烷基；單或二烷基氨基烷基；Het；芳基；或-C(＝NH)-NH2；或 R4和R5與連接它們的氮原子一起形成選自以下的基團吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、4-硫代嗎啉基、2，3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮雜

基、六氫-1H-1，4-二氮雜

基、六氫-1，4-氧氮雜

基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，各基團任選被1、2、3或4個取代基取代，各取代基獨立地選自烷基、鹵代烷基、烷基羰基、鹵素、芳基烷基、羥基、烷氧基、氨基、單或二烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或任選被芳基烷基取代的吡咯烷基； R4a和R5a與連接它們的氮原子一起形成選自以下的基團吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、4-硫代嗎啉基、2，3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮雜

基、六氫-1H-1，4-二氮雜

基、六氫-1，4-氧氮雜

基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，各基團任選被1、2、3或4個取代基取代，各取代基獨立地選自烷基、鹵代烷基、鹵素、芳基烷基、羥基、烷氧基、氨基、單或二烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基； R6為芳基1或Het； R7為氫、鹵素、烷基、芳基或Het； R8為氫或烷基； R9為氧代；或 R8和R9一起形成-CH＝CH-N＝基團； R11為氫或烷基； 芳基為碳環(huán)，其選自各自任選被1、2或3個取代基取代的苯基、萘基、苊基或四氫萘基，各取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基或單或二烷基氨基羰基； 芳基1為碳環(huán)，其選自各自任選被1、2或3個取代基取代的苯基、萘基、苊基或四氫萘基，各取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基、Het或單或二烷基氨基羰基； Het為單環(huán)雜環(huán)，其選自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；或雙環(huán)雜環(huán)，其選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；各單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基。
第二種引人關(guān)注的實施方案涉及式(Ia)或(1b)化合物，其中Q代表下式的基團
p為等于1、2、3或4的整數(shù)； q為等于0、1、2、3或4的整數(shù)； R1為氫、氰基、甲?；?、羧基、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基硫基C1-6烷基、-C＝N-OR11、氨基、單或二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、單或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、氨基羰基、單或二(C1-6烷基)氨基羰基、芳基C1-6烷基、芳基羰基、R5aR4aNC1-6烷基、二(芳基)C1-6烷基、芳基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(＝O)-或Het； R2為氫、C1-6烷氧基、芳基、芳基氧基、羥基、巰基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、單或二(C1-6烷基)氨基、吡咯烷基或式

的基團，其中Y為CH2、O、S、NH或N-C1-6烷基； R3為C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基-O-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基-O-C1-6烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-C1-6烷基、Het-O-C1-6烷基、Het-C1-6烷基-O-C1-6烷基或
R3a為氫、氰基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基-O-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基-O-C1-6烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-C1-6烷基、Het-O-C1-6烷基或Het-C1-6烷基-O-C1-6烷基； R4和R5各自獨立地為氫；C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷基；芳基C1-6烷基；Het-C1-6烷基；單或二C1-6烷基氨基C1-6烷基；雙環(huán)[2.2.1]庚基；Het；芳基；或-C(＝NH)-NH2；或 R4和R5與連接它們的氮原子一起形成選自以下的基團吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、4-硫代嗎啉基、1，1-二氧化物-硫代嗎啉基、氮雜環(huán)丁基、2，3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮雜

基、六氫-1H-1，4-二氮雜

基、六氫-1，4-氧氮雜

基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，各基團任選被1、2、3或4個取代基取代，各取代基獨立地選自烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、鹵素、芳基C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、氨基、單或二C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、單或二C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基硫基C1-6烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、任選被C1-6烷基取代的哌啶基或任選被芳基C1-6烷基取代的吡咯烷基； R4a和R5a與連接它們的氮原子一起形成選自以下的基團吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、4-硫代嗎啉基、2，3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮雜革基、六氫-1H-1，4-二氮雜

基、六氫-1，4-氧氮雜

基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，各基團任選被1、2、3或4個取代基取代，各取代基獨立地選自C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、鹵素、芳基C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、氨基、單或二C1-6烷基氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基； R6為芳基1或Het； R7為氫、鹵素、C1-6烷基、芳基或Het； R8為氫或C1-6烷基； R9為氧代；或 R8和R9一起形成-CH＝CH-N＝基團； R11為氫或C1-6烷基； 芳基為碳環(huán)，其選自各自任選被1、2或3個取代基取代的苯基、萘基、苊基或四氫萘基，各取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單或二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、任選被苯基取代的C2-6烯基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基或單或二C1-6烷基氨基羰基； 芳基1為碳環(huán)，其選自各自任選被1、2或3個取代基取代的苯基、萘基、苊基或四氫萘基，各取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單或二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、鹵代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基、Het或單或二C1-6烷基氨基羰基； Het為單環(huán)雜環(huán)，其選自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；或雙環(huán)雜環(huán)，其選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；各單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
第三種引人關(guān)注的實施方案涉及式(Ia)或(1b)化合物，其中Q代表下式的基團

或

或
p為等于1、2、3或4的整數(shù)； q為等于0、1、2、3或4的整數(shù)； R1為氫、氰基、甲?；?、羧基、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基硫基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、-C＝N-OR11、氨基、單或二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、單或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、氨基羰基、單或二(C1-6烷基)氨基羰基、芳基C1-6烷基、芳基羰基、R5aR4aNC1-6烷基、二(芳基)C1-6烷基、芳基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(＝O)-或Het； R2為氫、C1-6烷氧基、芳基、芳基氧基、羥基、巰基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、單或二(C1-6烷基)氨基、吡咯烷基或式

的基團，其中Y為CH2、O、S、NH或N-C1-6烷基； R3為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基C1-6烷基、芳基-O-C1-6烷基、芳基C1-6烷基-O-C1-6烷基、芳基、Het、Het-C1-6烷基、Het-O-C1-6烷基、HetC1-6烷基-O-C1-6烷基或
R3a為氫、氰基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基C1-6烷基、芳基-O-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基-O-C1-6烷基、芳基、Het、Het-C1-6烷基、Het-O-C1-6烷基或Het-C1-6烷基-O-C1-6烷基； R4和R5各自獨立地為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、Het-C1-6烷基、單或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、Het、芳基、或-C(＝NH)-NH2；或 R4和R5與連接它們的氮原子一起形成選自以下的基團吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、4-硫代嗎啉基、2，3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮雜

基、六氫-1H-1，4-二氮雜

基、六氫-1，4-氧氮雜

基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，各基團任選被1、2、3或4個取代基取代，各取代基獨立地選自C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、鹵素、芳基C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基、單或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基硫基C1-6烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或任選被芳基C1-6烷基取代的吡咯烷基； R4a和R5a與連接它們的氮原子一起形成選自以下的基團吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、4-硫代嗎啉基、2，3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮雜

基、六氫-1H-1，4-二氮雜

基、六氫-1，4-氧氮雜

基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，各基團任選被1、2、3或4個取代基取代，各取代基獨立地選自C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、鹵素、芳基C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基、單或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基； R6為芳基1或Het； R7為氫、鹵素、C1-6烷基、芳基或Het； R8為氫或C1-6烷基； R9為氧代；或 R8和R9一起形成-CH＝CH-N＝基團； R11為氫或C1-6烷基； 芳基為碳環(huán)，其選自各自任選被1、2或3個取代基取代的苯基、萘基、苊基或四氫萘基，各取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基或單或二(C1-6烷基)氨基羰基； 芳基1為碳環(huán)，其選自各自任選被1、2或3個取代基取代的苯基、萘基、苊基或四氫萘基，各取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、鹵代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基、Het或單或二(C1-6烷基)氨基羰基； Het為單環(huán)雜環(huán)，其選自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；或雙環(huán)雜環(huán)，其選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；各單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
第四種引人關(guān)注的實施方案涉及如前文提及為引人關(guān)注的實施方案的式(Ia)或(1b)化合物或其任何子群，其中R1為氫、氰基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳基烷基、二(芳基)烷基、芳基或Het；特別是R1為氫、鹵素、芳基、Het、烷基或烷氧基；更特別是R1為鹵素。最優(yōu)選地，R1為溴?；騌1代表甲酰基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C＝N-OR11、氨基、單或二(烷基)氨基、氨基烷基、單或二(烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基、單或二(烷基)氨基羰基、芳基羰基、R5aR4aN烷基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(＝O)-；更特別是C2-6烯基、C2-6炔基、-C＝N-OR11、氨基、單或二(烷基)氨基、氨基烷基、單或二(烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基、單或二(烷基)氨基羰基、R5aR4aN烷基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(＝O)-；甚至更特別是C2-6烯基、C2-6炔基、-C＝N-OR11、R5aR4aN烷基、R5aR4aN-、R5aR4aNC(＝O)-；甚至進一步特別是C2-6烯基或-C＝N-OR11。
第五種引人關(guān)注的實施方案涉及如前文提及為引人關(guān)注的實施方案的式(Ia)或(1b)化合物或其任何子群，其中p等于1。
第六種引人關(guān)注的實施方案涉及如前文提及為引人關(guān)注的實施方案的式(Ia)或(1b)化合物或其任何子群，其中R2為氫、烷氧基或烷硫基，特別是氫、C1-6烷氧基或C1-6烷基硫基。更特別地，R2為C1-6烷氧基，優(yōu)選為甲氧基。
第七種引人關(guān)注的實施方案涉及如前文提及為引人關(guān)注的實施方案的式(Ia)或(1b)化合物或其任何子群，其中R3為烷基、芳基烷基、芳基或Het；特別是C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基或Het；更特別是C1-6烷基、任選取代的苯基、任選取代的萘基、芳基C1-6烷基，其中芳基代表任選取代的苯基或任選取代的萘基或Het；甚至更特別是C1-6烷基、苯基、萘基、芳基C1-6烷基，其中芳基代表苯基或萘基或噻吩基。優(yōu)選R3為C1-6烷基，特別是甲基；苯基；萘基；苯基C1-6烷基或萘基C1-6烷基；更優(yōu)選R3為C1-6烷基，特別是甲基，苯基、萘基或苯基C1-6烷基。
第八種引人關(guān)注的實施方案涉及如前文提及為引人關(guān)注的實施方案的式(Ia)或(1b)化合物或其任何子群，其中R3a為氫、氰基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基、Het或Het-C1-6烷基；特別是氰基、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；更特別是苯基C1-6烷基。
第九種引人關(guān)注的實施方案涉及如前文提及為引人關(guān)注的實施方案的式(Ia)或(1b)化合物或其任何子群，其中q等于1、2或3。更優(yōu)選q等于1。
第十種引人關(guān)注的實施方案涉及如前文提及為引人關(guān)注的實施方案的式(Ia)或(1b)化合物或其任何子群，其中R4和R5各自獨立地代表氫或C1-6烷基，特別是C1-6烷基，更特別是甲基或乙基。優(yōu)選R4和R5為甲基。
第十一種引人關(guān)注的實施方案涉及如前文提及為引人關(guān)注的實施方案的式(Ia)或(1b)化合物或其任何子群，R4和R5與連接它們的氮原子一起形成選自以下的基團哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、咪唑基、三唑基，所述環(huán)各自任選被C1-6烷基取代；更特別是哌啶子基、哌嗪基或嗎啉代，所述環(huán)各自任選被C1-4烷基取代；甚至更特別是任選被C1-4烷基取代的哌啶子基或哌嗪基、或嗎啉代；或R4和R5與連接它們的氮原子一起形成選自以下的基團1，1-二氧化物-硫代嗎啉基、氮雜環(huán)丁基、2，3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮雜

基、六氫-1H-1，4-二氮雜

基、六氫-1，4-氧氮雜

基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基，所述環(huán)各自任選被C1-6烷基或芳基C1-6烷基取代；更特別是六氫-1H-1，4-二氮雜

基或2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基，所述環(huán)各自任選被C1-6烷基或芳基C1-6烷基取代； 第十二種引人關(guān)注的實施方案涉及如前文提及為引人關(guān)注的實施方案的式(Ia)或(1b)化合物或其任何子群，其中R6為任選被鹵素、氰基或C1-6烷氧基取代的苯基；特別是任選被鹵素取代的苯基。
第十三種引人關(guān)注的實施方案涉及如前文提及為引人關(guān)注的實施方案的式(Ia)或(1b)化合物或其任何子群，其中R7為氫。
第十四種引人關(guān)注的實施方案涉及如前文提及為引人關(guān)注的實施方案的式(Ia)或(1b)化合物或其任何子群，其中該化合物為式(Ia)化合物。
第十五種引人關(guān)注的實施方案涉及如前文提及為引人關(guān)注的實施方案的式(Ia)或(1b)化合物或其任何子群，其中該化合物為式(Ib)化合物且其中R8為氫，R9為氧代。
第十六種引人關(guān)注的實施方案涉及如前文提及為引人關(guān)注的實施方案的式(Ia)或(1b)化合物或其任何子群，其中該化合物為式(Ib)化合物，特別是其中R8為烷基，更優(yōu)選C1-6烷基，例如甲基。
第十七種引人關(guān)注的實施方案涉及如前文提及為引人關(guān)注的實施方案的式(Ia)或(1b)化合物或其任何子群，其中Q為式(a-1)或(a-2)的基團。
第十八種引人關(guān)注的實施方案涉及如前文提及為引人關(guān)注的實施方案的式(Ia)或(1b)化合物或其任何子群，其中芳基為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基，各自任選被一個或兩個選自鹵素(例如氯)、氰基、烷基(例如甲基)或烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代。
第十九種引人關(guān)注的實施方案涉及如前文提及為引人關(guān)注的實施方案的式(Ia)或(1b)化合物或其任何子群，其中R1位于喹啉環(huán)的6位上。在本申請的框架中，式(Ia)或(Ib)化合物的喹啉環(huán)編號如下
第二十種引人關(guān)注的實施方案為如前文提及為引人關(guān)注的實施方案的式(Ia)或(1b)化合物或其任何子群在制備用于治療革蘭氏陽性菌和/或革蘭氏陰性菌的細(xì)菌感染(優(yōu)選革蘭氏陽性菌的細(xì)菌感染)的藥物中的用途。
第二十一種引人關(guān)注的實施方案為如前文提及為引人關(guān)注的實施方案的式(Ia)或(1b)化合物或其任何子群在制備用于治療細(xì)菌感染的藥物中的用途，其中式(Ia)或(1b)化合物抗至少一種細(xì)菌，特別是革蘭氏陽性菌的IC90<15μl/ml；優(yōu)選地IC90<10μl/ml；更優(yōu)選IC90<5μl/ml；該IC90值如下文所述測定。
第二十二種引人關(guān)注的實施方案涉及如前文提及為引人關(guān)注的實施方案的式(Ia)或(1b)化合物或其任何子群，其中適用一種或多種(優(yōu)選所有的)下列定義 R1為氫、鹵素、芳基、Het、烷基或烷氧基；特別是氫、鹵素、芳基、Het、C1-6烷基或C1-6烷氧基；更特別是鹵素，優(yōu)選為溴； R2為氫、烷氧基或烷硫基，特別是氫、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；更特別是C1-6烷氧基，優(yōu)選為甲氧基； R3為烷基、芳基烷基、芳基或Het；特別是C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基或Het；更特別是C1-6烷基(特別是甲基)、苯基、萘基或苯基C1-6烷基； R4和R5為C1-6烷基；特別是甲基；或R4和R5與連接它們的氮原子一起形成選自以下的基團哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、咪唑基、三唑基、六氫-1H-1，4-二氮雜

基或2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基，所述環(huán)各自任選被C1-6烷基或芳基C1-6烷基取代；更特別是哌啶子基、任選被C1-4烷基取代的哌嗪基、嗎啉代、任選被C1-6烷基取代的六氫-1H-1，4-二氮雜

