專利名稱：：酰胺衍生物及其用于治療與蛋白質(zhì)相關(guān)的疾病的應(yīng)用的制作方法酰胺^f生物及其用于治療與蛋白質(zhì)相關(guān)的疾病的應(yīng)用本發(fā)明涉及有機(jī)化合物，例如，調(diào)節(jié)特異性G蛋白偶聯(lián)受體活性的化合物。G蛋白偶聯(lián)的受體GPBAR1，例如公開于WO03051923(核苷序列SEQIDN0:1，蛋白序列SEQID:NO2)，是多肽的G蛋白偶聯(lián)受體家族成員。這種免疫調(diào)節(jié)多肽的生物學(xué)特性包括單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞遷移/激活、樹突狀細(xì)胞分化的調(diào)控、淋巴細(xì)胞活化的調(diào)控、炎癥的增殖與分化調(diào)控、細(xì)胞因子生成和/或釋放的調(diào)控、前炎癥介質(zhì)產(chǎn)生和/或釋放的調(diào)控、免M應(yīng)的調(diào)控、GLP(胰高血糖素樣肽)-1分泌、胰島素分泌、食欲、胰腺再生、胰島p細(xì)胞分化、胰島(5細(xì)胞生長、胰島素抗性、能量消耗。因此，GPBAR1有興趣的適應(yīng)癥涉及障礙的治療方法，其中這些生物學(xué)特性起著病因或貢獻(xiàn)性作用。這些障礙包括但不限于(慢性)炎性疾病、自身免疫性疾病、病理性因素是包括病毒性疾病、移植排斥危象和移植后的其他疾病、癌癥的免疫抑制的疾病或癥狀；神經(jīng)障礙，諸如神經(jīng)病學(xué)CNS障礙、心血管障礙、糖尿病(2型)、肥胖。本文中提供了令人驚奇地對GPBAR1發(fā)揮激動劑的活性，例如因此激活GPBAR1功能的4t^合物。一方面本發(fā)明提供了下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Ri為芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基，或被芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基取代的(d.4)烷基，優(yōu)選地R!為芳基、芳基(C^)烷基、或雜環(huán)基，其中芳基為(Cw8)芳基，諸如(Cw2)芳基，例如苯基、萘基，且其中芳基可與含3至12個例如6個環(huán)成員，和1至4個選自N、O、S的雜原子的脂族或芳族雜環(huán)基稠合，其中雜環(huán)基包括脂族或芳族雜環(huán)基，優(yōu)選芳族雜環(huán)基，其包含3至12個諸如5或6個環(huán)成員，和1至4個選自N、O、S的雜原子；且其中雜環(huán)基可與芳基諸如苯基或萘基稠合，或可與另一個含3至12個諸如5個或6個環(huán)成員和1至4個選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基稠合，且其中環(huán)烷基包括(Cm)環(huán)烷基，R2為選自吡咬-4-基，任選N-氧化物形式的雜環(huán)基，例如下式吡咬-4-基任選以N-氧化物的形式，被(d—4)烷基，例如甲基、囟代(Cw)烷基、鹵素，例如包括氟、氯、溴，諸如氟、氯、氰基或二((^4)烷基#^單取代或多取代，諸如被(Q-4)烷基，例如曱基、鹵素、氰基或二(d—4)烷基氨基單取代或多取代，例如下式的基團(tuán)會啉基、噁唑基、異噁唑基、咪唑并[2，l-b]噻唑基、咪唑基、吡哇基、和苯并咪唑基，其中會啉基、噴、唑基、異噴、唑基、咪唑并[2，l-b噻唑基、咪唑基、吡唑基、或苯并咪唑基任選為N-氧化物的形式，并且為未取代的或取代的，例如未取代的或被(d—4)烷基，例如甲基、鹵代(Cw)烷基、鹵素、M或二(d-4)烷基^單取代或多取代，諸如被(Cw)烷基例如曱基取代，諸如下式的基團(tuán)，任選N-氧化物的形式，R3為烷基、芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，或被芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基取代的(Q—4)烷基，優(yōu)選烷基、芳基、環(huán)己基、雜環(huán)基或被芳基取代的(d-4)烷基，其中烷基包括(Cw2)烷基，例如包括直鏈和支鏈(Cm)烷基，其中芳基包括(<:6-18)芳基，諸如(<:6-12)芳基，例如苯基、萘基、聯(lián)苯基,且其中的芳基任選地與包含3至12個例如5或6個環(huán)成員，和1個至4個選自N、O、S，例如N、O的雜原子的脂族或芳族雜環(huán)基稠合，其中雜環(huán)基包括含3至12個環(huán)成員，和1至4個選自N、O、S的雜原子的脂族或芳族雜環(huán)基，且其中雜環(huán)基任選與另一個環(huán)(體系)稠合，例如與芳基，諸如苯基或萘基，或與另一個雜環(huán)基稠合，且其中環(huán)烷基包括(Cw2)環(huán)烷基，例如(C^)環(huán)烷基，且R4為H或(C^)