專利名稱：茚衍生物的制備方法及其制備中間體的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及作為用作藥物的維生素D2衍生物帕立骨化醇 (Paricalcitol)衍生物的制備中間體(相關申請的相互參照本申請主張2006年3月15日提出申請的日本專利申請2006-70248 號的優(yōu)先權，其所有內容作為公開內容被引用在本申請中。
背景技術：
帕立骨化醇是式(A)所表示的維生素D2衍生物，作為顯示惡性細 胞的分化誘導活性的化合物被發(fā)現(xiàn)(參照專利文獻1),廣泛地作為慢 性腎衰患者的曱狀腺功能亢進癥治療藥使用。作為含有帕立骨化醇的 19-醇型的維生素D衍生物的制備方法，已知有以25-羥基維生素D類作 為起始原料的方法(參照日本特表平3-505330號公報或其英文同族的 WO90/10620,其所有內容作為公開內容被引用在本申請中)，但作為 更高效的方法，已知有使茚衍生物和氧化膦反應而獲得維生素D2衍生 物的方法(參照日本特開平5-221960號公報或其英文同族的美國專利 5281731號公報、美國專利5391755號公報，其所有內容作為公開內容 ^L引用在本申請中)。但是，上述方法中使用的茚衍生物，已知有很多種制備方法(參照 美國專利4804502號公才艮、J. Org. Chem. 51, 3098( 1986) 、 J. Org. Chem. 51, 1264( 1986 )、 J. Chem. Soc. Perkin Tmns. 1, 834( 1978 )、 J. Org, Chem. 48, 1414 ( 1983 ) 、 J. Org. Chem. 51, 1269 ( 1986),這些文獻的所有內 容作為公開內容被引用在本申請中)，但其中任何一種制備方法都是利 用臭氧分解等化學方法將維生素D2的7、 8位和22、 23位的雙鍵切斷， 然后切斷側鏈，并對這樣得到的茚衍生物導入另外通過多步合成而得到 的25位被羥基化的維生素D2側鏈(23位以后)的方法，或者是通過非 常多的步驟對側鏈被切斷的茚衍生物重新進行25位羥基化的方法，任何一種方法都不能滿意。 [化學式1]<formula>formula see original document page 0</formula>本發(fā)明提供特別是能夠用作帕立骨化醇的合成中間體的式(III) (式(III)中，Ri是氫原子或羥基的保護基團)以及作為其中一個實施備中間體。[化學式2]<formula>formula see original document page 0</formula>發(fā)明內容為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人等進行了深入研究，結果發(fā)現(xiàn)，通過 在適當的溶劑中對25-羥基維生素D2進行2步的氧化反應，可以高效地 制備上述式(III)表示的茚衍生物。本發(fā)明就是基于這樣的發(fā)現(xiàn)而完成 的。因此，按照本發(fā)明，提供下面的發(fā)明[1]~[22]。 [l]式(III)表示的茚衍生物的制備方法， [化學式3]式(III)中，Ri是氬原子或羥基的保護基團， 該制備方法包括將式(V)表示的維生素D2衍生物氧化的步驟, [化學式4]式(V)中，Xi和X2均為羥基或者兩者一起形成環(huán)氧基，R!和R2 獨立地為氫原子或羥基的保護基團。[2]上述[1]所述的制備方法，其中，式(V)表示的維生素D2衍生 物的氧化是在溶劑中使用氧化劑進行的。[3]上述[1]或[2]所述的制備方法，其中，R!和R2表示的羥基的保護 基團是甲硅烷基、烷氧基曱基、芳烷氧基甲基或?；4]上述[1]或[2]所述的制備方法，其中，Rr和R2表示的羥基的保護 基團是三甲基甲硅烷基、三乙基曱硅烷基、甲氧甲基、千氧甲基或乙酰 基。[5]上述[1]或[2]所述的制備方法，其中，式(V)表示的維生素D2衍生物是式(II)表示的7,8,25-三羥基維生素D: [化學式5]<formula>formula see original document page 0</formula>[6]上述[l]-[5]中任一項所述的制備方法，其中，式(V)表示的維 生素D2衍生物是式(IV)表示的維生素D2衍生物， [化學式6]式(IV)中，R^和R2與式(V)中的定義相同。<formula>formula see original document page 0</formula>[7]上述[6]所述的制備方法，其中，式(IV)表示的維生素D2衍生 物的氧化是在溶劑中使用氧化劑進行的。[8]上述[5]所述的制備方法，其中，式(II)表示的7,8,25-三羥基維 生素D2是將式(I)表示的25-羥基維生素D2氧化而制備的。[化學式7]<formula>formula see original document page 0</formula><formula>formula see original document page 12</formula>[9]式(V)表示的維生素D2衍生物的制備方法, [化學式8]式(V)中，Xi和X2均為羥基或者兩者一起形成環(huán)氧基，R^和R: 獨立地為氫原子或羥基的保護基團，該制備方法包括將式(IV)表示的維生素D2衍生物氧化的步驟， [化學式9]<formula>formula see original document page 12</formula>式(IV)中，R4和R2與式(V)中的定義相同。[10]上述[9]所述的制備方法，其中，式(IV)表示的維生素D2衍生 物的氧化是在溶劑中使用氧化劑進行的。[11]上述[9]或[10]所述的制備方法，其中，Ri和R2表示的羥基的保 護基團是甲硅烷基、烷氧基甲基、芳烷氧基曱基或?；?。[12]上述[9]或[10]所述的制備方法，其中，R^和R2表示的羥基的保 護基團是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、曱氧甲基、芐氧曱基或乙 ?；?。