基或任選被芳基C1-6烷基取代的2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基；特別是R4和R5為C1-6烷基，優(yōu)選為甲基； R6為任選被鹵素、氰基或C1-6烷氧基取代的苯基；特別是任選被鹵素取代的苯基； R7為氫； q為1、2或3； p為1； Q為式(a-1)、(a-2)或(a-3)(特別是(a-1)或(a-2))的基團。
優(yōu)選地，在如前文提及為引人關(guān)注的實施方案的式(Ia)或(1b)化合物或其任何子群中，術(shù)語“烷基”代表C1-6烷基，更優(yōu)選為C1-4烷基，而術(shù)語鹵代烷基代表多鹵代C1-6烷基。
最優(yōu)選的式(Ia)或(1b)化合物為選自以下的化合物
其藥學(xué)上可接受的鹽或其N-氧化物形式或其溶劑合物。
本發(fā)明還進一步涉及下式的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其N-氧化物形式或其溶劑合物
本發(fā)明還涉及下式的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其N-氧化物形式或其溶劑合物
藥理學(xué) 本發(fā)明化合物令人驚訝地已顯示適用于治療細(xì)菌感染，包括分枝桿菌感染，特別是由病原性分枝桿菌例如結(jié)核分枝桿菌(包括潛伏性及其抗藥性形式)、牛分枝桿菌、麻瘋分枝桿菌、鳥分枝桿菌、麻瘋分枝桿菌和海分枝桿菌所引起的那些疾病。因此本發(fā)明還涉及如上文所定義的式(Ia)或(1b)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其N-氧化物形式或其溶劑合物，其用作藥物，特別用作治療細(xì)菌感染(包括分枝桿菌感染)的藥物。
另外，本發(fā)明還涉及式(Ia)或(1b)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其N-氧化物形式或其溶劑合物以及如下文所述其任何藥物組合物在制備用于治療細(xì)菌感染(包括分枝桿菌感染)的藥物中的用途。
因此，在另一方面，本發(fā)明提供治療患有細(xì)菌感染(包括分枝桿菌感染)或處于細(xì)菌感染(包括分枝桿菌感染)風(fēng)險中的病患的方法，該方法包括對該病患給予治療有效量的本發(fā)明化合物或藥物組合物。
本發(fā)明化合物除了其抗分枝桿菌的活性外，還具有抗其它細(xì)菌的活性。一般而言，細(xì)菌性病原體可分類為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體。具有抗革蘭氏陽性及革蘭氏陰性病原體兩者的活性的抗生素化合物一般被認(rèn)為具有廣譜活性。本發(fā)明化合物被認(rèn)為具對抗革蘭氏陽性和/或革蘭氏陰性細(xì)菌性病原體的活性，特別是對抗革蘭氏陽性細(xì)菌性病原體。具體而言，本發(fā)明化合物具對抗至少一種革蘭氏陽性菌，優(yōu)選對抗數(shù)種革蘭氏陽性菌，更優(yōu)選對抗一種或多種革蘭氏陽性菌和/或一種或多種革蘭氏陰性菌的活性。
本發(fā)明化合物具有殺菌或抑菌的活性。
革蘭氏陽性和革蘭氏陰性需氧及厭氧菌的實例包括葡萄球菌，例如金黃色葡萄球菌(S.aureus)；腸球菌(Enterococci)，例如糞腸球菌(E.faecalis)；鏈球菌，例如肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)、變異鏈球菌(S.mutans)、化膿鏈球菌(S.pyogens)；桿菌(Bacilli)，例如枯草桿菌(Bacillus subtilis)；李斯特菌(Listeria)，例如單核細(xì)胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)；嗜血桿菌(Haemophilus)，例如流感嗜血桿菌(H.influenza)；莫拉氏菌(Moraxella)，例如卡他莫拉氏菌(M.catarrhalis)；假單胞菌(Pseudomonas)，例如銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)；及埃希氏菌(Escherichia)，例如大腸桿菌(E.coli)。革蘭氏陽性病原體，例如葡萄球菌、腸球菌及鏈球菌特別重要，因為發(fā)展成抗藥菌株，其例如一旦從醫(yī)院環(huán)境產(chǎn)生，則難以治療并難以根除。此類菌株的實例有抗甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、抗甲氧西林的凝血酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、抗青霉素的肺炎鏈球菌及多重抗藥性糞腸球菌。
本發(fā)明化合物也顯現(xiàn)對抗抗藥性菌株的活性。
本發(fā)明化合物特別具有對抗肺炎鏈球菌及金黃色葡萄球菌(包括抗藥性金黃色葡萄球菌，例如抗甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA))的活性。
因此，本發(fā)明還涉及式(Ia)或(1b)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其N-氧化物形式或其溶劑合物以及如下文所述其任何藥物組合物在制備用于治療細(xì)菌感染(包括由葡萄球菌和/或鏈球菌引起的感染)的藥物中的用途。
因此，在另一方面，本發(fā)明提供治療患有細(xì)菌感染(包括由葡萄球菌和/或鏈球菌所引起的感染)或處于該細(xì)菌感染的風(fēng)險中的病患的方法，該方法包括對該病患給予治療有效量的本發(fā)明化合物或藥物組合物。
不束縛于任何理論，教導(dǎo)本發(fā)明化合物的活性在于抑制F1F0 ATP合酶，特別是抑制F1F0 ATP合酶的F0復(fù)合物，更特別是抑制F1F0 ATP合酶F0復(fù)合物的亞單位c，通過耗盡細(xì)菌細(xì)胞的ATP量來殺死細(xì)菌。因此，尤其，本發(fā)明化合物對于依賴F1F0 ATP合酶適當(dāng)起作用而存活的那些細(xì)菌具活性。
可通過本發(fā)明化合物治療的細(xì)菌感染包括，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、外耳感染、中耳感染(例如急性中耳炎)、顱內(nèi)靜脈竇感染、眼部感染、口腔感染(例如牙齒、牙齦及粘膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖道感染、胃腸道感染、婦科感染、敗血癥、骨骼及關(guān)節(jié)感染、皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、燒傷、手術(shù)的抗菌預(yù)防及免疫抑制病患(例如接受癌癥化療的病患或器官移植的病患)的抗細(xì)菌預(yù)防。
無論何時用于前文或下文，本發(fā)明化合物可治療細(xì)菌感染，這意味著化合物可治療一種或多種細(xì)菌株的感染。
本發(fā)明還涉及包含藥學(xué)上可接受的的載體以及作為活性成分的治療有效量的本發(fā)明化合物的組合物。就給藥目的可將本發(fā)明化合物配制成各種藥物形式。可引用的適當(dāng)組合物為通常用于全身給予的藥物的所有組合物。為制備本發(fā)明的藥物組合物，將作為活性成分的有效量的特定化合物(任選為加成鹽形式)與藥學(xué)上可接受的載體混合成緊密的混合物，其中載體根據(jù)希望給藥的制劑形式可采用各種不同的形式。這些藥物組合物理想為特別適用于口服或胃腸外注射的單位劑型。例如，將組合物制備成口服劑型，可使用任何常用的藥物介質(zhì)，對于口服液體制劑(例如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液和溶液)的情況，使用例如水、二元醇、油、醇等；或?qū)τ谏?、丸劑、膠囊和片劑的情況，使用固體載體例如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于易于給藥，片劑和膠囊是最有利的口服單位劑型，在此情況下顯然使用固體藥物載體。對于胃腸外組合物，雖然可包括其它的成分，但載體通常包括無菌水(至少占大部分)，例如幫助溶解。例如可制備注射溶液，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物。也可制備注射懸浮液，在此情況下可采用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。還包括在臨用之前轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式的制劑。
根據(jù)給藥模式，藥物組合物將優(yōu)選包含0.05至99重量％，更優(yōu)選0.1至70重量％，甚至更優(yōu)選0.1至50重量％的活性成分，以及0.1至99.95重量％，更優(yōu)選30至99.9重量％，甚至更優(yōu)選50至99.9重量％的藥學(xué)上可接受的載體，所有的百分比以組合物的總重量為基準(zhǔn)。
藥物組合物可另外含有本領(lǐng)域已知的各種其它成分，例如潤滑劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、防腐劑、矯味劑或著色劑。
特別有利地將上述藥物組合物配制成容易給藥和劑量一致的單位劑型。本文所用的單位劑型指適合作為單位劑量的物理上不連續(xù)單位，各單位含有預(yù)定量的活性組分和所需藥物載體，所述預(yù)定量是經(jīng)計算能產(chǎn)生所需療效的量。此類單位劑型的實例有片劑(包括劃痕片劑或包衣片)、膠囊、丸劑、散劑包、糯米紙囊劑、栓劑、注射溶液或懸浮液等，以及其分離的多藥劑。本發(fā)明化合物的日劑量當(dāng)然將隨著所用的化合物、給藥模式、所需的治療及所適用的分枝桿菌疾病而變化。然而，一般而言，當(dāng)本發(fā)明化合物以不超過1克，例如10至50mg/kg體重的日劑量給藥時，將會得到令人滿意的結(jié)果。
基于式(Ia)或(1b)化合物具有抗細(xì)菌感染的活性的事實，本發(fā)明化合物可與其它的抗菌劑組合以有效地對抗細(xì)菌感染。
因此，本發(fā)明還涉及(a)本發(fā)明化合物與(b)一種或多種其它抗菌劑的組合。
本發(fā)明還涉及用作藥物的(a)本發(fā)明化合物與(b)一種或多種其它抗菌劑的組合。
本發(fā)明還涉及如上定義的組合或藥物組合物用于治療細(xì)菌感染的用途。
本發(fā)明還包括藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的(a)本發(fā)明化合物及(b)一種或多種其它抗菌劑。
當(dāng)以組合物給予時，(a)本發(fā)明化合物與(b)其它一種或多種抗菌劑的重量比由本領(lǐng)域技術(shù)人員來決定。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，該比率和確切的劑量以及給藥頻率取決于所用的具體的本發(fā)明化合物及其它一種或多種抗菌劑、所治療的具體病癥、所治療病癥的嚴(yán)重性、具體病患的年齡、體重、性別、飲食、給藥時間及一般身體狀況、給藥模式以及該個體可能接受的其它醫(yī)療。另外，顯然，有效的日劑量可依照受治療對象的反應(yīng)和/或依照開立本發(fā)明化合物處方的醫(yī)師的評估而降低或增加。本發(fā)明式(Ia)或(1b)化合物與另外的抗細(xì)劑的特定重量比可為1/10至10/1，更特別是1/5至5/1，甚至更特別是1/3至3/1。
本發(fā)明化合物涉及一種或多種其它抗菌劑可組合成單一制劑或可將它們在配制于分開的制劑中，以使其可同時、分開或連續(xù)給藥。因此，本發(fā)明還涉及含有(a)本發(fā)明化合物和(b)一種或多種其它抗菌劑的產(chǎn)品，其作為聯(lián)合制劑，供在治療細(xì)菌感染中同時、分開或連續(xù)使用。
可與式(Ia)或(1b)化合物聯(lián)合的其它抗菌劑為例如本領(lǐng)域已知的抗菌劑。其它抗菌劑包括具β-內(nèi)酰胺基團的抗生素，例如天然青霉素、半合成青霉素、天然頭孢菌素(cephalosporin)、半合成頭孢菌素、頭霉素(cephamycin)、1-氧頭孢烯類(1-oxacephems)、克拉維酸(clavulanic acid)、青霉烯類(penems)、碳青霉烯類(carbapenems)、諾卡殺菌素(nocardicin)、單菌胺環(huán)(monobactam)；四環(huán)霉素(tetracycline)、脫水四環(huán)霉素、蒽環(huán)霉素(anthracycline)；氨基糖苷(aminoglycoside)；核苷，例如N-核苷、C-核苷、碳環(huán)核苷、滅稻瘟菌素S(blasticidin S)；大環(huán)內(nèi)酯(macrolide)，例如12-元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯、14-元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯、16-元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯；安莎霉素(ansamycin)；肽，例如博萊霉素(bleomycin)、短桿菌肽(gramicidin)、多粘菌素(polymyxin)、桿菌肽(bacitracin)、含內(nèi)酯鍵的大環(huán)肽抗生素、放線菌素(actinomycin)、安福霉素(amphomycin)、卷曲霉素(capreomycin)、偏端霉素(distamycin)、恩拉霉素(enduracidin)、米卡霉素(mikamycin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、涂鏈霉素(stendomycin)、紫霉素(viomycin)、維吉尼霉素(virginiamycin)；放線菌酮(cycloheximide)；環(huán)絲氨酸(cycloserine)；變曲霉素(variotin)；肉瘤霉素A(sarkomycin A)；新生霉素(novobiocin)；灰黃霉素(griseofulvin)；氯霉素(chloramphenicol)；絲裂霉素(mitomycin)；煙曲霉素(fumagillin)；莫能霉素(monensin)；吡咯菌素(pyrrolnitrin)；磷霉素(fosfomycin)；夫西地酸(fusidic acid)；D-(對羥基苯基)甘氨酸；D-苯基甘氨酸；烯二炔類(enediynes)。
可與本發(fā)明的式(Ia)或(1b)化合物聯(lián)合的具體抗生素為例如芐基青霉素(benzylpenicillin)(鉀、普魯卡因、芐星)、苯氧甲基青霉素(phenoxymethylpenicillin)(鉀)、非奈西林鉀(phenethicillin potassium)、丙匹西林(propicillin)、羧芐西林(carbenicillin)(二鈉、苯基鈉、茚滿基鈉)、磺芐西林(sulbenicillin)、替卡西林二鈉(ticarcillin disodium)、甲西林鈉(methicillin sodium)、苯唑西林鈉(oxacillin sodium)、氯唑西林鈉(cloxacillinsodium)、二氯唑西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、氨芐西林(ampicillin)、美洛西林(mezlocillin)、哌西林鈉(piperacillin sodium)、阿莫西林(amoxicillin)、環(huán)己西林(ciclacillin)、賀他西林(hectacillin)、舒巴坦鈉(sulbactam sodium)、鹽酸酞胺西林(talampicillin hydrochloride)、巴坎西林鹽酸鹽(bacampicillin hydrochloride)、匹美西林(pivmecillinam)、頭孢氨芐(cephalexin)、頭孢克羅(cefaclor)、頭孢來星(cephaloglycin)、頭孢羥氨芐(cefadroxil)、頭孢拉啶(cephradine)、頭孢沙定(cefroxadine)、頭孢吡硫鈉(cephapirin sodium)、頭孢噻吩鈉(cephalothin sodium)、頭孢乙腈鈉(cephacetrile sodium)、頭孢磺啶鈉(cefsulodin sodium)、頭孢噻啶(cephaloridine)、頭孢曲秦(cefatrizine)、頭孢哌酮鈉(cefoperazone sodium)、頭孢孟多(cefamandole)、偉弗替安鹽酸鹽(vefotiam hydrochloride)、頭孢唑林鈉(cefazolin sodium)、頭孢唑肟鈉(ceftizoxime sodium)、頭孢噻肟鈉(cefotaxime sodium)、頭孢甲肟鹽酸鹽(cefmenoxime hydrochloride)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢曲松鈉(ceftriaxone sodium)、頭孢他定(ceftazidime)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭抱甲氧氰挫(cefinetazole)、頭孢替坦(cefotetan)、拉氧頭孢(latamoxef)、克拉維酸(clavulanic acid)、亞胺培南(imipenem)、胺曲南(aztreonam)、四環(huán)霉素(tetracycline)、鹽酸金霉素(chlortetracyclinehydrochloride)、去甲金霉素(demethylchlortetracycline)、土霉素(oxytetracycline)、美他環(huán)素(methacycline)、多西環(huán)素(doxycycline)、羅利環(huán)素(rolitetracycline)、二甲胺四環(huán)霉素(minocycline)、鹽酸柔紅霉素(daunorubicin hydrochloride)、多柔比星(doxorubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、硫酸卡那霉素(kanamycin sulfate)、卡那霉素、妥布霉素(tobramycin)、硫酸慶大霉素(gentamycin sulfate)、地貝卡星(dibekacin)、阿米卡星(amikacin)、小諾霉素(micronomicin)、核糖霉素(ribostamycin)、硫酸新霉素(neomycin sulfate)、硫酸巴龍霉素(paromomycin sulfate)、硫酸鏈霉素(streptomycin sulfate)、二氫鏈霉素(dihydrostreptomycin)、越霉素A(destomycin A)、潮霉素B(hygromycin B)、安普霉素(apramycin)、西索米星(sisomicin)、硫酸奈替米星(netilmicin sulfate)、鹽酸大觀霉素(spectinomycin hydrochloride)、硫酸阿司米星(astromicin sulfate)、井岡霉素(validamycin)、春雷霉素(kasugamycin)、多抗霉素(polyoxin)、滅稻瘟菌素S(blasticidin S)、紅霉素(erythromycin)、紅霉素依地酸鹽(erythromycinestolate)、磷酸竹桃霉素(oleandomycin phosphate)、三乙?；裉颐顾?tracetyloleandomycin)、吉他霉素(kitasamycin)、交沙霉素(josamycin)、螺旋霉素(spiramycin)、泰洛星(tylosin)、伊維菌素(ivermectin)、麥迪霉素(midecamycin)、硫酸博來霉素(bleomycin sulfate)、硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)、短桿菌肽S、多粘菌素B(polymyxin B)、桿菌肽(bacitracin)、硫酸粘桿菌素(colistin sulfate)、粘桿菌素甲磺酸鈉(colistinmethanesulfonate sodium)、恩拉霉素(enramycin)、米卡霉素(mikamycin)、維吉霉素(virginiamycin)、硫酸卷曲霉素(capreomycinsulfate)、紫霉素(viomycin)、恩維霉素(enviomycin)、萬古霉素(vancomycin)、放線菌素D(actinomycin D)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、倍司他汀(bestatin)、胃酶抑素(pepstatin)、莫能星(monensin)、拉沙洛西(lasalocid)、沙利霉菌(salinomycin)、兩性霉素B(amphotericin B)、制霉菌素(nystatin)、納他霉素(natamycin)、曲古霉素(trichomycin)、普卡霉素(mithramycin)、林可霉素(lincomycin)、克林霉素(clindamycin)、克林霉素棕櫚酸鹽酸鹽(clindamycin palmitate hydrochloride)、黃霉素(flavophospholipol)、環(huán)絲氨酸(cycloserine)、培西洛星(pecilocin)、灰黃霉素(griseofulvin)、氯霉素(chloramphenicol)、棕櫚酸氯霉素(chloramphenicol palmitate)、絲裂霉素C(mitomycin C)、吡咯尼群(pyrrolnitrin)、磷霉素(fosfomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、二環(huán)霉素(bicozamycin)、硫姆林(tiamulin)、西卡寧(siccanin)。
其它可與式(Ia)或(1b)化合物聯(lián)合的分枝桿菌藥劑為例如利福平(rifampicin＝rifampin)；異煙肼；吡嗪酰胺；阿米卡星；乙硫異煙胺；乙胺丁醇；鏈霉素；對-氨基水楊酸；環(huán)絲氨酸；卷曲霉素；卡那霉素；胺硫脲(thioacetazone)；PA-824；喹啉酮/氟喹啉酮，例如莫西沙星(moxifloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)；大環(huán)內(nèi)酯，例如克拉霉素(clarithromycin)、氯法齊明(clofazimine)、克拉維酸阿莫西林；利福霉素(rifamycins)；利福布汀(rifabutin)；利福噴汀(rifapentine)；揭示于WO2004/011436中的化合物。
通用制備 本發(fā)明化合物一般可通過連續(xù)步驟來制備，各步驟已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。
式(Ia)或(Ib)化合物(其中Q代表式(a-1)、(a-2)或(a-3)的基團，這些化合物以式(Ia-1)、(Ia-2)、(1b-1)、(Ib-2)、(Ia-3)或(Ib-3)代表)可通過使式(II-a)、(II-b)、(11-c)或(11-d)的中間體與合適的酸(例如聚磷酸)反應(yīng)來制備。