[13]上述[9]~[12]中任一項所述的制備方法，其中，式(V)表示的 維生素D2衍生物是式(II)表示的7,8,25-三羥基維生素D2;式(IV) 表示的維生素D2衍生物是式(I)表示的25-羥基維生素02。<formula>formula see original document page 0</formula>[化學式10]<formula>formula see original document page 0</formula>[14]式(V)表示的維生素D2衍生物,[化學式12]<formula>formula see original document page 14</formula>式(V)中，X!和X2均為羥基或者兩者一起形成環(huán)氧基，&和112 獨立地為氫原子或羥基的保護基團。[15]上述[14]所述的衍生物，其中，Ri和R2表示的羥基的保護基團 是甲硅烷基、烷氧基甲基、芳烷氧基甲基或?；16]上述[14]所述的衍生物，其中，R!和R2表示的羥基的保護基團 是三甲基甲硅烷基、三乙基曱硅烷基、甲氧曱基、千氧曱基或乙?；17]上述[14]所述的衍生物，其中，R^和R2是氫原子。[18]上述[14]所述的衍生物，其中，Xi和X2均為羥基，R^和R2均 為氫原子。[19]式(III)表示的茚衍生物的制備方法， [化學式13〗<formula>formula see original document page 14</formula>式(III)中，&是氫原子或羥基的保護基團， 該制備方法包括將式(IV)表示的維生素D2衍生物氧化的步驟, [化學式14]<formula>formula see original document page 15</formula>式(IV)中，R!和R2獨立地為氫原子或羥基的保護基團。[20]上述[19]所述的制備方法，其中，式(IV)表示的維生素D2衍 生物的氧化是在溶劑中使用氧化劑進行的。[21]上述[19]或[20]所述的制備方法，其中，R^和R2表示的羥基的 保護基團是甲硅烷基、烷氧基曱基、芳烷氧基甲基或?；?。[22]上述[19]或[20]所述的制備方法，其中，R^和R2表示的羥基的 保護基團是三甲基甲硅烷基、三乙基曱硅烷基、甲氧甲基、千氧曱基或 乙?；?。按照本發(fā)明的經過7,8,25-三羥基維生素D2或其衍生物作為制備中 間體的制備方法，能夠以短的制備步驟高效地由作為原料化合物的25-羥基維生素D2或其衍生物制備式(III)表示的茚衍生物。
具體實施方式
本發(fā)明包含式(V)表示的維生素D2衍生物。 [化學式15]<formula>formula see original document page 15</formula>式(V)中，Xi和x2均為羥基或者兩者一起形成環(huán)氧基，此外， Ri和R2獨立地為氬原子或羥基的保護基團。羥基的保護基團例如可以 為甲硅烷基、烷氧基曱基、芳烷氧基曱基或?；８唧w地，是三曱基 曱硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧曱基、節(jié)氧曱基或乙?；?。 (A)式(V)所表示的維生素D2衍生物的制造法上述式(V)表示的維生素D2衍生物可以將式(IV)表示的維生素D2衍生物氧化來制造。[化學式16]式(IV)中，R4和R2與式(V)中的定義相同。即，Ri和R2獨立 地為氬原子或羥基的保護基團。羥基的保護基團例如可以為甲硅烷基、 烷氧基甲基、芳烷氧基曱基或?；?。更具體地，是三甲基曱硅烷基、三 乙基曱硅烷基、甲氧曱基、節(jié)氧甲基或乙酰基。式(IV)表示的維生素 D2衍生物可以按照以下的方法或通過下面的路徑得到，或者通過下面所 示的文獻記載的方法而得到。可以通過日本國專利第3201411號(名稱維生素D類的生物學的 制造法)的實施例4記載的制造方法由維生素D2得到25-羥基維生素 D2。日本國專利笫3201411號及其英文同族的美國專利5474923號公報 的所有內容作為公開內容被引用于此。另夕卜，該羥基保護體可以按照《有機合成中的保護基團》第3版(T. W. Green著，々4 y—0夕一廿4工；/7社)中記載(其所有內容作 為公開內容被引用于此)的方法制作。式(V)表示的維生素D2衍生物可以通過將作為原料化合物的式 (IV)表示的維生素D2衍生物氧化而得到。同樣地，作為式(V)表示的維生素D2衍生物的實施方式的式(ii)表示的7,8,25-三羥基維生素 D2可通過將作為原料化合物的式(i)表示的25-羥基維生素D2衍生物 氧化而得到。該氧化例如可通過在適當的溶劑中使用氧化劑來進行。作 為氧化劑，例如可使用高錳酸鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、高錳酸十六烷 基三甲基銨、四氧化鋨、間氯過氧苯甲酸等，可以慢慢地加入相對于原 料化合物以摩爾比計大約1 ~ 10倍量的上述氧化劑并進行攪拌。由式 (iv)氧化成式(v)以及由式(i)氧化成式(ii)優(yōu)選使用高錳酸鹽 (例如鈉鹽、鉀鹽等)、高錳酸十六烷基三曱基銨、四氧化鋨。由式(i) 氧化成式(v)優(yōu)選使用間氯過氧苯曱酸。溶劑只要是不會對反應帶來 不良影響的溶劑就沒有特別限定，例如可以使用乙醇、乙腈、丙酮等親 水性有機溶劑或這些親水性有機溶劑和水的混合物，或者使用二氯曱烷、氯仿等卣代甲烷類溶劑等。反應時間優(yōu)選為5分鐘~30小時，反應 溫度優(yōu)選為-75。c ~ 80°c。(b)茚衍生物的制造法(1)通過對作為原料化合物的式(v )表示的維生素d2衍生物進行氧化， 可以得到式(iii)表示的茚衍生物。同樣地，式(iii)表示的茚衍生物 是作為式(iv)表示的維生素D2衍生物的實施方式的原料化合物。該氧化例如可通過在適當的溶劑中使用氧化劑來進行。作為氧化 劑，例如可〗吏用高石輿酸鈉、亞石典酰苯乙酸酯、二(三氟乙酸)硪苯、四 乙酸鉛等，可以慢慢地加入相對于原料化合物以摩爾比計大約1~10倍 量的上述氧化劑并進行攪拌。由式(v)氧化成式(in)以及由式(ii)氧化成式(ni)，可以使 用高碘酸鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、原高碘酸、四乙酸鉛、高碘酸鹽(例 如鈉鹽、鉀鹽等)/載體、亞碘酰苯乙酸酯、二(三氟乙酸)碘苯。