式(Ia-1)、(1a-2)、(1b-1)或(Ib-2)化合物還可通過將式(II-a)、(II-b)的中間體與SOCl2在合適溶劑(例如吡啶、三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙胺)的存在下反應(yīng)來制備。

在合適的酸(例如聚磷酸)的存在下的反應(yīng)優(yōu)選用于制備式(Ia-1)和(1b-1)化合物，特別是(Ia-1)。在SOCl2的存在下的反應(yīng)優(yōu)選用于制備式(1a-2)和(Ib-2)化合物，特別是(Ia-2)。
也可使用二乙基氨基三氟化硫或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的試劑代替SOCl2。
探求恰當(dāng)?shù)臏囟取⑾♂尪燃胺磻?yīng)時間，以使上述的反應(yīng)最優(yōu)化而得到所需化合物據(jù)信在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)。
還可通過將式(IIIa)或(IIIb)的中間體(其中W1代表合適的離去基團，例如鹵素，如氯)與式(IV)的中間體在合適的堿(例如Na2CO3)及合適的溶劑(例如醇，如甲醇)的存在下反應(yīng)來制備式(Ia-1)或(1b-1)化合物。

可通過將式(VII)的中間體與氰基甲基乙酸二乙酯在氫化鈉及合適溶劑(例如四氫呋喃)的存在下反應(yīng)來制備式(Ia)化合物(其中Q代表式(a-3)的基團，其中R3a代表氰基，該化合物以式(Ia-4)表示)。

式(Ia)或(Ib)化合物可進一步按照本領(lǐng)域已知的基團轉(zhuǎn)化反應(yīng)將式(Ia)或(Ib)化合物彼此轉(zhuǎn)化來制備。
依照用于將三價氮轉(zhuǎn)化為其N-氧化物形式的本領(lǐng)域已知程序，可將式(Ia)和(1b)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)一般可通過將式(Ia)或(1b)的原料與適當(dāng)?shù)挠袡C或無機過氧化物反應(yīng)來進行。適當(dāng)?shù)臒o機過氧化物包括，例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物(例如過氧化鈉、過氧化鉀)；適當(dāng)?shù)挠袡C過氧化物可包括過氧酸(例如過氧苯甲酸)，或鹵素取代的過氧苯甲酸(例如3-氯過氧苯甲酸)、過氧烷酸(例如過氧乙酸)、烷基氫過氧化物(例如叔丁基氫過氧化物)。合適的溶劑為，例如水、低級醇(例如乙醇等)、烴類(例如甲苯)、酮(例如2-丁酮)、鹵代烴類(例如二氯甲烷)及此類溶劑的混合物。
可在合適的催化劑(例如Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4)、合適的堿(例如K3PO4或Na2CO3)及合適的溶劑(例如甲苯或1，2-二甲氧基乙烷(DME))的存在下，通過與Het-B(OH)2的反應(yīng)，將其中R1代表鹵素(例如溴)的式(Ia)或(Ib)化合物轉(zhuǎn)化為其中R1代表Het的式(Ia)或(Ib)化合物。
類似地，可通過在適合的催化劑(例如Pd(PPh3)4)的存在下，于合適的溶劑(例如甲苯或1，2-二甲氧基乙烷(DME))中，用適當(dāng)?shù)耐榛瘎?例如CH3B(OH)2或(CH3)4Sn)處理，將其中R1為鹵素(例如溴)的式(Ia)或(Ib)化合物轉(zhuǎn)化為其中R1為烷基(例如甲基)的式(Ia)或(Ib)化合物。
可通過在適合的催化劑(例如鈀碳)的存在下，以及在合適的溶劑(例如醇，如甲醇)的存在下，與HCOONH4反應(yīng)，將其中R1為鹵素(特別是溴)的式(Ia)或(Ib)化合物轉(zhuǎn)化為其中R1為氫的式(Ia)或(Ib)化合物。同樣的反應(yīng)條件可用來將其中R4或R5為芐基的式(Ia)或(Ib)化合物轉(zhuǎn)化為其中R4或R5為氫的式(Ia)或(Ib)化合物。
還可在nBuLi和合適的溶劑(例如四氫呋喃)的存在下，通過與N，N-二甲基甲酰胺反應(yīng)，將其中R1為鹵素(特別是溴)的式(Ia)或(Ib)化合物轉(zhuǎn)化為其中R1為甲?；幕衔铩＿@些化合物然后可進一步通過在合適溶劑(例如醇，如甲醇和四氫呋喃)的存在下與適合的還原劑(例如NaBH4)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為其中R1為-CH2-OH的式(Ia)或(Ib)化合物。
可在合適的催化劑(例如Pd(PPh3)4)的存在下，以及在合適溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)的存在下，通過將其中R1為鹵素(例如溴等)的式(Ia)或(Ib)化合物與叔丁基(C2-6烯基)錫(例如叔丁基(乙烯基)錫)反應(yīng)來制備其中R1代表C2-6烯基的式(Ia)或(Ib)化合物。此反應(yīng)優(yōu)選在升高的溫度下進行。
可在適合的催化劑(例如三(二亞芐基丙酮)鈀)、合適的配體(例如2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯)、適合的堿(例如叔丁醇鈉)及適合的溶劑(例如甲苯)的存在下，通過將其中R1為鹵素(例如溴等)的式(Ia)或(Ib)化合物與R5aR4aNH反應(yīng)來制備其中R1代表R5aR4aN-的式(Ia)或(Ib)化合物。
可從其中R1為甲?；氖?Ia)或(Ib)化合物，通過與鹽酸羥胺或C1-6烷氧基胺鹽酸鹽在適合的溶劑(例如吡啶)的存在下反應(yīng)來制備其中R1代表-C＝N-OR11的式(Ia)或(Ib)化合物。
可從其中R1為甲?；氖?Ia)或(Ib)化合物，在H2、在適合的催化劑(例如鈀碳)及適合的溶劑(例如NH3/醇，如NH3/甲醇)的存在下，通過還原作用來制備其中R1代表-CH2-NH2的式(Ia)或(Ib)化合物?？稍谇杌饸浠c、乙酸及適合的溶劑(例如乙腈)的存在下，通過與適合的醛或酮試劑(例如三聚甲醛或甲醛)反應(yīng)，將其中R1代表-CH2-NH2的式(Ia)或(Ib)化合物轉(zhuǎn)化為其中R1代表-CH2-N(C1-6烷基)2的式(Ia)或(Ib)化合物。
可在適合的還原劑(例如BH3CN)、適合的溶劑(例如乙腈和四氫呋喃)及適合的酸(例如乙酸)的存在下，通過將其中R1為甲?；氖?Ia)或(Ib)化合物與適合的式R5aR4aN-H的試劑反應(yīng)來制備其中R1代表R5aR4aN-CH2-的式(Ia)或(Ib)化合物。
可在適合的溶劑(例如甲苯)的存在下，通過將其中R1為羧基的式(Ia)或(Ib)化合物與適合的疊氮化物(例如疊氮化磷酸二苯酯(DPPA))及適合的堿(例如三乙胺)反應(yīng)來制備其中R1代表氨基的式(Ia)或(Ib)化合物。使得到的產(chǎn)物進行克爾蒂斯反應(yīng)(Curtius reaction)并通過加入三甲基甲硅烷基乙醇，而形成氨基甲酸酯中間體。在下個步驟，在適合的溶劑(例如四氫呋喃)的存在下，將此中間體與四丁基溴化銨(TBAB)反應(yīng)，得到氨基衍生物。
其中R1代表氨基羰基、單或二(烷基)氨基羰基或R5aR48N-C(＝O)-的式(Ia)或(Ib)化合物，可通過將其中R1為羧基的式(Ia)或(Ib)化合物與適合的胺、適合的偶合劑(例如羥基苯并三唑)、適合的活化劑(例如1，1′-羰基二咪唑或N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、適合的堿(例如三乙胺)、適合的溶劑(例如四氫呋喃及二氯甲烷)反應(yīng)來制備。
其中R1代表芳基羰基的式(Ia)或(Ib)化合物，可通過于第一步驟(a)在nBuLi與適合的溶劑(例如四氫呋喃)的存在下，將其中R1為鹵素(例如溴等)的式(Ia)或(Ib)化合物與適合的芳基醛反應(yīng)來制備。此反應(yīng)優(yōu)選在低溫下(例如-70℃)進行。在下個步驟(b)中，在適合的溶劑(例如二氯甲烷)的存在下，用適合的氧化劑(例如氧化鎂)氧化(a)步驟中得到的產(chǎn)物。
可從其中環(huán)結(jié)構(gòu)部分為未取代的相應(yīng)化合物，通過在適合堿(例如三乙胺)及適合的溶劑(例如二氯甲烷)的存在下，與適合的?；?例如乙酰氯)反應(yīng)來制備其中R4和R5代表烷基羰基取代的環(huán)結(jié)構(gòu)部分的式(Ia)或(Ib)化合物。
可從其中環(huán)結(jié)構(gòu)部分為芳基烷基取代的相應(yīng)化合物，通過在適合的催化劑(例如鈀碳)及適合的溶劑(例如醇，如甲醇)的存在下，與甲酸銨反應(yīng)來制備其中R4和R5代表經(jīng)取代的環(huán)結(jié)構(gòu)部分的式(Ia)或(Ib)化合物。
可通過在適合的催化劑(例如Pd(PPh3)4)、適合的堿(例如Na2CO3)及適合的溶劑(例如甲苯或1，2-二甲氧基乙烷(DME)及醇如甲醇)的存在下，與Het-B(OH)2反應(yīng)，將其中R6代表鹵素取代的苯基的式(Ia)或(Ib)化合物轉(zhuǎn)化為其中R6代表Het取代的苯基的式(Ia)或(Ib)化合物。
可在適合的酸(例如鹽酸)及適合的溶劑(例如二噁烷)的存在下，通過水解，將其中R2代表甲氧基的式(Ia)化合物轉(zhuǎn)化為其中R8為氫，R9為氧代的相應(yīng)的式(Ib)化合物。
可從相應(yīng)的硫代嗎啉衍生物，通過與適合的有機或無機過氧化物反應(yīng)來制備其中R4和R5與連接它們的氮原子一起形成1，1-二氧化物-硫代嗎啉基的式(Ia)或(Ib)化合物。適當(dāng)?shù)臒o機過氧化物包括，例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物(例如過氧化鈉、過氧化鉀)；適當(dāng)?shù)挠袡C過氧化物可包括過氧酸(例如過氧苯甲酸)，或鹵素取代的過氧苯甲酸(例如3-氯過氧苯甲酸)、過氧烷酸(例如過氧乙酸)、烷基氫過氧化物(例如叔丁基氫過氧化物)。合適的溶劑為，例如水、低級醇(例如乙醇等)、烴類(例如甲苯)、酮(例如2-丁酮)、鹵代烴類(例如二氯甲烷)及此類溶劑的混合物。
還可通過與適當(dāng)?shù)募句@化劑優(yōu)選在合適溶劑(例如丙酮)的存在下反應(yīng)，將式(Ia)或(Ib)化合物轉(zhuǎn)化成季胺，所述季銨化劑為例如任選取代的C1-6烷基鹵化物、芳基C1-6烷基鹵化物、C1-6烷基羰基鹵化物、芳基羰基鹵化物、Het1C1-6烷基鹵化物或Het1羰基鹵化物，例如碘甲烷或芐基碘。其中Het1代表呋喃基或噻吩基；或選自苯并呋喃基或苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素、C1-6烷基和芳基。所述季胺由下式表示，其中R10代表C1-6烷基、C1-6烷基羰基、芳基C1-6烷基、芳基羰基、Het1C1-6烷基或Het1羰基，且其中A-代表藥學(xué)上可接受的反離子(例如碘)。

其中Q代表下式的基團

或

或
顯然，在前述及下列的反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)物可從反應(yīng)介質(zhì)中分離出，若需要，可根據(jù)本領(lǐng)域普遍已知的方法(例如萃取、結(jié)晶和色譜)進一步純化。進一步明顯地，存有多于一種的對映體形式的反應(yīng)產(chǎn)物，可通過已知技術(shù)(特別是制備色譜，例如制備HPLC、手性色譜)從其混合物中分離出。個別的非對映異構(gòu)體或個別的對映體也可通過超臨界流體色譜(SCF)來獲得。
原料和中間體為市售化合物或可根據(jù)本領(lǐng)域普遍已知的常規(guī)反應(yīng)程序來制備。例如，式(IIa)至(IId)的中間體可按照WO2004/011436、WO2005/070924、WO2005/070430或WO2005/075428(其內(nèi)容以引用的方式并入本文中)中所描述的方法來制備。
具體而言，式(IIa)和(IIc)的中間體可根據(jù)下列反應(yīng)方案(1)，通過使用nBuLi，將式(V)中間體與式(VI-a)或(VI-b)中間體在二異丙胺和四氫呋喃的混合物中反應(yīng)來制備，其中所有的變量如式(Ia)中所定義。攪拌可增加反應(yīng)速率。此反應(yīng)方便地在介于-20至-70℃的溫度范圍內(nèi)進行 方案1
可以式(V′)的中間體為原料，使用相同的反應(yīng)方案來合成式(IIb)或(IId)化合物。
式(V)的中間體可根據(jù)下列反應(yīng)方案(2)來制備 方案2
其中所有的變量如式(Ia)中所定義。反應(yīng)方案(2)包含步驟(a)，其中在合適的堿(例如三乙胺)及合適的反應(yīng)惰性溶劑(例如二氯甲烷或二氯乙烷)的存在下，將適當(dāng)?shù)娜〈桨放c適當(dāng)?shù)孽；?例如3-苯基丙酰氯、3-氟苯丙酰氯或?qū)β缺奖Ｂ?反應(yīng)。此反應(yīng)便利地在室溫至回流溫度的溫度范圍內(nèi)進行。在下個步驟(b)中，將步驟(a)中所得到的加合物與磷酰氯(POCl3)在N，N-二甲基甲酰胺的存在下反應(yīng)(Vilsmeier-Haack甲酰化，接著環(huán)化)。此反應(yīng)便利地在室溫至回流溫度的溫度范圍內(nèi)進行。在下個步驟(c-1)中，通過將步驟(b)中所得到的中間體化合物與-O-C1-6烷基在合適的溶劑(例如HO-C1-6烷基)的存在下反應(yīng)，引入特定的R2-基團(其中R2為例如C1-6烷氧基)。也可在合適的溶劑(例如醇，如乙醇或醇/水混合物)的存在下，任選在合適的堿(例如KOH)的存在下，通過與S＝C(NH2)2反應(yīng)(參見步驟(c-2))，接著在合適的堿(例如K2CO3)及合適的溶劑(例如2-丙酮)的存在下，與C1-6烷基-I反應(yīng)(參見步驟(d))，將步驟(b)中所得到的中間體轉(zhuǎn)化為其中R2為例如C1-6烷基硫基的中間體。步驟(b)中所得到的中間體也可在合適的堿(例如碳酸鉀)及合適的溶劑(例如乙腈)的存在下，通過與適合的NH(R2a)(烷基)鹽反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為其中R2為-N(R2a)(烷基)(其中R2a為氫或烷基)的中間體(步驟(c-3))。步驟(b)中所得到的中間體也可在NaH及合適的溶劑(例如四氫呋喃)的存在下，通過與任選被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基OH反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為其中R2為任選被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基(該R2以R2b表示)的中間體(步驟(c-4))。
其中R2和R7代表氫的式(V)中間體(該中間體以式(V-e)表示)可按照下列反應(yīng)方案(3)來制備，其中在第一步驟(a)中，在合適的堿(例如氫氧化鈉)的存在下，將取代的吲哚-2，3-二酮與任選取代的3-苯基丙醛反應(yīng)(Pfitzinger反應(yīng))，然后在下一步驟(b)中將此羧酸化合物于高溫下，在適合的反應(yīng)惰性溶劑(例如二苯醚)的存在下，進行去羧基化。
方案3
其中R6代表Het的式(V)中間體(所述中間體以式(V-f)表示)可根據(jù)下列反應(yīng)方案3a來制備。
方案3a
反應(yīng)方案(3a)包含步驟(a)，其中使用nBuLi，將適當(dāng)?shù)泥Y(jié)構(gòu)部分(moiety)與Het-C(＝O)-H于合適的堿(例如2，2，6，6-四甲基哌啶)和合適的溶劑(例如四氫呋喃)的混合物中反應(yīng)。攪拌可增加反應(yīng)速度。此反應(yīng)便利地在介于-20至-70℃的溫度范圍內(nèi)進行。在下個步驟(b)中，在合適的溶劑(例如二氯甲烷)的存在下，通過與適合的酸(例如三氟乙酸)及三異丙基硅烷反應(yīng)將步驟(a)中所得到的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為式(V-f)的中間體。
式(V’)的中間體，特別是(V’-a)或(V’-b)，可按照下列反應(yīng)方案(4)來制備。
方案4
反應(yīng)方案(4)包含步驟(a)，其中通過與合適的酸(例如鹽酸)反應(yīng)將喹啉結(jié)構(gòu)部分轉(zhuǎn)化為喹啉酮結(jié)構(gòu)部分。在下個步驟(b)中，通過將步驟(a)中所得到的中間體與合適的烷化劑(例如烷基碘化物，如碘甲烷)在合適的堿(例如NaOH或芐基三乙基氯化銨)、合適的溶劑(例如四氫呋喃)的存在下反應(yīng)，引入R8取代基。
其中R8和R9共同形成-CH＝CH-N＝基團的式(V’)中間體(該中間體以式(V’-c)表示)可根據(jù)下列反應(yīng)方案(5)來制備。
方案5
反應(yīng)方案(5)包含步驟(a)，其中將該中間體與NH2-CH2-CH(OCH3)2反應(yīng)。在下個步驟(b)中，通過與乙酸在適合的溶劑(例如二甲苯)的存在下反應(yīng)，形成稠合咪唑結(jié)構(gòu)部分。
式(VI-a)的中間體為市售化合物或可根據(jù)本領(lǐng)域普遍已知的常規(guī)反應(yīng)程序來制備。例如，式(VI-a)的中間體可根據(jù)下列反應(yīng)方案(6)來制備。
方案6
反應(yīng)方案(6)包含步驟(a)，通過Friedel-Craft反應(yīng)使其中R3(特別是適當(dāng)?shù)娜〈蓟?，更特別是適當(dāng)?shù)娜〈交?與適當(dāng)?shù)孽；?例如3-氯丙酰氯或4-氯丁酰氯)，在合適的路易斯酸(例如AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2)及合適的反應(yīng)惰性溶劑(例如二氯甲烷或二氯乙烷)的存在下反應(yīng)。此反應(yīng)可便利地在室溫至回流溫度的溫度范圍內(nèi)進行。在下個步驟(b)中，通過將步驟(a)中所得到的中間體與伯胺或仲胺(HNR4R5)反應(yīng)，引入氨基(-NR4R5)。
式(VI-a)的中間體也可根據(jù)下列反應(yīng)方案(7)來制備 方案7
反應(yīng)方案(7)包含步驟(a)，其中R3-C(＝O)-H(例如適當(dāng)取代的芳基甲醛(carboxadehyde)，更特別是適當(dāng)取代的苯基或萘基甲醛)與適當(dāng)?shù)闹虚g體化合物(例如1-溴-4-氯丁烷)在格林納試劑(Grignard reagent)及合適的溶劑(例如乙醚、四氫呋喃)的存在下反應(yīng)。此反應(yīng)便利地可在低溫下(例如5℃)進行。在下個步驟(b)中，在瓊斯試劑(Jones′reagent)的存在下，于適合的溶劑(例如丙酮)中進行氧化。在下個步驟(c)中，通過將步驟(b)中所得到的中間體化合物與伯胺或仲胺HNR4R5在合適的溶劑(例如乙腈)、適合的堿(例如K2CO3)的存在下反應(yīng)，引入氨基基團(-NR4R5)。
或者，式(VI-a)的中間體可根據(jù)下列反應(yīng)方案(8)來制備 方案8
反應(yīng)方案(8)包含步驟(a)，其中將例如合適的酸與NH(CH3)(OCH3)在1，1′-羰基二咪唑及適合的溶劑(例如CH2Cl2)的存在下反應(yīng)。在下個步驟(b)中，將步驟(a)中所得到的產(chǎn)物與適合的格林納試劑(例如4-氯丁基溴化鎂)在適合的溶劑(例如四氫呋喃)的存在下反應(yīng)。在下個步驟(c)中，通過將步驟(b)中所得到的中間體與伯胺或仲胺HNR4R5在適合的溶劑(例如乙腈)及適合的堿(例如K2CO3)的存在下反應(yīng)，引入氨基基團(-NR4R5)。
式(VI-b)的中間體為市售化合物或可根據(jù)本領(lǐng)域普遍已知的常規(guī)反應(yīng)程序來制備。例如，其中q為1的式(VI-b)的中間體(該中間體以式(VI-b-1)表示)可根據(jù)下列反應(yīng)方案(9)來制備 方案9
反應(yīng)方案(9)包含步驟(a)，其中例如將合適的酸與NH(CH3)(OCH3)在1，1′-羰基二咪唑及合適的溶劑(例如CH2Cl2)的存在下反應(yīng)。在下個步驟(b)中，將步驟(a)中所得到的產(chǎn)物與格林納試劑CH3MgCl在合適的溶劑(例如四氫呋喃)的存在下反應(yīng)。在下個步驟(c)中，將步驟(b)中所得到的中間體與伯胺或仲胺HNR4R5在CH2(＝O)、合適的酸(例如鹽酸等)及合適的溶劑(例如醇，如乙醇)的存在下反應(yīng)，引入氨基基團(-NR4R5)。
式(VI-b)的中間體，其中R3a-CH2-代表R3a′-CH2-CH2-(其可能為那些式(VI-b)的中間體，其中R3a代表烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基或芳基-烷基-O-烷基以及R3a′與R3a相同，但在與CH2連接的烷基鏈上少一個碳原子)及其中q代表1，該中間體以式(VI-b-2)表示，可根據(jù)下列反應(yīng)方案(10)來制備 方案10
反應(yīng)方案10包含步驟(a)，其中將合適的醛與酮在合適的堿(例如氫氧化鈉)的存在下反應(yīng)。在下個步驟(b)中，將步驟(a)中所得到的產(chǎn)物與伯胺或仲胺HNR4R5在CH2(＝O)、合適的酸(例如鹽酸等)及合適的溶劑(例如醇，如乙醇)的存在下反應(yīng)。在下個步驟(c)中，將步驟(b)中所得到的產(chǎn)物在合適的催化劑(例如鈀碳)及合適的溶劑(例如水及醇，如乙醇)的存在下氫化(H2)。
可在合適的堿(例如磷酸鉀)、合適的催化劑(例如乙酸鈀)及合適的配體(例如2-二環(huán)己基膦基-2′，6′-二甲氧基聯(lián)苯)的存在下，通過在合適的溶劑(例如甲苯)中與芳基硼酸反應(yīng)，將其中R3代表鹵素取代的苯基的式(IV)中間體轉(zhuǎn)化為其中R3代表芳基取代的苯基的式(IV)中間體。
可在合適的堿(例如三乙胺)、合適的催化劑(例如乙酸鈀)及合適的配體(例如三-鄰甲苯基膦)的存在下，通過在合適的溶劑(例如DMF)中與合適的C2-6烯烴(例如苯乙烯)反應(yīng)，將其中R3代表鹵素取代的苯基的式(IV)中間體轉(zhuǎn)化為其中R3代表C2-6烯基(任選被苯基取代)取代的苯基的式(IV)中間體。
在上述反應(yīng)方案中，合適的HNR4R5代表取代的2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基，所述胺可根據(jù)下列反應(yīng)方案(11)來制備 方案11
反應(yīng)方案(11)包括在合適的堿(例如K2CO3、NaHCO3或三乙胺)、合適的相轉(zhuǎn)移試劑(例如四-正丁基氯化銨)、合適的溶劑(例如乙腈)及任選增加反應(yīng)速度的KI的存在下，將適當(dāng)保護的2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基(其中P代表例如叔丁氧基羰基)與適當(dāng)?shù)氖絎-R′的試劑(其中W代表合適的離去基團，例如鹵素，如溴等，且其中R′代表欲引入的取代基)反應(yīng)的步驟。在下個步驟(b)中，在合適的溶劑(例如二氯甲烷)的存在下，通過與合適的酸(例如三氟乙酸)反應(yīng)，脫除保護基團。
式(III-a)的中間體可根據(jù)下列反應(yīng)方案(12)來制備 方案12
反應(yīng)方案(12)包含步驟(a)，其中在合適的催化劑(例如PdCl2(PhCN)2)、合適的配體(例如X-PHOS)、合適的堿(例如Cs2CO3)和合適的溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)的存在下，將合適的喹啉衍生物(其中W2代表合適的離去基團，例如鹵素，如溴)與合適的炔衍生物(其中W1代表合適的離去基團，例如鹵素，如氯)反應(yīng)。在下個步驟(b)中，在合適的催化劑(例如PdCl2(PhCN)2)、合適的堿(例如KHCO3)及合適的溶劑(例如1-甲基-2-吡咯烷酮及水)的存在下，使步驟(a)中所得到的產(chǎn)物與

及R3-I反應(yīng)。
相同的反應(yīng)程序可用來合成式(IIIb)的化合物。
式(VII)的中間體可根據(jù)下列反應(yīng)方案13來制備。
方案13
在反應(yīng)方案13的步驟(a)中，將式(V)的中間體與式(IX)的中間體(其中W′代表合適的離去基團，例如1H-苯并三唑，W代表合適的離去基團例如鹵素，如氯)在nBuLi、合適的堿(例如N-(1-甲基乙基)-2-丙胺)及合適的溶劑(例如四氫呋喃)的存在下反應(yīng)。此反應(yīng)可便利地在-20℃至-70℃的溫度范圍內(nèi)進行。在下個步驟(b)中，將所得的式(VIII)中間體與伯胺或仲胺HNR4R5在合適的堿(例如碳酸鉀)及合適的溶劑(例如乙腈)的存在下反應(yīng)。
下列實施例對本發(fā)明進行說明，但非僅限于此類實施例。
實驗部分 在某些化合物或中間體中，立構(gòu)碳原子的絕對立體化學(xué)構(gòu)型或雙鍵處的構(gòu)型并非經(jīng)實驗測定。在這些情況下，沒有進一步參照實際的立體化學(xué)構(gòu)型，將首先分離出的立體化學(xué)異構(gòu)形式稱為“A”而將第二個分離出的稱為“B”。然而，所述“A”及“B”異構(gòu)形式可由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用本領(lǐng)域已知的方法(例如X-光衍射或NMR)來明白地表征。確定最合適方法來測定實際立體化學(xué)構(gòu)型在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)。
若“A”和“B”為立體異構(gòu)體的混合物(特別是對映體的混合物)，則可將其進一步分離，在沒有進一步參照實際的立體化學(xué)構(gòu)型條件下，將由此各自所分離出的第一級分分別稱為“A1”和“B1”，第二級分分別稱為“A2”和“B2”。然而本領(lǐng)域技術(shù)人員可使用本領(lǐng)域已知方法(例如X-光衍射)來明確表征所述“A1”、“A2”與“B1”、“B2”異構(gòu)體形式，特別是“A1”、“A2”與“B1”、“B2”的對映體形式。
例如，將式(II-a)、(II-b)、(II-c)或(II-d)的中間體指明為特定的非對映異構(gòu)體(實質(zhì)上不含其它非對映異構(gòu)體)。在該式(II-a)、(II-b)、(II-c)或(II-d)的中間體具有兩個手性中心的情況下，這意味著該中間體為混合物，特別是(R，S)與(S，R)對映體的外消旋混合物或(R，R)與(S，S)對映體的外消旋混合物。在下文中，2種對映體的混合物稱為非對映異構(gòu)體A或B。該混合物稱為A還是B取決于其在合成方法中是首先被分離(即A)還是第二個被分離(即B)。當(dāng)所述中間體被指定為特定的對映體(基本上不含其它對映體)時，這意味著此中間體為(R，S)、(S，R)、(R，R)或(S，S)對映體。在下文中，該特定的對映體稱為A1、A2、B1或B2。取決于其在合成方法中首先或第二個被分離(1或2)及其是否分離自A(A1，A2)或B(B1，B2)非對映異構(gòu)體，將該對映體稱為A1、A2、B1或B2。
在某些情況中，當(dāng)指明為具體非對映異構(gòu)體或?qū)τ丑w的中間體轉(zhuǎn)化為另一中間體時，后者可繼承(inherit)前者所指的非對映異構(gòu)體(A或B)或?qū)τ丑w(A1、A2、B1、B2)。無論何時應(yīng)用該項，也包括最終化合物。
下文中“DMF”定義N，N-二甲基甲酰胺，“THF”定義四氫呋喃，“DIPE”定義異丙基醚，“DCM”定義二氯甲烷，“PPA”定義為聚磷酸。
實驗部分 A.中間化合物的制備 實施例A1 a.中間體1的制備
將4-氯苯丙酰氯(0.466mol)于5℃緩慢地加到4-溴苯胺(0.388mol)的Et3N(70ml)和CH2Cl2(700ml)溶液中。將混合物于室溫下攪拌1小時。加入H2O。將沉淀濾出，用H2O洗滌并干燥。將殘余物從乙醚中再結(jié)晶。將沉淀濾出，干燥。產(chǎn)率110g中間體1(83％)(m.p.194℃)。
中間體2的制備
將POCl3(192.6ml)于5℃緩慢地加到DMF(35.4ml)中。加入中間體1(按照A1.a所制備)(0.296mol)。將混合物于80℃攪拌12小時，緩慢地倒在冰上并用CH2Cl2萃取。將有機層分離，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化而使用。產(chǎn)率150g中間體2。
c.中間體3的制備
將中間體2(按照A1.b所制備)(0.409mol)在CH3ONa(300ml)與CH3OH(300ml)中的混合物攪拌并回流15小時。將混合物倒在冰上并用CH2Cl2萃取。將有機層分離，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(150g)經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑環(huán)己烷/CH2Cl2 90/10；35-70μm)。收集純的級分并蒸發(fā)溶劑。將殘余物從乙醚中再結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥。產(chǎn)率27g中間體3(18％)(m.p.100℃)。
d.中間體4和39的制備
非對映異構(gòu)體A非對映異構(gòu)體B 中間體4 中間體39 將1.6M nBuLi(0.061mol)于-20℃緩慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.061mol)的THF(85ml)溶液中。將混合物于-20℃攪拌30分鐘，然后冷卻至-70℃。緩慢地加入中間體3(按照A1.c所制備)(0.055mol)的THF(200ml)溶液。將混合物于-70℃攪拌30分鐘。加入3-(二甲氨基)-1-苯基-1-丙酮(0.066mol)的THF(120ml)溶液。將混合物于-70℃攪拌1小時，然后于-30℃用冰水水解并用EtOAc萃取。將有機層分離，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(31g)經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH99.5/0.5/0.05；20-40μm)。收集三種純的級分并蒸發(fā)其溶劑。產(chǎn)率6.5g級分1、2.4g級分2及2.4g級分3。將級分1和級分2(級分3為混合物)從乙醚中結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥。產(chǎn)率5.19g中間體4(非對映異構(gòu)體A)(17％)和1.8g中間體39(非對映異構(gòu)體B)(6％)。
按照前述方法制備下列中間體，并如所述進行純化。