優(yōu)選 使用高碘酸鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、高碘酸鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等) /載體、亞碘酰苯乙酸酯。溶劑只要是不會對反應帶來不良影響的溶劑就沒有特別限定，例如 可以使用曱醇、乙醇、乙腈、丙酮、二甲醚、卣代甲烷類溶劑、苯、甲苯等溶劑，或者這些溶劑與水的混合物。反應時間優(yōu)選為5分鐘~30小 時，反應溫度優(yōu)選為-75。c ~80°c。上述氧化如在氧化劑的列舉中所述，可以通過使用負載在固體載體 上的氧化劑來實施。作為固體載體，例如可列舉硅膠、氧化鋁、硅藻土、蒙脫石等。對于固體載體的使用，還可以參照下面的(c)。通過組合 使用固定化的氧化劑，可防止原料、生成物在反應體系中的析出并使反 應迅速進行。另外，與未組合使用的情況相比，反應殘渣比較干凈，容 易進行后處理、純化。(C)茚衍生物的制造法(2)通過對作為原料化合物的式(IV)表示的維生素D2衍生物進行氧化，可以得到式(in)表示的茚衍生物。同樣地，式(m)表示的茚衍生物可以通過對作為式(V)表示的維生素D2衍生物的實施方式的原料 化合物的式(II)表示的7,8,25-三羥基維生素D2進行氧化而得到。該氧化可以通過使用負載在固體載體上的氧化劑來實施。作為氧化 劑，例如可以使用高碘酸鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、四乙酸鉛等，優(yōu)選 高錳酸鹽。作為固體載體，只要是不會對使用的氧化劑、原料、溶劑、 生成物、反應帶來不良影響的固體載體就沒有特別限定。反應中使用的 載體例如可以使用硅膠(酸性、中性)、氧化鋁(酸性、中性、堿性)、 蒙脫石、硅藻土等。優(yōu)選舉出硅膠、氧化鋁、硅藻土、蒙脫石等?？梢?慢慢地加入相對于原料化合物以摩爾比計大約1~ IO倍量的上述氧化劑 并進行攪拌。更具體地，使用高錳酸鉀作為氧化劑時，高錳酸鉀:載體(重 量比)為1:1 ~ 1:10，優(yōu)選為1:2~1:5,更優(yōu)選為1:2 ~ 1:4的范圍。對于 試劑的使用量(摩爾比)，可以加入相對于原料為1 30當量的試劑。 優(yōu)選為1~15當量。溶劑只要是不會對反應帶來不良影響的溶劑就沒有 特別限定，但優(yōu)選含水的溶劑。例如可列舉用水進行飽和的酯類溶劑(乙 酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸異丙脂、乙酸丁酯等)或卣代烴類溶劑(二氯 甲烷、氯仿等)。對于反應溫度和時間來說，可以在-75。C到溶劑的沸點 之間的溫度下進行，但優(yōu)選在室溫(10~25°C)下進行?？梢栽?.5小 時到一夜的反應時間下進行，優(yōu)選在1.5小時到一夜的反應時間下進行。反應結束后，按照通常的方法從反應混合物中收集各反應的目標 物。例如，在存在不溶物時，可以適當過濾除去不溶物并減壓蒸餾除去 溶劑而獲得目標物，或者用乙酸乙酯這樣的有機溶劑對反應混合物進行 稀釋，在將其洗滌，有機層用無水硫酸鎂等干燥，然后蒸餾除去溶劑而 獲得目標物，如果需要的話，還可以通過柱色譜法、薄層色語法、高效 液相色譜法或結晶等進行進一 步的純化。實施例下面，通過實施例對本發(fā)明進行說明。但是，本發(fā)明并不限定于下 面的方式。實施例1: 7,8,25-三羥基維生素D2的合成將25-羥基維生素D2 (101mg， 0.24mmo1)溶解在乙醇(5mL )中， 在鹽水冷卻下滴加高錳酸鉀(77mg, 0.48mmo1)的水溶液(2.5mL), 在-15 -12。C下攪拌1.5小時，在40。C下攪拌5分鐘。將反應液離心分 離(3000rpm, 5分鐘)后，取出上清液，將其濃縮，得到白色無定形的 下面的結構式表示的7,8,25-三羥基維生素D2 ( 116mg)。[化學式17]HO、ifi—薩R(MeOD) 3 (ppm) :5. 51(dd， 1H' J=2和10Hz, H6), 5. 34(d d' 1H， J=8和 15H2, H23), 5. 23(dd, 1H,J = 8和15Hz, H22)， 5. OO(s, 1H' H19a), 4. 99(s， 1H, H19b), 4. 90(d， 1H， J=10Hz, H7), 3. 6 5(m, 1H， H3)， 2. 54(m, 1H， H4a), 2. 43(m, 1H, Hla), 2. 13 2. 11 ( 重疊，1H, H4b)， 2. 12 2. OO(重疊，4H， Hlb， H2a， H20和H24)' 1. 96(m, 1H, H15a)， 1. 83(重疊，2H, H9a和H12a)， 1. 75(m, 1H, Hl 5b), 1. 62(m, 1H, H16a)， 1. 51(dd, 1H, J-7和13Hz， H14)， 1. 47 1. 44(重疊，2H, H2b和Hlla), 1. 30(m, 1H, Hllb), 1. 21 1. 13( 重疊，3H, H12b, H16b和H17)， 1. 13(重疊，1H， H9b), 1. 13(s, 3H ,H26)， 1. 09(s, 3H, H27), 1. OO(d, 3H， J=7Hz, H21), 0. 99(d, 3H, J= 7Hz， H28), 0. 85(s, 3H, H18)13C—NMR(MeOD) S (ppm):147. 42(C10), 140. 95(C5)， 138. 37(C22) ,131. 39(C23), 126. 71(C6), 111. 71(C19), 76. 29(C8), 73. 33(C25),71. 46(C3 or C7), 71. 44(C3 or C7), 61. 06(C14), 58. 85(C17)， 51. 12(C13), 49. 10(C24)， 47. 66(C4), 45. 22(C13), 41. 