實施例A2 a.中間體5的制備
將6-溴-2-氯-3-(苯基甲基)-喹啉(按照WO2005/070924中的教導(dǎo)所制備，其內(nèi)容以引用的方式并入本文中)(0.045mol)和硫脲(0.05mol)在乙醇(150ml)中的混合物攪拌并回流8小時，然后回到室溫。加入KOH(0.068mol)的H2O(15ml)溶液。將混合物攪拌并回流1小時，倒在冰上。將沉淀濾出，用H2O洗滌并干燥。產(chǎn)率11g中間體5(74％)。
b.中間體6的制備
將CH3I(0.037mol)于室溫下緩慢地加到中間體5(按照A2.a所制備)(0.033mol)和K2CO3(0.037mol)在2-丙酮(150ml)中的混合物中。將混合物于室溫下攪拌8小時，倒入H2O中并用CH2Cl2萃取。將有機層分離，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率11.2g第一級分(97％)。將部分此級分(2g)從乙醚中結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥。產(chǎn)率1.45g的中間體6(70％)(m.p.88℃)。
c.中間體7和8的制備
中間體7 中間體8 將溶于己烷的nBuLi(1.6M，0.027mol)于-20℃緩慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.027mol)的THF(40ml)溶液中。將混合物再次冷卻至-70℃。緩慢地加入中間體6(0.024mol)的THF(100ml)溶液。將混合物于-70℃攪拌30分鐘。緩慢地加入3-(二甲氨基)-1-苯基-1-丙酮(0.029mol)的THF(60ml)溶液。將混合物于-70℃攪拌2小時，于-20℃用冰水水解并用EtOAc萃取。將有機層分離，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(13.2g)經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99.25/0.75/0.1；20-45μm)。收集兩種純級分并蒸發(fā)其溶劑。將級分1從乙醚中結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥。產(chǎn)率1g中間體7(8％)(m.p.208℃)。將級分2從乙醚和DIPE中結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥。產(chǎn)率1.75g中間體8(13％)(m.p.196℃)。
實施例A3 a.中間體9的制備
將6-溴-2-氯-3-(苯基甲基)-喹啉(按照WO2005/070924中的教導(dǎo)所制備，其內(nèi)容以引用的方式并入本文中)(0.233mol)在溶于CH3OH(222.32ml)的CH3ONa(30％)和CH3OH(776ml)中的混合物攪拌并回流過夜，然后倒在冰上并用CH2Cl2萃取。將有機層分離，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/環(huán)己烷 20/80，然后100/0；20-45μm)。收集純級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率25g中間體9(33％)。
b1.中間體10和11的制備
非對映異構(gòu)體A 非對映異構(gòu)體B 中間體10 中間體11 將溶于己烷的nBuLi(1.6M，0.04mol)于-20℃緩慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.04mol)的THF(60ml)溶液中。將混合物于-20℃攪拌15分鐘，然后冷卻至-60℃。緩慢加入中間體9(按照A3.a所制備)(0.037mol)的THF(120ml)溶液。將混合物于-60℃攪拌30分鐘。加入3-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基-1-丙酮(0.044mol)的THF(90ml)溶液。將混合物于-60℃攪拌1小時，然后于-30℃用冰水水解并用EtOAc萃取。將有機層分離，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(31g)經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1；20-45μm)。收集二種純級分并蒸發(fā)其溶劑。產(chǎn)率1.2g級分1和1.9g級分2。將級分1從乙醚中結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥。產(chǎn)率1.05g中間體10(6％)(m.p.216℃)。將級分2從2-丙酮及乙醚中結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥。產(chǎn)率1.64g中間體11(8.5％)(m.p.230℃)。
按照前述方法制備下列中間體，并如所述進行純化。

b2.中間體12的制備
非對映異構(gòu)體A+非對映異構(gòu)體B60/40 在氮氣流下，將溶于己烷的nBuLi(1.6M，0.007mol)于-20℃逐滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0069mol)的THF(10ml)溶液中。將混合物于80℃攪拌20分鐘，然后冷卻至-70℃。加入中間體9(按照A3.a所制備)的THF(10ml)溶液。將混合物于-70℃攪拌2小時。加入3-(4-嗎啉基)-1-苯基-1-丙酮(0.0091mol)的THF(10ml)溶液。將混合物于-70℃攪拌2小時，然后使之達到-30℃，倒入于0℃的H2O中并用CH2Cl2萃取。將有機層分離，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(4.1g)經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2 100；15-40μm)。收集純級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.9g中間體12(27％)。
b3.中間體17和18的制備
非對映異構(gòu)體A非對映異構(gòu)體B 中間體17 中間體18 在氮氣流下，將溶于己烷的nBuLi(1.6M，0.008mol)于-20℃逐滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.008mol)的THF(16ml)溶液中。將混合物于-20℃攪拌20分鐘，然后冷卻至-70℃。加入中間體9(按照A3.a所制備)(0.0067mol)的THF(25ml)溶液。將混合物攪拌1小時30分鐘。加入3-(二乙氨基)-1-(2-萘基)-1-丙酮(0.008mol)的THF(25ml)溶液。將混合物于-70℃攪拌3小時，然后于-30℃倒在冰上并用EtOAc萃取。將有機層分離，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。
殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1；15-40μm)。收集兩種級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率1.8g級分1和0.5g級分2。兩種級分經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑環(huán)己烷/EtOAc 70/30；15-40μm)。收集兩種級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.47g級分A和0.43g級分B。將兩種級分從DIPE/乙醚中結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥。產(chǎn)率0.32g中間體17(8.2％)(m.p.134℃)和0.23g中間體18(5％)(m.p.184℃)。
按照前述方法制備下列中間體，并如所述進行純化。

b4.中間體19的制備
非對映異構(gòu)體B 在氮氣流下，將溶于己烷的nBuLi(1.6M，0.01mol)于-20℃下逐滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.01mol)的THF(15ml)溶液中。將混合物于-20℃攪拌15分鐘，然后冷卻至-70℃。逐滴加入中間體9(按照A3.a所制備)(0.0009mol)的THF(30ml)溶液。將混合物于-70℃攪拌30分鐘。加入1-(二甲氨基)-5-苯基-3-戊酮(0.0128mol)的THF(15ml)溶液。將混合物于-70℃攪拌2小時，于-30℃倒在冰上并用CH2Cl2萃取。將有機層分離，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(5.5g)經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40μm)。收集三種級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.8g級分1、0.65g級分2和0.216g級分3。將級分3從石油醚中結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥。產(chǎn)率0.136g中間體19(5％)。
按照前述方法制備下列中間體
b5.中間體25、26和27的制備
非對映異構(gòu)體A 非對映異構(gòu)體B 非對映異構(gòu)體A+非對映異構(gòu)體B 中間體25 中間體26 中間體27 在氮氣流下，將溶于己烷的nBuLi(1.6M，0.0686mol)于-78℃逐滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0686mol)的THF(70ml)溶液中，并使混合物升溫至0℃。于-78℃逐滴加入中間體9(按照A3.a所制備)(0.624mol)的THF(205ml)溶液并將混合物于-78℃攪拌1小時。加入3-(二甲氨基)-1-苯基-1-丙酮(0.0748mol)的THF(133ml)溶液，將混合物于-78℃攪拌一小時，然后使其升溫至0℃。將混合物倒入飽和NH4Cl溶液中并用EtOAc萃取。將有機層分離，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1；15-40μm)。收集兩種級分并蒸發(fā)其溶劑。將級分1(3.56g)從2-丙酮和乙醚中結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥。產(chǎn)率1.14g中間體25(4％)。將級分2(7.67g)從2-丙酮及乙醚中結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥。產(chǎn)率2.65g中間體26(8％)。將級分1和2的母液層合并，蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率4.53g中間體27。
b6.中間體28和29的制備
非對映異構(gòu)體A非對映異構(gòu)體B 中間體28 中間體29 在氮氣流下，將溶于己烷的nBuLi(1.6M，0.04mol)于-78℃逐滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.04mol)的THF(70ml)溶液中。使混合物達到0℃，然后再次冷卻至-78℃。逐滴加入中間體9(按照A3.a所制備)(0.0365mol)的THF(70ml)溶液。將混合物于-78℃攪拌1小時。加入4-(二甲氨基)-2-丁酮(0.0438mol)的THF(70ml)溶液。將混合物于-78℃攪拌1小時，使其達到-30℃，倒在冰上并用EtOAc萃取。將有機層分離，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(17g)經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.2；15-40μm)。收集二種純級分并蒸發(fā)其溶劑。將殘余物從乙醚中結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥。產(chǎn)率1.2g中間體28(9.2％)和1g中間體29(7.4％)。
按照前述方法制備下列中間體，并如所述進行純化。


實施例A4 a.中間體13的制備
將POCl3(3.453mol)于5℃緩慢地加到DMF(120ml)中。添加完成后，加入4′-氟-氫化桂皮酰胺(hydrocinnamanilide)(0.492mol)。將混合物于80℃攪拌過夜，然后使其達到室溫并倒到冰上。加入EtOAc。將混合物攪拌1小時，同時加入冰，然后用EtOAc萃取。分離有機層，用H2O洗滌二次，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率80.2g的中間體13(60％)。
b.中間體14的制備
將中間體13(按照A4.a所制備)(0.295mol)在溶于CH3OH(250ml)的CH3ONa(30％)和CH3OH(250ml)中的混合物于80℃攪拌過夜。使混合物達到室溫，倒在冰上并用EtOAc萃取。分離有機層，用H2O洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(57g)經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/環(huán)己烷20/80；20-45μm)。收集純的級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率27g的中間體14(34％)。
c.中間體15和16的制備
非對映異構(gòu)體A 非對映異構(gòu)體B 中間體15 中間體16 在氮氣流下，將溶于己烷的nBuLi(1.6M，0.067mol)于-30℃逐滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.067mol)的THF(150ml)溶液中。將混合物于-20℃攪拌30分鐘，然后冷卻至-70℃。逐滴加入中間體14(按照A4.a所制備)(0.044mol)的THF(50ml)溶液。將混合物于-70℃攪拌45分鐘。逐滴加入3-(二甲氨基)-1-苯基-1-丙酮(0.053mol)的THF(50ml)溶液。將混合物于-60℃攪拌2小時，用冰水水解并用EtOAc萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(22g)經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99.25/0.75/0.1；15-40μm)。收集三種級分并蒸發(fā)其溶劑。產(chǎn)率4g級分1、3g級分2及1.3g級分3。級分1從EtOAc及乙醚中結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥。產(chǎn)率2.9g中間體15(14.8％)。級分2從EtOAc及乙醚中結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥。產(chǎn)率1.5g中間體16(7.7％)。
實施例A5 a.中間體20的制備
在氮氣流下，將苯丙酰氯(0.53mol)于5℃緩慢地加到[1，1′-聯(lián)苯]-4-胺(0.443mol)和Et3N(0.719mol)的CH2Cl2(750ml)溶液中。添加完成后，將混合物于5℃攪拌1小時，于室溫下攪拌2小時并倒入3N的HCl和冰中。加入CH2Cl2。將混合物于室溫下攪拌30分鐘并用CH2Cl2萃取。分離有機層，用H2O洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙醚中，過濾并干燥。產(chǎn)率112g的中間體20(84％)。
b.中間體21的制備
將POCl3(2.24mol)于5℃逐滴加到DMF(76.8ml)中。加入中間體20(按照A5.a所制備)。將混合物于80℃攪拌過夜，然后倒到冰上，攪拌30分鐘并用EtOAc萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(136g)經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/環(huán)己烷 70/30；20-45μm)。收集所需級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率26g中間體21(84％)。
c.中間體22的制備
將中間體21(按照A5.b所制備)(0.0788mol)在溶于CH3OH(50ml)CH3ONa(30％)和CH3OH(200ml)中的混合物于80℃攪拌過夜。使混合物達到室溫，倒入冰水中，用EtOAc萃取。分離有機層，用H2O洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(30g)經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/環(huán)己烷 70/30；20-45μm)。收集純的級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率17g的中間體22(66％)。
d1.中間體23和24的制備
非對映異構(gòu)體A 非對映異構(gòu)體B 中間體23 中間體24 在氮氣流下，將溶于己烷的nBuLi(1.6M，0.055mol)于-30℃逐滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.055mol)的THF(150ml)溶液中。將混合物于-20℃攪拌30分鐘，然后冷卻至-70℃。逐滴加入中間體22(按照A5.c所制備)(0.036mol)的THF(50ml)溶液。將混合物于-70℃攪拌45分鐘。逐滴加入3-(二甲氨基)-1-苯基-1-丙酮(0.044mol)的THF(50ml)溶液。將混合物于-70℃攪拌2小時，用冰水水解并用EtOAc萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(19g)經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH99.5/0.5/0.1；15-40μm)。收集兩種級分并蒸發(fā)其溶劑。產(chǎn)率1.3g級分1和1.5g級分2。級分1從EtOAc和乙醚中結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥。產(chǎn)率0.85g中間體23(4.7％)(m.p.174℃)。級分2從乙醚和DIPE中結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥。產(chǎn)率1g中間體24(5.5％)(m.p.192℃)。
下列中間體按照前述程序制備并如所述純化。

d2.中間體36和37的制備
非對映異構(gòu)體A非對映異構(gòu)體B 中間體36 中間體37 將N-(1-甲基乙基)-2-丙胺鹽酸鹽(1:1)(0.0102mol)的THF(10ml)溶液于-20℃下攪拌。逐滴加入溶于己烷的nBuLi(1.6M，0.0102mol)。將混合物保持在此溫度15分鐘，然后冷卻至-70℃。于-70℃逐滴加入的中間體22(按照A5.c所制備)(0.0092mol)的THF(10ml)溶液。將混合物于此溫度攪拌30分鐘。逐滴加入3-(二甲氨基)-1-(1-萘基)-1-丙酮(0.0111mol)的THF(10ml)溶液。將混合物于-70℃攪拌3小時，然后倒入冰水、NaCl中并用EtOAc萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率6g。此級分經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1；15-40μm)。收集兩種級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.3g級分1和0.4g級分2。將級分1從乙醚中結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥。產(chǎn)率0.1g中間體36(2％)(m.p.248℃)(非對映異構(gòu)體A)。將級分2從乙醚中結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥。產(chǎn)率0.28g中間體37(6％)(m.p.214℃)(非對映異構(gòu)體B)。
實施例A6 中間體32的制備
在氮氣流下，將甲基苯(2ml)加到苯并[b]噻吩-2-基硼酸(0.0016mol)、Pd(OAc)2(0.002g)、K3PO4(0.0021mol)和二環(huán)己基(2′，6′-二甲氧基[1，1′-聯(lián)苯]-2-基)膦(0.008g)的混合物中。將混合物攪拌5分鐘。加入WO2004/011436的化合物15(非對映異構(gòu)體B)(0.00108mol)的甲基苯(1ml)溶液。將混合物于100℃攪拌4小時。殘余物經(jīng)Kromasil柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH99/1，然后CH2Cl2/EtOAc/NH4OH 95/5/0.5；10μm)。收集純級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.125g中間體32(非對映異構(gòu)體B)(19％)。
實施例A7 a.中間體33的制備
將中間體9(按照A3.a所制備)(0.0076mol)、苯并[b]噻吩-2-基硼酸(0.009mol)、K2CO3(0.02mol)和Pd(PPh3)4(0.0003mol)的CH3CH2OH(2ml)和甲苯(25ml)混合物攪拌并回流16小時，然后冷卻至室溫并用EtOAc萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(4g)經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/環(huán)己烷 30/70；15-40μm)。收集純級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率1.45g中間體33。
b.中間體34和35的制備
非對映異構(gòu)體A 非對映異構(gòu)體B 中間體34 中間體35 將溶于己烷的nBuLi(1.6M，0.0045mol)于-70℃加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺鹽酸鹽(1:1)(0.0044mol)在THF(10ml)中的混合物中。將混合物于-20℃攪拌20分鐘。于-70℃加入中間體33(按照A7.a所制備)(0.0037mol)的THF(10ml)溶液。將混合物于-70℃攪拌2小時。于-70℃加入3-(二甲氨基)-1-(3-氟苯基)-1-丙酮(0.0037mol)的THF(5ml)溶液。將混合物于-70℃攪拌3小時。加入10％NH4Cl?；旌衔镉肊tOAc萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率3g。此級分經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1；15-40μm)。收集兩種級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.35g級分1及0.38g級分2。將級分1從DIPE中結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥。產(chǎn)率0.249g中間體34(熔點225℃)。將級分2從DIPE中結(jié)晶，濾出沉淀并干燥。產(chǎn)率0.303g中間體35(熔點216℃)。
實施例A8 a.中間體68的制備
用N2沖洗PdCl2(PhCN)2(0.25g，0.00065mol)、

(X-phos)(0.002mol)和Cs2CO3(0.13mol)的DMF(65ml)懸浮液。加入3-溴喹啉(13.5g，0.065mol)并將混合物于室溫下攪拌10分鐘，然后逐滴加入6-氯-l-己炔(9.1g，0.078mol)，將混合物于80℃攪拌6小時。加入更多的6-氯-1-己炔(0.039mol)并將反應(yīng)混合物于80℃再攪拌一小時，然后于室溫下攪拌18小時。將混合物冷卻至室溫，用水(100ml)稀釋，然后用CH2Cl2(3 x 200ml)萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，然后再次分離。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜純化(柱XterraPrep MS C18，長度10cm，I.D.19mm，粒度5μm；洗脫劑(0.2％NH4HCO3的H2O溶液)/CH3OH(任選)/CH3CN梯度)。將產(chǎn)物級分合并并蒸發(fā)溶劑，得到中間體68(9g，57％)。
b.中間體69和70的制備
中間體69 中間體70 將中間體68(按照A8.a所制備)(0.00205mol)、(4-氯苯基)-硼酸(0.0062mol，當(dāng)量)、jodiumbenzene(0.0041mol，2當(dāng)量)、KHCO3(0.0041mol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(16ml)和水(4ml)中的混合物于100℃攪拌10分鐘。加入PdCl2(PhCN)2(0.000021mol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(0.16ml)懸浮液，將混合物于100℃攪拌18小時。然后蒸發(fā)溶劑。使殘余物在水(1.5ml)和CH2Cl2(9ml)之間分配。劇烈攪拌混合物，然后過濾通過Isolute HM-N過濾器。過濾殘余物用CH2Cl2(4.5ml)洗滌二次，用CH2Cl2(3ml)洗滌一次。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)反相HPLC純化。產(chǎn)率中間體69(53mg)和中間體70(106mg)。按照前述方法制備下列表1中所列出的中間體(E/Z構(gòu)型未確定) 表1

實施例A9 a.中間體71的制備
將1.6M溶于己烷的nBuLi(0.0346mol)于-20℃及氮氣流下逐滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0346mol)的THF(70ml)溶液中。將混合物于-20℃攪拌20分鐘，然后冷卻至-70℃。加入6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中間體化合物3(實施例A3))(0.029mol)的THF(90ml)溶液。將混合物于-70℃攪拌1小時。加入1-(5-氯-1-氧代戊基)-1H-苯并三唑(0.0576mol)的THF(100ml)溶液。將混合物于-70℃攪拌3小時。加入H2O。用EtOAc萃取混合物。有機層用H2O洗滌然后用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(19g)經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑環(huán)己烷/AcOEt 93/7；20-45μm)。收集級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率3.85g的粗殘余物(30％)。從DIPE結(jié)晶后濾出沉淀，干燥。產(chǎn)率2.65g的中間體71(21％)。
b.中間體72的制備
將中間體71(0.00224mol)、(1S，4S)-2-芐基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷二氫溴酸鹽(0.0045mol)和碳酸鉀(0.009mol)在乙腈(20ml)中的混合物攪拌并回流24小時，然后冷卻至室溫。加入H2O。用EtOAc萃取混合物。有機層先后用H2O和飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(1.55g)經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；15-40μm)。收集級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率1.1g的中間體72(82％)。
實施例A10 a.中間體74的制備
將7-氯-1-苯基-3-庚酮(按照WO2007/000435的方法所制備)(3g，13.3mmol)、N-乙基甲基胺(2.8ml，26.6mmol)和K2CO3(4.1g，29.3mmol)在乙腈(30ml)中的混合物攪拌并回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水中并用EtOAc萃取。分離有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)柱色譜純化(SiO2 15-40μm，洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH水溶液97/3/0.1至95/5/0.5)。收集純的級分并將溶劑蒸發(fā)至干。產(chǎn)率1.7g中間體74，60％。
b.中間體73的制備
中間體73(非對映異構(gòu)體的混合物) 將n-BuLi(1.6M溶于己烷，7.4ml，11.8mmol)于-20℃及氮氣下逐滴加到二異丙基胺(1.6ml，11.8mmol)的THF(8ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘然后冷卻至-78℃。逐滴加入6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中間體化合物3(實施例A3))(1.9g，5.9mmol)的THF(10ml)溶液，然后于-78℃攪拌1小時。逐滴加入中間體74(1.9g，7.68mmol)的THF(10ml)溶液然后于-78℃攪拌1小時。加入水和EtOAc，分離有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)溶劑至干。殘余物經(jīng)柱色譜純化(SiO215-40m，洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH水溶液97/3/0.5)。收集純的級分并將溶劑蒸發(fā)至干。來自柱的第二級分產(chǎn)生中間體73(0.22g，7％)，為非對映異構(gòu)體的混合物。
實施例A11 a.中間體75的制備
將1-溴-4-氯丁烷(22.25ml，0.19mol)的乙醚(100ml)溶液逐滴(于氮氣氛下)加到活化的鎂帶(Mg turnings)(4.67g，0.19mol)的乙醚(100ml)懸浮液中。還加入一些碘晶體。燒瓶中的溫度升高，由橙色轉(zhuǎn)變?yōu)榘咨?。一?-溴-4-氯丁烷添加完成，將反應(yīng)物置于冰浴中冷卻并逐滴加入2-萘甲醛(20.00g，0.13mol)的THF(200ml，無水)溶液。將反應(yīng)混合物于冰浴上攪拌4小時。然后用1N NH4Cl猝滅混合物。將二相均分離。有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)快速色譜純化(洗脫劑正己烷/EtOAc20:1)。收集所需級分并蒸發(fā)溶劑，得到中間體75。
b.中間體76的制備
將中間體75(9.97g，0.04mol)溶于CH2Cl2(120ml)中，將燒瓶置于冰浴中冷卻。加入MnO2(34.85g，0.40mol)，將反應(yīng)混合物于冰浴中攪拌1小時，然后于室溫下攪拌過夜。次日早晨，再加入另外量的MnO2(10當(dāng)量)并于中午再次加入另外量的MnO2(10當(dāng)量)。將混合物于室溫下攪拌過夜。然后以硅藻土(Celite)過濾去除MnO2。產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(洗脫劑正己烷/EtOAc40:1)。產(chǎn)率6.91g的中間體76(70％)。
c.中間體77的制備
將中間體76(1.00g，0.00405mol)、1-甲基高哌嗪(1.01ml，0.0081mol)和K2CO3(1.68g，0.0081mol)在CH3CN(12.16ml)中的混合物于80℃回流整個周末。過濾去除無機鹽類，粗物質(zhì)經(jīng)快速色譜純化(洗脫劑正己烷/EtOAc)。收集所需級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.26g的中間體77(20％)。
d.中間體78的制備
中間體78(非對映異構(gòu)體的混合物) 將二異丙基胺鋰(1.44ml溶于THF/庚烷的2M溶液；0.00288mol)溶于THF(9.61ml；無水)中，將此溶液冷卻至-70℃。逐滴加入6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中間體化合物3(實施例A3))(0.79g，0.0024mol)的THF(7.21ml；無水)溶液，將混合物于-70℃攪拌2小時。然后逐滴加入中間體77(0.78g，0.0024mol)的THF(7.21ml；無水)溶液，將反應(yīng)混合物于-70℃攪拌3小時。然后加入H2O(適量)(于-70℃猝滅反應(yīng))，接著加入EtOAc。分層，將有機層用鹽酸洗滌，干燥(MgSO4)，過濾及蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)快速色譜純化。收集所需級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.429g中間體78，為非對映異構(gòu)體的混合物。
B.最終化合物的制備 實施例B1 化合物1的制備
將中間體4(按照A1.d所制備)(0.0003mol)和PPA(1.6g)的混合物于100℃攪拌過夜。加入H2O和K2CO3。用CH2Cl2萃取混合物。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)Kromasil柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1至94/6/0.6；3.5μm)。收集純的級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.13g(84％)。此級分經(jīng)C18柱色譜純化(洗脫劑CH3OH/NH4HCO3 0.5％85/15；5μm)。收集純的級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.13g化合物1。
實施例B2 化合物2、3和4的制備
化合物2 化合物3 化合物4 將中間體7(按照A2.c所制備)(0.0002mol)和PPA(1.3g)的混合物于100℃攪拌18小時，然后冷卻至室溫，倒入水中，用K2CO3堿化并用EtOAc萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)Kromasil柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1至94/6/0.6；5μm)。收集兩種級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.021g級分1和0.046g級分2。各級分經(jīng)C18柱色譜純化(洗脫劑CH3OH/NH4HCO3 0.5％85/15至80/20；5μm)。級分1得到0.003g化合物3和0.008g化合物4，而級分2產(chǎn)生0.027g化合物2。
實施例B3 化合物5和6的制備
將中間體11(按照A3.b1所制備)(0.0002mol)和PPA(1.5g)的混合物于100℃攪拌過夜，然后冷卻至室溫，倒入H2O中，用K2CO3堿化并用EtOAc萃取。有機層用H2O和飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(0.17g)經(jīng)Kromasil柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH99/1/0.1至94/6/0.6；5μm)。收集兩種級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.011g的化合物5(8％)和0.075g的化合物6(52％)。
實施例B4 a.化合物7和8的制備
將中間體19(0.00037mol)和PPA(2g)的混合物于100℃攪拌過夜，然后使其達到室溫，倒入H2O中，用10％K2CO3堿化并用EtOAc萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(0.397g)經(jīng)Kromasil柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1；10μm)。收集兩種級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.1g化合物7和0.006g化合物8。
b.化合物9和10的制備
化合物9 化合物10 將中間體48(按照A3.b4所制備)(0.009mol)和PPA(50g)的混合物于100℃攪拌2小時，倒到冰上，用K2CO3堿化并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(5g)經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1；15-40μm)。收集兩種級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率2g級分A和0.9g級分B。將級分B吸收于DIPE中。濾出沉淀，用2-丙酮中的活性碳洗滌并干燥。產(chǎn)率0.27g化合物9。級分A經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/iPrOH/NH4OH 97/3/0.2；15-35μm)。收集所需級分，并蒸發(fā)溶劑，將殘余物干燥。產(chǎn)率0.3g化合物10。
實施例B5 a.化合物11的制備
將SOCl2(0.0002mol)于5℃逐滴加到中間體24(按照A5.d1所制備)(0.0002mol)的吡啶(1ml)溶液中。將混合物于5℃攪拌2小時，然后于室溫下攪拌過夜，稀釋于H2O中并用EtOAc萃取。有機層用飽和的NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)Kromasil柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1至94/6/0.6；5μm)。收集純的級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.086g化合物11(68％)。
b.化合物8的制備
將SOCl2(0.0064mol)于0℃加到中間體19(按照A3.b4所制備)(0.0058mol)的吡啶(4.4ml)溶液中。將混合物于0℃攪拌1小時，倒入水中并用EtOAc萃取。有機層用飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(2g)經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1；15-40μm)。產(chǎn)率1.7g(57％)。從CH3CN中結(jié)晶得到1.2g化合物8(40％)(熔點128℃)。
實施例B6 化合物12的制備
將SOCl2(0.0011mol)于0℃逐滴加到中間體46(按照A3.b3所制備)(0.001mol)的吡啶(6ml)溶液中。將混合物于0℃攪拌2小時，然后于室溫下攪拌24小時，倒入10％K2CO3(水溶液)中，用EtOAc萃取。有機層先后用H2O和飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(1g)經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5；15-40μm)。收集純的級分并蒸發(fā)溶劑。殘余物(0.15g)從乙醚中結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥。產(chǎn)率0.052g化合物12(10％)(熔點145℃)。
實施例B7 化合物13的制備
將SOCl2(0.0108mol)逐滴加到中間體27(按照A3.b5所制備)(0.0098mol)的吡啶(50ml)溶液中。將混合物倒在冰上并用EtOAc萃取。分離有機層，用10％K2CO3溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(4.5g)經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1)。收集純的級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率3.6g(73.4％)。部分的該級分(2g)從DIPE中結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥。產(chǎn)率1.6g的化合物13。
實施例B8 化合物14和15的制備
化合物14化合物15 將SOCl2(0.0004mol)于5℃逐滴加到中間體28(按照A3.b6所制備)(0.0003mol)的吡啶(1.8ml)溶液中。將混合物于5℃攪拌2小時，然后于室溫下攪拌過夜，稀釋于H2O中，并用EtOAc萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)Kromasil柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1至94/6/0.6；5μm)。收集純的級分并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)C18柱色譜純化(洗脫劑CH3OH/NH4HCO30.5％85/15；5μm)。收集純的級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.021g化合物15(11％)和0.036g化合物14(19％)。
實施例B9 化合物16、17和18的制備
化合物16 化合物17 化合物18 (E) (Z) (Z) 將SOCl2(0.0003mol)于5℃緩慢地加到中間體43(按照A3.b1所制備)(0.0002mol)的吡啶(1.3ml)溶液中。將混合物于5℃攪拌2小時，然后于室溫下攪拌過夜。殘余物經(jīng)Kromasil柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1；10μm)。收集三種級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.073g級分A、0.012g級分B和0.012g化合物16(8％)。級分A和級分B經(jīng)C18柱色譜純化(洗脫劑CH3OH/NH4HCO3 0.5％85/15；5μm)。收集兩種級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.048g的化合物17(33％)和0.01g的化合物18(7％)。
實施例B10 化合物49的制備
將哌啶(3當(dāng)量)加到中間體69(按照A8.b所制備)(0.0001mol)和Na2CO3(2當(dāng)量)的CH3OH(3ml)懸浮液中。將反應(yīng)混合物回流18小時。然后將混合物冷卻。蒸發(fā)溶劑。加入CH2Cl2(9ml)和H2O(1ml)。將二相混合物劇烈攪拌10分鐘，然后過濾通過Isolute HM-N過濾器。用CH2Cl2(3 x 3ml)洗滌過濾器殘余物并蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于CH2Cl2(2ml)中，然后使用Sep-Pak Vac6cc二氧化硅柱純化(1g；Waters目錄號WAT036910；用CH2Cl2(5ml)預(yù)先濕潤柱；加載樣品的CH2Cl2(2ml)溶液；洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 100/0(7.5ml)、99/1(15ml)、95/5(10ml)；0/100(10ml))。收集產(chǎn)物級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.033g化合物49。
按照類似方法制備化合物19。
實施例B11 a.化合物20的制備
在氮氣流下，將化合物4(按照B2所制備)(0.154mol)、苯基硼酸(0.232mol)、Pd(OAc)2(0.0003g)、K3PO4(0.308mol)和2-二環(huán)己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-聯(lián)苯(0.0013g)在甲基苯(1ml)中的混合物于100℃攪拌4小時，然后用H2O稀釋并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH94/6/0.6；5μm)。收集純的級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.019g(24％)。此級分經(jīng)C18柱色譜純化(洗脫劑CH3OH/NH4HCO3 90/10；5μm)。收集純的級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.009g的化合物20。
b.化合物21和22的制備
化合物21 化合物22 將化合物10(按照B4.b所制備)(0.0005mol)、2-呋喃基-硼酸(0.0011mol)和Pd(PPh3)4(0.0022mol)在2M Na2CO3(16ml)中的混合物于80℃攪拌過夜，然后稀釋于H2O中并用EtOAc萃取。有機層用H2O洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)Kromasil柱色譜純化二次(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1；10μm然后CH3CN/NH4HCO3 0.5％93/7；5μm)。收集兩種級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.013g的化合物22(4％)和0.109g的級分1。級分1經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH3OH/NH4HCO3 80/20；5μm)。收集三種級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.041g的化合物21(第一級分)(其它兩種級分為化合物21和22的混合物)。
實施例B12 化合物23的制備
將化合物25(按照B5所制備)(0.0002mol)和CH3I(0.0003mol)在CH3-C(＝O)-CH3(3ml)中的混合物于室溫下攪拌14小時，然后蒸發(fā)。產(chǎn)率0.107g的化合物23(83％)。
實施例B13 化合物7和8的制備
將SOCl2(0.14ml)于0℃加到中間體19(按照A3.b4所制備)(0.0016mol)的吡啶(1.33ml)溶液中。將混合物于0℃攪拌1小時，然后于室溫下攪拌30分鐘，倒入H2O中并用EtOAc萃取。將有機層用飽和的NaCl洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)Kromasil柱色譜純(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1；10μm)。收集三種級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.6g級分A(69％)、0.015g級分B和0.12g的化合物7(14％)。將級分A從DIPE/CH3CN中結(jié)晶。濾出沉淀并干燥。產(chǎn)率0.31g的化合物8(36％)(熔點128℃)。
還參見B4a和B5.b。
實施例B14 化合物60的制備
攪拌氰基甲基乙酸二乙酯(0.0005mol)的THE(4ml)溶液并于0℃下冷卻。分批加入氫化鈉(60％溶于礦物油中)(0.0005mol)然后于0℃攪拌30分鐘。于0℃加入中間體72(按照A9.b所制備)的THF(2ml)溶液，然后將混合物于室溫攪拌18小時。加入H2O?；旌衔镉肊tOAc萃取。有機層先后用H2O和飽和的NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(0.22g)經(jīng)Kromasil柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2，然后CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1；3-5μm)。收集級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.06g的化合物60(30％)。
實施例B15 a.化合物61的制備
將亞硫酰氯(0.0004mol)于0℃逐滴加到中間體73(0.0003mol)的吡啶(0.4ml)溶液中。將混合物于0℃攪拌1小時。加入H2O?；旌衔镉肊tOAc萃取。有機層先后用H2O和飽和的NaCl水溶液洗滌，經(jīng)干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)Kromasil柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2然后CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.8；3-5μm)。收集級分并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率0.02g的化合物61(E-異構(gòu)體)(13％)。
b.化合物62的制備
化合物62(富馬酸鹽) 按照實施例B15.a制備化合物62，但是以中間體78為起始物。殘余物經(jīng)Kromasil柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2然后CH2Cl2/CH3OH/NH4OH94/6/0.5；10μm)。收集兩種級分并蒸發(fā)溶劑F1(0.07g)和F2(0.084g)。F1再次經(jīng)Kromasil柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2然后CH2Cl2/CH3OH/NH4OH94/6/0.6；250 x 30mm)。將F1.1(0.037g)溶于乙醇/丙酮(5/95)，并于室溫下加入1當(dāng)量的富馬酸的丙酮溶液。將沉淀過濾并干燥。產(chǎn)率0.019g的化合物62(3％；E-異構(gòu)體；富馬酸鹽)，mp℃204。
c.化合物63的制備
化合物63(富馬酸鹽) 將二乙氨基三氟化硫(0.0015mol)于0℃逐滴加到中間體78(0.0015mol)的THF(90ml)溶液中。將混合物于室溫下攪拌二天。用Na2CO3猝滅混合物，然后用EtOAc萃取。將有機層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(0.96g)經(jīng)Kromasil柱色譜預(yù)純化(洗脫劑CH2Cl2然后CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.5；15-40μm)。新的級分(0.63g)經(jīng)Xbridge柱色譜純化(洗脫劑CH3OH/NH4HCO3梯度，5％18-5μm)。將級分1(0.08g)溶解于乙醇/丙酮(5/95)，并于室溫下加入1當(dāng)量的富馬酸的丙酮溶液。過濾沉淀，干燥。產(chǎn)率0.07g化合物63(Z-異構(gòu)體；富馬酸鹽)(6％)，mp℃179。
表2至9列出了按照上述實施例之一(實施例編號)制備的式(Ia)化合物。
對于許多的化合物，用科夫納熱板(Kofler hot bench)獲得熔點，該熱板由帶有線性溫度梯度的加熱板、滑動指針及攝氏溫度計所組成。
表2