57(C12), 41.53(C20), 39. 12(C9), 37. 27(C2), 34. 52(C1), 29. 00(C16), 28. 28(C26), 26. 07(C27), 22. 89(C15), 21. 75(Cll)' 21. 04(C21)' 15. 65(C28)， 13. 66(C18)ESI —MS:469[M+Na]+、 481[M+C1]一實施例2:茚衍生物(III)，的合成將實施例l得到的粗7,8,25-三羥基維生素D2 (116mg， 0.24mmol) 溶解在甲醇(3mL)中，在水冷卻下滴加高硤酸鈉(100mg， 0.47mmol )， 在0。C下攪拌1小時，反應結束。將反應液濃縮，用水(10mL)稀釋， 再用乙酸乙酯(10mLx3次)萃取后，依次用lmol/L鹽酸(2.0mL)、 飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)、飽和氯化鈉水溶液(2mL)對有機層進行 洗滌。用硫酸鈉對有機層進行干燥后，過濾濃縮。利用硅膠柱色譜法(硅 膠60N(球狀，中性，63~210|im，關東化學公司)1.7g,正己烷/乙酸 乙酉旨=3/1)對殘渣進行分離純化，得到下面的結構式表示的茚衍生物 (III)，的白色粉末(32mg,收率45%, 2步)。[化學式18]'H-NMR(MeOD) S (ppm) :5. 38(dd， 1H, J = 8和 15Hz, H3')， 5. 28( dd, 1H,J = 8 和15Hz, H2，)， 2. 61(dd, 1H, J=7和 11Hz, 3a-H), 2 .31(m, 1H, H5a), 2. 18(m, 1H, H5b)， 2. 12 2. 05(重疊，3H， H7a, HI,和H4，)， 2. 05 2. 01 (重疊，1H, H6a), 1. 92 (m, 1H, H6b) , 1. 7 5(m， 1H, H2a), 1. 68 (m, 1H， H3a), 1. 64 (m, 1H, H7b), 1. 55 (m, 1H,Hl)， 1. 46(m, 1H, H3b)， 1. 32(m, 1H， H2b)， 1. 12(s, 3H, H6'), 1. ll( s, 3H, 5' —Me), 1. 07(d， 3H， J = 7Hz， Hl，一Me)， 0. 99(d, 3H, J = 7Hz, H 4， —Me)， 0. 65(s， 3H, 7a —Me)13C—NMR(MeOD) 5 (ppm):214. 95(C4), 137. 84(C2')， 131. 94(C3'), 73. 32(C5')， 62. 91(C3a), 57. 76(Cl), 51. 12(C7a), 49. 10(C4'), 41. 78(C5), 41. 28(C1，)， 39. 90(C7), 28. 85(C2)， 28. 27(C6'), 26. 18(5' —Me), 25. 23(C6)， 21. 35(1，—Me), 20. 07(C3), 15. 66(4，一Me)， 13. 09(7a—Mc)ESI—MS:315[M+Na]+、 327[M+C1]_ 實施例37,8-環(huán)氧-25-羥基維生素D2的合成將25-羥基維生素D2 ( 100mg， 0.24mmo1)溶解在二氯曱烷(2mL ) 中，在水冷卻下添加間氯過氧苯甲酸(62.7mg, 0.36mmo1),在水冷卻 下攪拌1小時。用30mL乙酸乙酯將反應液稀釋，依次用15mL的5%碳 酸氫鈉水溶液洗滌2次、再用15mL飽和食鹽水洗滌2次，然后用無水 硫酸鈉對有機層進行干燥。除去溶劑后，用制備TLC (Merck, 5744, 正己烷/乙酸乙酯=1/2)對殘渣進行分離純化，得到7,8-環(huán)氧-25-羥基維 生素D2 ( 706mg,收率68 % )。[化學式19]
<formula>formula see original document page 0</formula>H—NMR(CDC1) S (ppm) : 5. 37 5. 21(m, 2H， H22，H23), 5. 22(d， 1H3，J=9. 3， H6)， 5. 02(s， 1H， H19a)， 4. 94(s， 1H， H19b), 4. OO(m, 1H， H3)，3. 86(d, 1H, J = 9. 3Hz， H7)， 2. 60(dd, 1H， J = 13. 1和3. 7Hz, H4a), 2 .48(m, 1H， Hla), 2. 31(dd, 1H,J=13. 1和7. lHz， H4b)， 2. 17(m， 1H,Hlb), 2. 12 2. 05(重疊，2H, H20， H24), 1. 94(重疊，1H, H2a), 1.73(重疊，1H, H2b), 1. 96 1. 05 (重疊，12H'H9， Hll, H12, H14,H15, H16, H17)， 1. 16(s, 3H, H26), 1. 13(s, 3H, H27), 1. OO(d, 3H， J-6.6Hz, H21), 0. 99(d， 3H, J = 6. 9 Hz, H28)， 0. 70(s， 3H, H18)ESI—MS : 451[M+Na]+、 427[M]_實施例4茚衍生物(III)，的合成將實施例3得到的7,8-環(huán)氧-25-羥基維生素D2( 700mg)溶解在THF(2mL)中，在冰冷卻下添加原高碘酸(55mg, 0.24mmol)后，滴加 0.5mL水。在水冷卻下攪拌1小時后，添加原高碘酸(55mg， 0.24mmol )。 進一步在水冷卻下攪拌2小時，然后添加原高碘酸(55mg, 0.24mmol)， 攪拌1小時，反應結束。用30mL乙酸乙酯將反應液稀釋，依次用15mL 的5%碳酸氬鈉水溶液洗滌2次、再用15mL飽和食鹽水洗滌2次，然 后用無水硫酸鈉對有機層進行干燥。除去溶劑后，用制備TLC (Merck， 5744,正己烷/乙酸乙酯=2/1 )對殘渣進行分離純化，得到茚衍生物(III)，(5.3mg，收率7.5%, 2步)。 [化學式20]<formula>formula see original document page 0</formula>實施例57,8-二羥基-3-三乙基甲硅烷基-25-三乙基曱硅烷氧基維生素D2的合成將3-三乙基曱硅烷基-25-三乙基曱硅烷氧基維生素D2 (50mg， 0.078mmol)溶解在乙醇(5mL)中，在水冷卻下滴加高錳酸鉀(34mg， 0.21mmo1)的水溶液(0.85mL)。在室溫下反應2.5小時后，用硅藻土 對反應液進行過濾。將濾液濃縮，用制備TLC (Merck, 5744，正己烷/ 乙酸乙酯=20/1、 4/1)進行分離純化，得到目標物(3.8mg, 3.8%)。[化學式21]'H—NMR(CDC13) S (ppm):5. 51(相鄰的dd, 1H, J = 10Hz、 H6), 5. 30(dd H, J=8 和15Hz， H23), 5. 18(dd, 1H, J=8 和15Hz, H22)， 4. 98( s， 1H， H19a), 4. 91(d, 1H, J=10Hz, H7)， 4. 88(s, 1H, H19b), 3. 69 (m ,1H, H3)' 2. 35-1. OO(m、 20H), 1. 15(s, 3H, H26), 1. 10(s， 3H, H27 )，0. 97(m， 24H, Me和 TES—Me), 0. 88(s， 3H, H18), 0. 62(s, 12H, TES—CH2)ESI—MS:711[M + Ci;r實施例67,8-二羥基-3-曱氧曱基-25-曱氧曱基氧基維生素D2的合成將3-曱氧甲基-25-曱氧甲基氧基維生素D2 (50mg, O.lmmol)溶解 在乙醇(5mL)中，在水冷卻下滴加高錳酸鉀(44mg, 0.28mmo1)的水 溶液(l.lmL)。在室溫下反應2.5小時后，用硅藻土對反應液進行過濾。 將濾液濃縮，用制備TLC (Merck, 5744,正己烷/乙酸乙酯=5/1 )進行 分離純化，得到下圖的目標物(9.1mg, 17.0%)。 [化學式22]H—NMR(CDC13) 5 (ppm):5. 56(相鄰的dd, lH,J=10Hz, H6), 5. 31(dd, 1 H, J = 8和 15Hz, H23), 5. 21(dd， 1H,J = 8和 15Hz， H22), 5. 00 ( s, 1H, H19a), 4. 93(d, 1H, J=10Hz, H7), 4. 91(s' 1H， H19b), 4. 71 和4. 68(每個s, 4H, MOM-CH2), 3. 63(m, 1H, H3), 3. 39和3. 37(每個 s、 6H、 MOM—Me), 2. 42—1. OO(m、 20H)， 1. 13(s， 3H， Me), 1. lO(s, 3 H, Me), 0. 98(復雜的m, 6H， Me), 0. 89(s， 3H, H18) ESI—MS:557[M+Na]+、 569[M+C1]一實施例73-芐氧甲基-25-千氧曱基氧基-7，8-二羥基維生素D2的合成將3-節(jié)氧曱基-25-千氧曱基氧基維生素D2 ( 50mg, 0.076mmol)溶 解在乙醇(5mL)中，在水冷卻下滴加高錳酸鉀(34mg, 0.21mmol)的 水溶液(0.85mL)。在室溫下反應2.5小時后，用硅藻土對反應液進行過 濾。將濾液濃縮，用制備TLC (Merck, 5744，正己烷/乙酸乙酯=5/1 x2)進4亍分離純化，得到下圖的目標物(5.6mg, 10.7%)。 [化學式23]<formula>formula see original document page 25</formula>'H—NMR(CDC1) S (ppm):7. 30(m、 IOH、 BOM—Ph)、 5. 56(相鄰的dd， 1H, J =10Hz, H6)， 5. 33(dd, 1H, J=8和 16Hz， H23), 5. 22(dd, 1H, J = 8 和16Hz， H22), 5. 01 (s, 1H， H19a), 4. 91(相鄰的DH, H19b和H72),4. 85, 4. 82和4. 63(每個s, 8, BOM-CH2), 3. 70(m, 1H, H3), 2. 42 —1. O(m、 20H), 1. 25和1. 18(每個s, 3H x 2, Me), 0. 98(復雜的 m, 6H, Me), 0. 80(s， 3H， H18) ESI-MS:709[M+Na]十、686[M]一實施例83-乙?；?25-乙酰氧基-7,8-二羥基維生素D2的合成將3-乙酰基-25-乙酰氧基維生素D2 (36mg, 0.072mmo1)溶解在乙 醇(3.6mL)中，在水冷卻下滴加高錳酸鉀(32mg， 0.2mmo1)的水溶 液(0.8mL)。在室溫下反應l小時后，用石圭藻土對反應液進4亍過濾。將 濾液濃縮，用制備TLC (Merck, 5744,正己烷/乙酸乙酯=3/2 )進行分 離純化，得到下圖的目標物(5.6mg， 14.7%)。[化學式24]<formula>formula see original document page 25</formula>H—NMR(CDCy 5 (ppm):5. 58(相鄰的dd, lH,J=10Hz, H6)， 5. 25(m， 2 H, H22和H23), 5. 03(s， 1H, H19a), 4. 96(s， 1H, H19b), 4. 90(dd、J =5和10Hz, 1H, H7)、4. 871 (m、 1H、H3)， 2. 60—1. O(m、 20H)， 2. 04(s ,3H， Ac), 1. 96(s, 3H, Ac)， 1. 39(s, 3H, Me), 1. 37(s, 3H, Me), 0. 96( 復雜的m， 6H, Me)， 0. 81(s, 3H, H18)ESI —MS:553[M+Na]+、 565[M+C1]— 實施例95，-三乙基甲硅烷氧基茚衍生物的合成將3-三乙基曱硅烷基-25-三乙基甲硅烷氧基維生素D2 (50mg, 0.078mmo1)溶解在乙醇(5mL)中，在水冷卻下滴加高錳酸鉀(34mg, 0.21mmo1)的水溶液(0.85mL)。