表3


表4


表5

表6

表7

表8

當(dāng)上表中指出“E”或“Z”時，這表示該化合物為純異構(gòu)體，但絕對構(gòu)型未確定。
當(dāng)上表中指出”E/Z n.d.”時，這表示構(gòu)型尚未確定。
表9

C.分析部分 LCMS條件 通用程序A 使用Acquity UPLC(Waters)系統(tǒng)來進行LC測量，該系統(tǒng)包含二元泵(binary pump)、樣本管理器、柱加熱器(設(shè)定在55℃)、二極管陣列檢測器(DAD)及如下列單獨方法中所述的柱。來自柱的流體被分開至MS光譜儀中。MS檢測器配置電噴霧離子化源。在0.18秒內(nèi)使用0.02秒的駐留時間掃描100至1000得到質(zhì)譜。毛細(xì)管針電壓為3.5kV，將源溫度維持在140℃。使用氮氣作為霧化氣體。數(shù)據(jù)的取得用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)來進行。
通用程序B 使用Alliance HT 2795(Waters)系統(tǒng)來進行HPLC測量，該系統(tǒng)包含帶有脫氣機的四元泵(quaternary pump)、自動取樣機、二極管陣列檢測器(DAD)及如下列單獨方法中所規(guī)定的柱，而該柱保持在30℃的溫度。來自柱的流體被分開至MS光譜儀。MS檢測器配置電噴霧離子化源。毛細(xì)管針電壓為3kV，在LCT(來自Waters的ZsprayTM質(zhì)譜儀飛行時間—用于方法1)上將源溫度維持在100℃。以及毛細(xì)管針電壓為3.15kV，在ZQTM(來自Waters公司的簡單四極ZsprayTM質(zhì)譜儀—用于方法3和4)上將源溫度維持在110℃。使用氮氣作為霧化氣體。數(shù)據(jù)的取得用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)來進行。
通用程序C 使用UPLC(超高效液相色譜法)Acquity(Waters)系統(tǒng)來進行LC測量，該系統(tǒng)包含帶有脫氣機的二元泵、自動取樣機、二極陣列檢測測器(DAD)及如下列單獨方法所述的柱，該柱保持在40℃的溫度。將來自柱的流體帶至MS檢測器中。MS檢測器配置電噴霧離子化源。毛細(xì)管針電壓為3kV，在Quattro(購自Waters公司的三重四極桿質(zhì)譜儀)上將源溫度維持在130℃。使用氮氣作為霧化氣體。數(shù)據(jù)的取得以Waters-MicromassMassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)來進行。
方法1 除通用程序B之外在Kromasil C18柱(5μm，4.6 x 150mm)上以1.0ml/min的流速來實施反相HPLC。采用三種流動相(流動相A100％ 7mM乙酸銨；流動相B100％乙腈；流動相C0.2％甲酸+99.8％超純水)來進行下列梯度條件從30％A、40％B和30％C(保持1分鐘)至100％B(4分鐘內(nèi))、100％B保持5分鐘，并用最初的條件再平衡3分鐘。使用5μl的注射量。錐孔電壓為20V用于正離子化模式。使用0.08秒的掃描延遲時間于0.8秒內(nèi)從100掃描至900得到質(zhì)譜。
方法2 除通用程序A之外在橋聯(lián)的乙基硅氧烷/二氧化硅混成(BEH)C18柱(1.7μm，2.1 x 50mm；Waters Acquity)上以0.8ml/min的流速來實施反相UPLC(超高效液相色譜)。采用兩種流動相(流動相A0.1％甲酸溶于H2O/甲醇95/5；流動相B甲醇)來進行下列梯度條件從95％A及5％B至5％A及95％B(1.3分鐘內(nèi))并保持0.2分鐘。使用0.5μl的注射量。錐孔電壓為正離子化模式10V，負(fù)離子化模式20V。
方法3 除通用程序B之外在Sunfire C18柱(3.5μm，4.6 x 100mm)上以0.8ml/min的最初流速來實施反相HPLC。采用二種流動相(流動相A25％ 7mM乙酸銨+50％乙腈+25％甲酸(2ml/l)；流動相B100％乙腈)來進行下列梯度條件從100％A(保持1分鐘)至100％B(4分鐘內(nèi))，在100％B以1.2ml/min的流速保持4分鐘并以最初的條件再平衡3分鐘)。使用10μl的注射量。錐孔電壓(cone voltage)為20V用于正及負(fù)離子化模式。使用0.3秒的掃描延遲時間于0.4秒內(nèi)從100掃描至1000得到質(zhì)譜。
方法4 除通用程序B之外在Xterra-MS C18柱(3.5μm，4.6 x 100mm)上以0.8ml/min的流速來實施反相HPLC。采用二種流動相(流動相A100％ 7mM乙酸銨；流動相B100％乙腈；來進行下列梯度條件從80％A、20％B(保持0.5分鐘)至10％A，90％B(4.5分鐘內(nèi))，于10％A及90％B保持4分鐘并以最初的條件再平衡3分鐘。使用10μl的注射量。錐孔電壓為20V用于正及負(fù)離子化模式。使用0.3秒的掃描延遲時間于0.4秒內(nèi)從100掃描至1000得到質(zhì)譜。
方法5 對于化合物(51)僅記錄質(zhì)譜(無R(t))。MS檢測器配置電噴霧離子化源。使用0.1秒的駐留時間于1秒內(nèi)從100掃描至1000得到質(zhì)譜。毛細(xì)管針電壓為3kV，將源溫度維持在140℃。使用氮氣作為霧化氣體。數(shù)據(jù)的取得以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)來進行。錐孔電壓為10V用于正離子化模式。
方法6 除通用程序C之外在Waters Acquity BEH(橋聯(lián)乙基硅氧烷/二氧化硅混成(bridged ethylsiloxane/silica hybrid))C18柱(1.7μm，2.1 x 100mm)上以0.35ml/min的流速來實施反相UPLC。采用二種流動相(流動相A95％ 7mM乙酸銨/5％乙腈；流動相B100％乙腈)來進行下列梯度條件從90％A及10％B(保持0.5分鐘)至8％A及92％B(3.5分鐘內(nèi))，保持2分鐘并于0.5分鐘內(nèi)回到最初的條件，保持1.5分鐘。使用2μl的注射量。錐孔電壓為20V用于正及負(fù)離子化模式。使用0.1秒的掃描延遲時間于0.2秒內(nèi)從100掃描至1000得到質(zhì)譜。
方法7 除程序方法C之外在Waters Acquity BEH(橋聯(lián)乙基硅氧烷/二氧化硅混成)C18柱(1.7μm，2.1 x 100mm)上以0.35ml/min的流速來實施反相UPLC。采用兩種流動相(流動相A95％7mM乙酸銨/5％乙腈；流動相B100％乙腈)來進行下列梯度條件從90％A及10％B(保持0.5分鐘)至8％A及92％B(3.5分鐘內(nèi))，保持2分鐘并于0.5分鐘內(nèi)回到最初的條件，保持1.5分鐘。使用2μl的注射量。錐孔電壓為20、30、45、60V用于正離子化模式。使用0.1秒的掃描延遲時間于0.2秒內(nèi)從100掃描至1000得到質(zhì)譜。
方法8 除通用程序B之外在Sunfire C18柱(3.5μm，4.6 x 100mm)上以0.8ml/min的最初流速來實施反相HPLC。采用二種流動相(流動相A35％6.5mM乙酸銨+30％乙腈+35％甲酸(2ml/l)；流動相B100％乙腈)來進行下列梯度條件從100％A(保持1分鐘)至100％B(4分鐘內(nèi))，于100％B以1.2ml/min的流速保持4分鐘并用最初的條件再平衡3分鐘。使用10μl的注射量。使用具有四種不同的錐孔電壓(20、40、50、55V)的正離子化模式。使用0.1秒的掃描延遲時間于0.4秒內(nèi)從100掃描至1000得到質(zhì)譜。
方法9 除通用程序B之外在Sunfire C18柱(3.5μm，4.6 x 100mm)上以0.8ml/min的最初流速來實施反相HPLC。采用二種流動相(流動相A35％6.5mM乙酸銨+30％乙腈+35％甲酸(2ml/l)；流動相B100％乙腈)來進行下列梯度條件從100％A(保持1分鐘)至100％B(4分鐘內(nèi))，于100％B以1.2ml/min的流速保持4分鐘并用最初的條件再平衡3分鐘。使用10μl的注射量。錐孔電壓為20V用于正及負(fù)離子化模式。使用0.3秒的掃描延遲時間于0.4秒內(nèi)從100掃描至1000得到質(zhì)譜。
當(dāng)化合物為異構(gòu)體的混合物時，其在LCMS法中得到不同的峰，但在LCMS表中僅給予主要組分的保留時間。
表10分析數(shù)據(jù)(R(t)指以分鐘表示的停留時間；MH(+)指(游離堿的)質(zhì)子化分子離子；程序指用于LCMS的方法)。
D.藥理學(xué)實施例 D.1.試驗化合物抗結(jié)核分枝桿菌的體外方法 在平底、無菌的96孔塑料微量滴定板中充入100μl的Middlebrook(1x)肉湯培養(yǎng)基。隨后，以25μl的體積將化合物貯備液(10x最終試驗濃度)加入第2列中的一系列雙重復(fù)的孔中，以評估化合物對細(xì)菌生長的影響。在微量滴定板中，使用定制的機器人系統(tǒng)(Zymark Corp.，Hopkinton，MA)從第2至11列直接進行連續(xù)五倍次稀釋。每3次稀釋后更換移液管吸頭以使高疏水性化合物的吸移誤差降至最小。各微量滴定板中包含具有(第1列)和不具有(第12列)接種物的未處理對照樣本。將約5000CFU/孔的結(jié)核分枝桿菌(H37RV菌株)以100μl(在Middlebrook(1x)肉湯培養(yǎng)基中)的體積加到第A至H排中(第12列除外)。將相同體積的不含接種物的肉湯培養(yǎng)基加到第12列的第A至H排中。將培養(yǎng)物在濕潤的氣氛下于37℃培養(yǎng)7天(培養(yǎng)箱具有開放式空氣閥和連續(xù)通風(fēng)設(shè)備)。在培養(yǎng)結(jié)束前一天(接種后6天)，在所有的孔中加入20μl體積的刃天青(Resazurin)(1:5)，將平板于37℃另外培養(yǎng)24小時。于第7天以熒光測定來定量細(xì)菌生長。
在計算機控制的熒光計(Spectramax Gemini EM，Molecular Devices)中于530nm的激發(fā)波長和590nm的發(fā)射波長處讀取熒光。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法計算化合物所實現(xiàn)的生長抑制百分比，并用IC90(μg/ml)(抑制90％細(xì)菌生長的濃度)值來表示。
D.2.測試化合物抗恥垢分枝桿菌(M.Smegmatis)ATCC607菌株的抗菌活性的體外方法 在平底、無菌的96孔塑料微量滴定板中充入180μl補充有0.25％ BSA的無菌去離子水。隨后，以45μl的體積將化合物貯備液(7.8x最終試驗濃度)加入第2列中的一系列雙重復(fù)的孔中，以評估化合物對細(xì)菌生長的影響。在微量滴定板中，使用定制的機器人系統(tǒng)(Zymark Corp.，Hopkinton，MA)從第2至11列直接進行連續(xù)五倍次稀釋(45μl在180μl中)。每3次稀釋后更換移液管吸頭以使高疏水性化合物的吸移誤差降至最小。各微量滴定板中包含具有(第1列)和不具有(第12列)接種物的未處理對照樣本。將約250CFU/孔的細(xì)菌接種物以100μl(在2.8x Mueller-Hinton肉湯培養(yǎng)基中)的體積加到第A至H排中(第12列除外)。將相同體積的不含接種物的肉湯培養(yǎng)基加到第12列的第A至H排中。將培養(yǎng)物在濕潤的5％ CO2氣氛下于37℃培養(yǎng)48小時(培養(yǎng)箱具有開放式空氣閥和連續(xù)通風(fēng)設(shè)備)。在培養(yǎng)結(jié)束時(接種后2天)，以熒光定量細(xì)菌生長。因此，在所有的孔中加入20μl體積的阿爾瑪藍(Alamar Blue)(10x)，并將平板于50℃另外培養(yǎng)2小時。
在計算機控制的熒光計(Cytofluor，Biosearch)中于530nm的激發(fā)波長和590nm的發(fā)射波長處讀取熒光。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法計算化合物所實現(xiàn)的生長抑制百分比，并用IC90(μg/ml)值來表示，IC90定義了抑制90％細(xì)菌生長的濃度。結(jié)果示于表11中。
表11本發(fā)明化合物對恥垢分枝桿菌的體外篩選結(jié)果(IC90(μg/ml)) D.3.試驗化合物抗各種非分枝桿菌菌株的抗菌活性的體外方法 用于易感染性試驗的細(xì)菌懸浮液的制備 用于本研究的細(xì)菌在容納含于無菌去離水中的100ml Mueller-Hinton肉湯(Becton Dickinson-目錄號275730)的燒瓶中于37℃、振蕩下生長過夜。將貯備液(0.5ml/試管)儲存于-70℃直到使用。在微量滴定板中進行細(xì)菌滴定，以檢測TCID50，其中TCID50代表在50％的接種培養(yǎng)物中產(chǎn)生的細(xì)菌生長的稀釋度。一般而言，易感染性試驗使用約100 TCID50的接種量。
抗細(xì)菌易感染性試驗IC90測定 微量滴定板試驗 在平底、無菌的96孔塑料微量滴定板中充入180μl補充有0.25％ BSA的無菌去離子水。隨后，以45μl的體積將化合物貯備液(7.8x最終試驗濃度)加入第2列中。直接在微量滴定中從第2至11列進行連續(xù)五倍次稀釋(45μl在180μl中)。各微量滴定板中包含具有(第1列)和不具有(第12列)接種物的未處理對照樣本。根據(jù)細(xì)菌種類，將100μl體積的2.8x Mueller-Hinton肉湯培養(yǎng)基中的細(xì)菌接種物(100TCID50)以每孔大約10-60CFU(視細(xì)菌的類型而定)加到第A至H排(第12列除外)。將相同體積的不含接種物的肉湯培養(yǎng)基加到第12列的第A至H排中。將培養(yǎng)物在37℃標(biāo)準(zhǔn)大氣下培養(yǎng)24小時(培養(yǎng)箱具有開放式空氣閥和連續(xù)通風(fēng)設(shè)備)。在培養(yǎng)結(jié)束時(接種后1天)，以熒光定量細(xì)菌生長。因此，在接種后3小時，在所有的孔中加入20μl體積的刃天青(0.6mg/ml)，將平板再培養(yǎng)過夜。顏色由藍色變成粉色顯示細(xì)菌生長。在計算機控制的熒光計(Cytofluor，Biosearch)中于530nm的激發(fā)波長和590nm的發(fā)射波長處讀取熒光。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法計算化合物所實現(xiàn)的生長抑制百分比，并用IC90值來表示，IC90(用μg/ml表示)定義了抑制90％細(xì)菌生長的濃度。結(jié)果示于表12中。
瓊脂稀釋法 通過依據(jù)NCCLS標(biāo)準(zhǔn)＊實施標(biāo)準(zhǔn)瓊脂稀釋方法，可測量MIC99值(獲得細(xì)菌生長99％抑制的最低濃度)，其中所用的培養(yǎng)基包括Mueller-Hinton瓊脂。
*Clinical laboratory standard institute.2005.Methods for dilutionAntimicrobial susceptibility tests for bacteriathat grows Aerobicallyapproved standard-sixth edition(臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)學(xué)會，2005。用于好氧性細(xì)菌的稀釋抗細(xì)菌易感染性試驗的方法核準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)-第六版)。
時間殺菌試驗 可在時間殺菌試驗中，使用肉湯微量稀釋法＊來測定化合物的殺菌或抑菌活性。在對金黃色葡萄球菌和抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的時間殺菌試驗中，金黃色葡萄球菌和MRSA的起始接種物為106CFU/ml的MullerHinton肉湯。以0.1至10倍的MIC(即如微量滴定板試驗中所測定的IC90)的濃度使用抗菌化合物。接受無抗菌藥的孔構(gòu)成培養(yǎng)物生長對照。將含有微生物和試驗化合物的板在37℃下培養(yǎng)。培養(yǎng)0、4、24和48小時后，取出樣本，用于通過在無菌PBS中的連續(xù)稀釋(10-1至10-6)并在Mueller-Hinton瓊脂上鋪板(plating)(200μl)來測定存活計數(shù)。將該板于37℃下培養(yǎng)24小時并測定菌落數(shù)目。可通過每毫升(ml)log10CFU對時間做圖來構(gòu)建殺菌曲線。殺細(xì)菌效果通常定義為相比于未處理的接種物，每ml的CFU數(shù)目下降3-log10。通過連續(xù)稀釋并計數(shù)用于鋪板的最高稀釋度的菌落，消除潛在的藥物殘留影響。
＊Zurenko，G.E.等人，antibacterial agents(U-100592和U-100766的體外活性，新穎的噁唑烷酮抗菌劑)。Antimicrob.Agents Chemother.40，839-845(1996)。
細(xì)胞ATP水平的測定 為了分析總細(xì)胞ATP濃度的變化(使用Roche公司的ATP生物發(fā)光試劑盒)，通過使金黃色葡萄球菌(ATCC29213)母液培養(yǎng)物在100ml MuellerHinton燒瓶中生長，并在振蕩培養(yǎng)器中于37℃(300rpm)培養(yǎng)24小時來進行分析。測量OD405nm并計算CFU/ml。將培養(yǎng)物稀釋至1 x 106CFU/ml(用于ATP測量的終濃度每孔1 x 105CFU/100μl)，以0.1至10倍MIC(即在微量滴板測定中測量的IC90)的濃度加入測試化合物。將這些試管于300rpm及37℃下培養(yǎng)0、30和60分鐘。使用0.6ml來自蓋上管帽的試管的細(xì)菌懸浮液并加到新的2ml eppendorf試管中。加入0.6ml細(xì)胞裂解試劑(Roche試劑盒)，以最大速度渦旋(vortex)并于室溫下培養(yǎng)5分鐘。在冰上冷卻。讓光度計升溫至30℃(具有注射器的化學(xué)發(fā)光分析儀試驗室系統(tǒng)(Luminoskan Ascent Labsystems))。將100μl的相同樣本充入一列(＝6孔)中。使用注射器系統(tǒng)將100μl的熒光酶試劑加入到每個孔中。測量發(fā)光1秒鐘。
表12根據(jù)微量滴定板試驗所測定的IC90值(μg/ml)