在室溫下反應6.5小時后，用硅藻土 對反應液進行過濾，然后用乙醇(10mL)對過濾所使用的珪藻土進行洗 滌。將濾液合并，接著進行濃縮，得到7,8-二醇體。加入甲醇(1.5mL)。 在水冷卻下加入將硅月交載體固定化的高硤酸鈉(116mg， 0.078mmo1)、 高殃酸鈉(50mg， 0.23mmo1)溶解在純化水(0.5mL)中而得到的溶液。 將反應返回到室溫，反應4小時。用珪藻土對反應液進行過濾，然后用 乙酸乙酯(10mL)對過濾所使用的硅藻土進行洗滌。將濾液合并進行濃 縮。用制備TLC(Merck， 5744,正己烷/乙酸乙酯=4/1 )進行分離純化， 得到痕量的目標物。[化學式25]醒R(CDC1) S (ppm):5. 33(dd, 1H,J=8和15Hz， H3，)， 5. 19 (d3d, 1H, J=8和 15Hz, H2，)， 2. 45(dd, 1H, J=7和 11Hz, 3a-H), 2. 30 2. 18(重疊，2H, H5a和 H5b), 2. 11 2. 09(m, 1H, H7a), 2. 08 1. 99(重疊，3H, Hl'， H4'和H6a), 1. 91 (m， 1H， H6b), 1. 75 1.66(重疊，2H, H2a和H3a)， 1. 59(m, 1H, H7b), 1. 51 1. 44(重疊，2H, HI和H3b), 1. 32(m, 1H, H2b), 1. 15(s, 3H, H6'), 1 10(s, 3H, H5' —Me), 1. 04(d, 3H,J二7Hz， Hl'—Mc), 0. 95(t， 9H, J= 8Hz' H5'—TES —CH3), 0. 95(重疊，3H, H4，一Me), 0. 65(s' 3H, 7a —Me), 0. 57(q, 6H, J=8Hz, H5，一TES-CH2) ESI—MS:429[M+Na]+實施例105，-三乙基曱硅烷氧基茚衍生物的合成將3-曱氧甲基-25-甲氧曱基氧基維生素D2 (50mg, O.lmmol)溶解 在乙醇(5mL)中，在水冷卻下滴加高錳酸鉀(44mg， 0.28mmo1)的水 溶液(l.lmL)。在室溫下反應7.5小時后，用硅藻土對反應液進行過濾， 然后用乙醇(10mL)對過濾所使用的硅藻土進行洗滌。將濾液合并，接 著進行濃縮，得到7,8-二醇體。加入曱醇(1.5mL)。在水冷卻下加入將 硅膠載體固定化的高碘酸鈉(149mg, O.lmmol)、高碘酸鈉(64mg, 0.3mmol)溶解在純化水(0.5mL)中而得到的溶液。將反應返回到室溫， 反應3.5小時。用硅藻土對反應液進行過濾，然后用乙酸乙酯(10mL) 對過濾所使用的硅藻土進行洗滌。將濾液合并并進行濃縮。用制備TLC(Merck， 5744,正己烷/乙酸乙酯=4/1 )進行分離純化，得到0.4mg(1.2%)目標物。 [化學式26]H—NMR(CDC13) 5 (ppm) :5. 34(dd, 1H， J=8 和15Hz, H3，)， 5. 24(d d, 1H， J=8 和15Hz, H2'), 4. 71 (s, 2H, —MOM—CH2), 3. 36 (s, 3H ，—MOM—CH3), 2. 45(dd, 1H, J = 7和 11Hz, 3a-H), 2. 30 2. 18( 重疊，3H, H4，， H5a和H5b)， 2. 10 1. 98(重疊，3H, Hl'， H6a 和H7a)， 1. 89(m, 1H， H6b), 1. 77 1. 66(重疊，2H， H2a和H3a),1. 59(m, 1H, H7b), 1. 52 1. 45(重疊,2H, Hl和H3b), 1. 30( m, 1H, H2b), 1. 16(s' 3H, H6'), 1. 13(s, 3H, H5'—Me), 1. 04(d, 3H, J =7Hz, Hl，一Me)， 0. 99(d, 3H, J^7Hz, H4' —Me)， 0. 65(s, 3H, 7a—M e)ESI — MS:359[M+Na]+ 實施例115'-芐氧曱基氧基茚衍生物的合成將3-節(jié)氧曱基-25-節(jié)氧甲氧基維生素D2 (50mg， 0.076mmo1)溶解 在乙醇(5mL)中，在水冷卻下滴加高錳酸鉀(34mg, 0.21mmo1)的水 溶液(0.85mL)。在室溫下反應7.5小時后，用硅藻土對反應液進行過濾， 然后用乙醇(10mL)對過濾所使用的硅藻土進行洗滌。將濾液合并，接 著進行濃縮，得到7,8-二醇體。加入甲醇(1.5mL)。在水冷卻下加入將 硅膠載體固定化的高碘酸鈉(113mg, 0.076mmo1)、高碘酸鈉(49mg, 0.227mmo1)溶解在純化水(0.5mL)中而得到的溶液。將反應返回到室 溫，反應4小時。用硅藻土對反應液進行過濾，然后用乙酸乙酯(10mL) 對過濾所使用的硅藻土進行洗滌。將濾液合并進行濃縮。用制備TLC(Merck, 5744,正己烷/乙酸乙酯=4/1 )進行分離純化，得到4.4mg(14.0%)目標物。 [化學式27]H—R(CDC1) 5 (ppm):7. 34 7. 26(m, 5H, Ph)， 5. 36(dd， 1H, J = 83和 15Hz， H3，)， 5. 25(dd， 1H， J=8 和15Hz, H2')， 4. 72(s, 2H，— B0M — CH2), 4. 63(s, 2H, —BOM—CH2), 2. 44(dd， 1H, J=8和11H z, 3a-H), 2. 31 2. 18(重疊，3H, H4', H5a和H5b)， 2. 11 1. 98(重疊，3H, Hl，， H6a和H7a), 1. 91(m， 1H， H6b), 1. 76 1. 66(重疊，2H， H2a和H3a), 1. 59(m, 1H, H7b), 1. 51 1. 45(重疊，2H ,Hl和H3b), 1. 32(m, 1H, H2b), 1. 20(s, 3H， H6'), 1. 17(s, 3H, H 5'-Mc), 1. 04(d， 3H， J=7Hz, Hl'-Me), 1. OO(d, 3H,J = 7Hz, H4' —M e), 0. 