STA 29213指金黃色葡萄球菌(ATCC29213)；SPN6305指肺炎鏈球菌(ATCC6305)；EFA 29212指糞腸球菌(ATCC29212)；SPY 8668指化膿性鏈球菌(ATCC8668)；PAE 27853指銅綠假單胞菌(ATCC27853)；STA RMETH指抗甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)(來自安特衛(wèi)普大學(xué)(University ofAntwerp)的臨床分離株)；STA 25923指金黃色葡萄球菌(ATCC25923)。ATCC指美國典型培養(yǎng)物保藏中心(American type tissue culture)。
權(quán)利要求
1.式(Ia)或(Ib)化合物，包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物
其中Q代表下式的基團
或
或
p為等于1、2、3或4的整數(shù)；
q為等于0、1、2、3或4的整數(shù)；
R1為氫、氰基、甲酰基、羧基、鹵素、烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷硫基烷基、-C＝N-OR11、氨基、單或二(烷基)氨基、氨基烷基、單或二(烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基、單或二(烷基)氨基羰基、芳基烷基、芳基羰基、R5aR4aN烷基、二(芳基)烷基、芳基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(＝O)-或Het；
R2為氫、烷氧基、芳基、芳氧基、羥基、巰基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)氨基、吡咯烷基或式
的基團，其中Y為CH2、O、S、NH或N-烷基；
R3為烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或
R3a為氫、氰基、烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基或Het-烷基-O-烷基；
R4和R5各自獨立地為氫；烷基；烷氧基烷基；芳基烷基；Het-烷基；單或二烷基氨基烷基；雙環(huán)[2.2.1]庚基；Het；芳基；或-C(＝NH)-NH2；或
R4和R5與連接它們的氮原子一起形成選自以下的基團吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、4-硫代嗎啉基、1，1-二氧化物-硫代嗎啉基、氮雜環(huán)丁基、2，3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮雜
基、六氫-1H-1，4-二氮雜
基、六氫-1，4-氧氮雜
基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，各基團任選被1、2、3或4個取代基取代，各取代基獨立地選自烷基、鹵代烷基、烷基羰基、鹵素、芳基烷基、羥基、烷氧基、氨基、單或二烷基氨基、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、任選被烷基取代的哌啶基或任選被芳基烷基取代的吡咯烷基；
R4a和R5a與連接它們的氮原子一起形成選自以下的基團吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、4-硫代嗎啉基、2，3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮雜
基、六氫-1H-1，4-二氮雜
基、六氫-1，4-氧氮雜
基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，各基團任選被1、2、3或4個取代基取代，各取代基獨立地選自烷基、鹵代烷基、鹵素、芳基烷基、羥基、烷氧基、氨基、單或二烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；
R6為芳基1或Het；
R7為氫、鹵素、烷基、芳基或Het；
R8為氫或烷基；
R9為氧代；或
R8和R9一起形成-CH＝CH-N＝基團；
R11為氫或烷基；
芳基為碳環(huán)，其選自各自任選被1、2或3個取代基取代的苯基、萘基、苊基或四氫萘基，各取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單或二烷基氨基、烷基、任選被苯基取代的C2-6烯基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基或單或二烷基氨基羰基；
芳基1為碳環(huán)，其選自各自任選被1、2或3個取代基取代的苯基、萘基、苊基或四氫萘基，各取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基、Het或單或二烷基氨基羰基；
Het為單環(huán)雜環(huán)，其選自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；或雙環(huán)雜環(huán)，其選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；各單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中
R3為烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或
R3a為氫、氰基、烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基或Het-烷基-O-烷基；
R4及R5各自獨立地為氫；烷基；烷氧基烷基；芳基烷基；Het-烷基；單或二烷基氨基烷基；Het；芳基；或-C(＝NH)-NH2；或
R4和R5與連接它們的氮原子一起形成選自以下的基團吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、4-硫代嗎啉基、2，3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮雜
基、六氫-1H-1，4-二氮雜
基、六氫-1，4-氧氮雜
基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，各基團任選被1、2、3或4個取代基取代，各取代基獨立地選自烷基、鹵代烷基、烷基羰基、鹵素、芳基烷基、羥基、烷氧基、氨基、單或二烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或任選被芳基烷基取代的吡咯烷基；
芳基為碳環(huán)，其選自各自任選被1、2或3個取代基取代的苯基、萘基、苊基或四氫萘基，各取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基或單或二烷基氨基羰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中烷基代表C1-6烷基。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R1為氫、鹵素、芳基、Het、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中p等于1。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R2為氫、C1-6烷氧基或C1-6烷基硫基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R2為甲氧基。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R3為C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基或Het。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物，其中R3a為氰基、C1-6烷基或芳基C1-6烷基。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中q等于1、2或3。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R4和R5代表C1-6烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物，其中R4和R5與連接它們的氮原子一起形成選自以下的基團哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、咪唑、三唑基，所述環(huán)各自任選被C1-6烷基取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物，其中R4和R5與連接它們的氮原子一起形成選自以下的基團1，1-二氧化物-硫代嗎啉基、氮雜環(huán)丁基、2，3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮雜
基、六氫-1H-1，4-二氮雜
基、六氫-1，4-氧氮雜
基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基，所述環(huán)各自任選被C1-6烷基或芳基C1-6烷基取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R4和R5與連接它們的氮原子一起形成選自以下的基團六氫-1H-1，4-二氮雜
基或2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基，所述環(huán)各自任選被C1-6烷基或芳基C1-6烷基取代。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R6為任選被鹵素、氰基或C1-6烷氧基取代的苯基。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R7為氫。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中所述化合物為式(Ia)的化合物。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中Q為式(a-1)的基團。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項所述的化合物，其中Q為式(a-2)的基團。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為氫、鹵素、芳基、Het、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2為氫、C1-6烷氧基或C1-6烷基硫基；R3為C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基或Het；R4和R5為C1-6烷基；或R4和R5與連接它們的氮原子一起形成選自以下的基團哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、咪唑基、三唑基、六氫-1H-1，4-二氮雜
基或2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基，所述環(huán)各自任選被C1-6烷基或芳基C1-6烷基取代；R6為任選被鹵素、氰基或C1-6烷氧基取代的苯基；R7為氫；q為1、2或3；p為1；Q為式(a-1)、(a-2)或(a-3)的基團。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物選自
其藥學(xué)上可接受的鹽、其N-氧化物形式或其溶劑合物。
22.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其用作為藥物。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項所述的化合物，其用作治療細(xì)菌感染的藥物。
24.藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體以及作為活性成分的治療有效量的的如權(quán)利要求1-21中任一項所定義的化合物。
25.權(quán)利要求1-21中任一項所述的化合物在制備用于治療細(xì)菌感染的藥物中的用途。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的用途，其中所述細(xì)菌感染為革蘭氏陽性菌的感染。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的用途，其中所述革蘭氏陽性菌為肺炎鏈球菌。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的用途，其中所述革蘭氏陽性菌為金黃色葡萄球菌。
29.式(IIIa)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其N-氧化物形式或其溶劑合物
30.制備權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其特征在于
a)使式(II-a)、(II-b)、(II-c)或(II-d)的中間體與合適的酸反應(yīng)
其中R1、R2、R3、R3a、R4、R5、R6、R7、R8、R9、p和q如權(quán)利要求1中所定義；
b)在合適溶劑的存在下，使式(II-a)、(II-b)的中間體與SOCl2反應(yīng)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、p和q如權(quán)利要求1中所定義；
c)在合適的堿和合適溶劑的存在下，使式(III-a)或(III-b)的中間體與式(IV)的中間體反應(yīng)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、p和q如權(quán)利要求1中所定義且其中W1代表合適的離去基團；
d)在氫化鈉及合適溶劑的存在下，使式(VII)的中間體與氰基甲基乙酸二乙酯反應(yīng)，
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、p和q如權(quán)利要求1中所定義；
或者若需要，按照本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化方法使式(Ia)或(Ib)的化合物彼此轉(zhuǎn)化，另外若需要，通過用酸處理使式(Ia)或(Ib)的化合物轉(zhuǎn)化為治療活性的無毒酸加成鹽，或通過用堿處理轉(zhuǎn)化為治療活性的無毒堿加成鹽；或者相反地，通過用堿處理將酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化成游離堿，或通過用酸處理將堿加成鹽轉(zhuǎn)化成游離酸；且若需要，制備其立體化學(xué)異構(gòu)形式、季胺或N-氧化物形式。
31.(a)權(quán)利要求1-21中任一項所述的化合物與(b)一種或多種其它抗菌劑的組合。
32.包含(a)權(quán)利要求1-21中任一項所述的化合物與(b)一種或多種其它抗菌劑的產(chǎn)品，其作為在治療細(xì)菌感染中同時、分開或連續(xù)使用的聯(lián)合制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ia)或(Ib)的新穎的取代喹啉衍生物，包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，其中Q代表上式(a-1)、(a-2)、(a-3)的基團，所要求保護的化合物有用于治療細(xì)菌感染。還要求保護組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體及作為活性成分的治療有效量的所要求保護的化合物；該要求保護的化合物或組合物在制備治療細(xì)菌感染的藥物中的用途以及制備該要求保護的化合物的方法。
文檔編號C07D215/227GK101547907SQ200780044917
公開日2009年9月30日 申請日期2007年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月6日
發(fā)明者J·E·G·吉爾蒙特, I·多蘭奇, K·J·L·M·安德烈斯, A·考爾 申請人:詹森藥業(yè)有限公司