65(s， 3H, 7a —Me) ESI — MS:435[M+Na]+實施例125，-乙酰氧基茚衍生物的合成將3-乙?；?25-乙酰氧基維生素D2 (50mg, O.lmmol)溶解在乙醇 (5mL)中，在水冷卻下滴加高錳酸鉀(44mg, 0.28mmo1)的水溶液 (l.lmL)。在室溫下反應7.5小時后，用硅藻土對反應液進行過濾，然 后用乙醇(10mL)對過濾所使用的硅藻土進行洗滌。將濾液合并，接著 進行濃縮，得到7,8-二醇體。加入甲醇(1.5mL)。在水冷卻下加入將硅 膠載體固定化的高硪酸鈉(149mg, O.lmmol )、高碘酸鈉(64mg， 0.3mmo1) 溶解在純化水(0.5mL)中而得到的溶液。將反應返回到室溫，反應4 小時。用硅藻土對反應液進行過濾，然后用乙酸乙酯(10mL)對過濾所 使用的硅藻土進行洗滌。將濾液合并并進行濃縮。用制備TLC (Merck, 5744,正己烷/乙酸乙酯=4/1 )進行分離純化，得到4.4mg ( 10.2%)目 標物。[化學式28]S H!H—醒R(CDC1) S (ppm):5. 25(相鄰的dD H, H2'和H3'), 2. 78 — 1. 20(3 2復雜的m、 14H)1. 96(s, 3H, Ac)， 1. 39(s, 3H, Me), 1. 37(s、 3H、Me)、 1. 04 (d， 3H, J=7Hz， Me)、0. 97(d, 3H， J=7Hz, Me)、0. 65(s' 3H, 7a—Me)ESI—MS:357[M+Na]+實施例13使用了固定化高錳酸鹽的茚衍生物(III)，的合成在室溫下向用鹽酸洗滌過的硅藻土(5g)中加入將高錳酸鉀(1.58g， 0.01mol)溶解在純化水(10mL)中而得到的溶液。均勻混合30分鐘后， 在減壓下除去水，得到固定化高錳酸鹽的暗紫色固體(6.60g,約 1.5mmol/g),稱取340mg (0.51mmol)該固定化高錳酸鹽并加入到用水 飽和的乙酸乙酯(0.2mL)中。在室溫下滴加在用水飽和的乙酸乙酯(0.2mL)中溶解有25-羥基維生素D2 (20mg, 0.048mmol)而得到的溶 液。在室溫下反應4小時后，過濾除去固體。將濾液濃縮后，用制備TLC(Merck， 5744,正己烷/乙酸乙酯=2/1)進行分離純化，得到目標物的 白色結晶(4.6mg, 32.8%)。使用硅膠(酸性)、氧化鋁(酸性)、氧化鋁(堿性)或蒙脫石K10 來代替用鹽酸洗涂過的硅藻土，按照與上述相同的方法進行下述反應。 其結果與上述使用了用鹽酸洗滌過的硅藻土(洗滌硅藻土)一起表示如 下。[化學式29]<formula>formula see original document page 30</formula>試劑 溶劑 收率(％)1KMn(V硅膠(酸性)乙酸乙酯(飽和水溶液)222KMn04/氧化鋁(酸性)乙酸乙酯(飽和水溶液)293KMn(V氧化鋁(堿性)乙酸乙酯(飽和水溶液)314KMn(V洗滌硅藻土乙酸乙酯(飽和水溶液)335KMn04/蒙脫石K10二氯曱烷(飽和水溶液)27實施例14使用了固定化高錳酸鹽的茚衍生物(in)，的合成在室溫下向硅膠(Merck， 1.07734， 5009) ( 31g)中加入將高捵酸 鈉(8g， 37.4mol)溶解在純化水(15.6mL)中而得到的溶液。在80°C 下均勻混合50分鐘后，在減壓下除去水，得到固定化高碘酸鈉的白色 固體(55.7g,約0.67mmol/g)。將實施例1得到的粗7,8,25-三羥基維生素D2 (20.5mg)溶解在甲 醇(0.6mL)中，在水冷卻下加入固定化高碘酸鈉(73.5mg, 0.049mmo1) 和高捵酸鈉(26.7mg, 0.124mmo1)的水溶液(200pL),在室溫下攪拌 16小時，反應結束。用硅藻土對反應液進行過濾，將濾液濃縮，用制備 TLC (Merck, 5744,正己烷/乙酸乙酯=4/1 )對殘渣進行分離純化，得 到下述結構式表示的茚衍生物(III) ， (5.4mg,收率37%)。[化學式30]實施例15茚衍生物(III)，的合成將25-羥基維生素D2 (lg, 2.42mmo1)溶解在乙醇(100mL)中， 在-40。C下滴加高錳酸鉀(956mg, 6,05mmo1)的水溶液(25mL)。滴加 結束后，使冷卻機停止，用40分鐘從-40。C升溫到-25。C。在室溫下攪拌 20分鐘。用珪藻土對反應液進行過濾，用乙醇(20mLx2)對硅藻土進 行洗滌并合并。用濾紙(7卜'乂Of 7夕，No2濾紙)過濾后，濃縮而 得到粗7,8,25-三羥基維生素D2。將其溶解在曱醇(50mL)中，在水冷 卻下滴加高碘酸鈉(3.64g， 17mmo1)的水溶液(15mL)。滴加后，在 室溫下攪拌2小時。用硅藻土對反應液進行過濾，然后在減壓下除去有 機溶劑。向殘留的水層中加入乙酸乙酯(20mLx2)進行萃取。得到的 有機層用純化水、飽和食鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾后濃縮，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(硅膠60N (球狀，中性，63~210nm, 關東化學)100mL，正己烷/乙酸乙酯=9/1~7/1~5/1)進行分離純化， 得到下述結構式表示的茚衍生物(III) ， ( 365.5mg，收率52%)的白色 粉末。結構通過與實施例1得到的數據進行比較而得到確認。 [化學式31]實施例16茚衍生物(III)'的合成將25-羥基維生素D2 (41mg， O.lmmol)溶解在二氯甲烷(0,6mL) 中，在水冷卻下滴加高錳酸十六烷基三甲基銨(120mg， 0.3mmol)的二 氯甲烷溶液(1.8mL)。然后在室溫下攪拌一夜。向反應液中加入二氯曱 烷(0.5mL),然后在室溫下加入亞碘酰苯乙酸酯(64mg)的二氯甲烷溶 液(2mL)。攪拌2小時后濃縮。向殘渣中加入乙腈(4mL),劇烈攪拌。 用硅藻土對反應液進行過濾，用乙腈(2mL)洗滌硅藻土并合并。殘渣 用制備TLC (MERCK硅膠60 F254 1.05744，正己烷/乙酸乙酯=1/1 )進 行分離純化，得到下述結構式表示的茚衍生物(III) ， (8mg,收率27%) 的白色粉末。結構通過與實施例1得到的數據進行比較而得到確認。[化學式32]<formula>formula see original document page 0</formula>參考例高錳酸十六烷基三甲基銨的制備參考Synthesis 1984， 431 (其所有內容作為公開內容引入于此)進 行制備。將高錳酸鉀(1.58g， lOmmol)溶解在純化水(50mL )中。加入將 十六烷基三曱基溴化銨(4.10g， llmmol)溶解在純化水(50mL)中而 得到的溶液。攪拌40分鐘后，用桐山漏斗(40(J)， No.4濾紙)過濾得 到產生的紫色沉淀。將得到的沉淀用純化水洗滌直至濾液達到透明。將 其在減壓下、35。C的條件下干燥，得到目標的高錳酸十六烷基三曱基銨 (3.21g, 79.5%)。下面示出個實施例的反應路徑。[化學式33]<formula>formula see original document page 0</formula>
權利要求
1.式(III)表示的茚衍生物的制備方法，式(III)中，R1是氫原子或羥基的保護基團，該制備方法包括將式(V)表示的維生素D2衍生物氧化的步驟，式(V)中，X1和X2均為羥基或者兩者一起形成環(huán)氧基，R1和R2獨立地為氫原子或羥基的保護基團。
2. 權利要求1所述的制備方法，其中，式(V)表示的維生素D2 衍生物的氧化是在溶劑中使用氧化劑進行的。
3. 權利要求1或2所述的制備方法，其中，Ri和R2表示的羥基的 保護基團是曱硅烷基、烷氧基甲基、芳烷氧基曱基或?；?。
4. 權利要求1或2所述的制備方法，其中，R^和R2表示的羥基的 保護基團是三甲基曱硅烷基、三乙基甲硅烷基、曱氧曱基、芐氧曱基或 乙酰基。
5. 權利要求1或2所述的制備方法，其中，式(V)表示的維生素 D2衍生物是式(II)表示的7,8,25-三羥基維生素D2，<formula>formula see original document page 3</formula>
6.權利要求1~5中任一項所述的制備方法，其中，式(V)表示 的維生素D2衍生物是式(IV)表示的維生素D2衍生物，<formula>formula see original document page 3</formula>式(IV)中，R!和R2與式(V)中的定義相同。
7. 權利要求6所述的制備方法，其中，式(IV)表示的維生素D2 衍生物的氧化是在溶劑中使用氧化劑進行的。
8. 權利要求5所述的制備方法，其中，式(II)表示的7,8,25-三羥 基維生素D2是將式(I)表示的25-羥基維生素D2氧化而制備的，
9.式(V)表示的維生素D2衍生物的制備方法，<formula>formula see original document page 4</formula>式(V)中，&和X2均為羥基或者兩者一起形成環(huán)氧基，R^和R: 獨立地為氫原子或羥基的保護基團，該制備方法包括將式(IV)表示的維生素D2衍生物氧化的步驟，<formula>formula see original document page 4</formula>式(IV)中，R^和R2與式(V)中的定義相同。
10. 權利要求9所述的制備方法，其中，式(IV)表示的維生素 D2衍生物的氧化是在溶劑中使用氧化劑進行的。
11. 權利要求9或IO所述的制備方法，其中，Ri和R2表示的羥基 的保護基團是曱硅烷基、烷氧基曱基、芳烷氧基曱基或酰基。
12. 權利要求9或IO所述的制備方法，其中，Ri和R2表示的羥基 的保護基團是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧甲基、芐氧曱基 或乙?；?。
13. 權利要求9~ 12中任一項所述的制備方法，其中，式(V)表 示的維生素D2衍生物是式(II)表示的7,8,25-三羥基維生素D2，式(IV)表示的維生素D2衍生物是式(I)表示的25-羥基維生素D2<formula>formula see original document page 5</formula>
14.式(V)表示的維生素D2衍生物,<formula>formula see original document page 5</formula>式(V)中，Xi和X2均為羥基或者兩者一起形成環(huán)氧基，R^和R2 獨立地為氫原子或羥基的保護基團。
15.權利要求14所述的衍生物，其中，Ri和R2表示的羥基的保護基團是甲硅烷基、烷氧基甲基、芳烷氧基甲基或?；?br> 16. 權利要求14所述的衍生物，其中，Ri和R2表示的羥基的保護 基團是三甲基曱硅烷基、三乙基曱硅烷基、甲氧甲基、爺氧甲基或乙酰基。
17. 權利要求14所述的衍生物，其中，Ri和R2是氬原子。
18. 權利要求14所述的衍生物，其中，X!和X2均為羥基，R^和R2均為氫原子。
19. 式(III)表示的茚衍生物的制備方法，式(III)中，Ri是氬原子或羥基的保護基團， 該制備方法包括將式(IV)表示的維生素D2衍生物氧化的步驟,式(IV)中，Ri和R2獨立地為氫原子或羥基的保護基團。
20. 權利要求19所述的制備方法，其中，式(IV)表示的維生素 D2衍生物的氧化是在溶劑中使用氧化劑進行的。
21. 權利要求19或20所述的制備方法，其中，Ri和R2表示的羥 基的保護基團是曱硅烷基、烷氧基曱基、芳烷氧基曱基或?；?。
22. 權利要求19或20所述的制備方法，其中，R!和R2表示的羥基的保護基團是三曱基甲硅烷基、三乙基曱硅烷基、甲氧甲基、千氧曱 基或乙酰基。
全文摘要
本發(fā)明提供能夠作為用作藥物的維生素D₂衍生物帕立骨化醇的合成用中間體可利用的茚衍生物，該茚衍生物可通過如下方法高效地獲得將25-羥基維生素D₂等維生素D₂衍生物在例如甲醇、乙醇等適當的溶劑中使用高錳酸鉀、高碘酸鈉等作為氧化劑進行2步氧化反應。
文檔編號C07D301/14GK101405249SQ200780009388
公開日2009年4月8日 申請日期2007年3月14日 優(yōu)先權日2006年3月15日
發(fā)明者豐田麻子, 永井葉月 申請人:美露香株式會社