烷基；或R3和R4連同它們相連的碳原子為環(huán)烷基，該環(huán)烷基與苯基稠合，諸如(Q—8)環(huán)烷基與苯基稠合；其中R和R3含義中的芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基是未取代的或單取代或多取代，例如，未取代或被單取代或多取代，例如單取代或二取代，烷基，例如(d-6)烷基、鏈烯基，例如(C2-6)鏈烯基，由代烷基，例如卣代(Cw)烷基，諸如CF3，氧代基、羥基、烷氧基，例如，包括烷氧基烷氧基，諸如(Cw)烷氧基、(Cw)烷狄(d-4)烷氧基、鹵代烷氧基，例如鹵代(Cw)烷氧基，諸如-OCF3，烷基羰基氧基，諸如(d-4)烷基羰基氧基、^羰基，芳基，例如(C^2)芳基，諸如苯基，芳氧基，例如(Cw2)芳氧基，諸如苯氧基，雜環(huán)基包括具有5至6個環(huán)成員和1至4個選自N、O、S的雜原子的脂族和芳族雜環(huán)基，例如且其中雜環(huán)基任選地與另一個環(huán)(體系)，例如與芳基諸如苯基稠合，或與另一個雜環(huán)基稠合，氰基、硝基、氨基，例如未取代的和取代的氨基，諸如二(C^)烷基氨基或鹵素，^Ht是排除以下的化合物-下式化合物其中RA脂選自苯基乙基、4-曱氧基苯基、4-曱基苯基、異丁基或(呋喃-2-基)畫甲基，畫化合物N畫節(jié)基-N-(2-萘烯基)畫異煙酰胺，-下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其中RART2是碘或芐基，和-下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其中RlART3為低級烷基，R2ART3為H、鹵素、甲基或硝基，R3ART3為H或面素且R4ART3為H、由素、苯甲?；?-噻吩酰基(thienoyl)。優(yōu)選地在式I化合物中R!為(Cw2)芳基(d—4)烷基，諸如苯基乙基，((:6-12)芳基，諸如苯基、萘烯基，例如，萘烯-i-基、萘烯-2-基，被(CW2)芳基，例如聯(lián)苯基取代的(C^2)芳基，(d—8)烷基苯基，諸如(d-4)烷基苯基，例如甲苯基，諸如鄰-曱苯基、間-甲苯基、對-甲苯基、乙基苯基，例如2-乙基苯基、丙基苯基，例如正-丙基苯基，諸如2-正-丙基苯基、丁基苯基，例如叔-丁基苯基，諸如4-叔-丁基苯基，二(Cw)烷基苯基，諸如二甲基苯基，例如2,3-二甲基苯基、2，6-二甲基笨基,(d-4)烷^^苯基，例如曱氧基苯基，例如2-曱氧基苯基、3-曱氧基苯基、苯氧基苯基，例如4-苯lL&苯基，卣代(d-4)烷基-苯基，諸如鹵代曱基苯基，例如三氟甲基苯基，諸如2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基，雙-鹵代(Ci4)烷基-苯基，例如雙-三氟甲基苯基，諸如3，5-雙-三氟甲基苯基，(鹵代)((Cw)烷基-苯基，例如(囟代)(甲基)-苯基,諸如2-曱基-4-氟苯基、3-甲基-4-氟苯基，(鹵代)(鹵代(d-4)烷基)苯基，諸如(卣代)(三氟甲基)-苯基，例如3-三氟曱基-4-氯-苯基、3-三氟甲基-4-氟-苯基、2-三氟甲基-4-氟-苯基，鹵代(Cw)烷氧基苯基，諸如鹵代甲氧基苯基，例如三氟甲氧基苯基，例如2-三氟甲氧基苯基，(鹵代)(絲)苯基，例如2-絲-4-氟-苯基、3-氰基-4-氟-苯基，鹵代苯基，例如氟代苯基，諸如2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、氯苯基，諸如2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基，二鹵代苯基，諸如二氯苯基，例如2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3,5-二氯苯基，(氯代)(氟代)苯基，例如2-氯-4-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、二溴苯基，例如2，4-二溴苯基，絲苯基，諸如2-絲苯基、3-絲苯基、4-絲苯基，硝基苯基，例如2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基，#^羰基苯基，例如2-M羰基苯基，5或6元，例如5或6元芳族或脂族，例如芳族，含1至4個例如一個或兩個選自N、O、S例如N的雜原子的雜環(huán)基，諸如吡唑基，例如IH-吡唑-3-基，諸如l-曱基-lH-吡唑-3-基、吡咬基，例如吡咬-3-基，例如包括氰基吡咬基，諸如4-M-吡咬-3-基、氨基羰基吡咬基，諸如4-|^^^-吡咬-3-基，或者5或6元芳族或脂族，例如芳族，含1至4個選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，諸如含1或2個選自N、O、S例如N的雜原子的6元芳香雜環(huán)基，雜環(huán)基與另一個環(huán)體系稠合，例如與苯基稠合，諸如異奮啉基，例如異會#~1-基。優(yōu)選地在式I化合物中12R2選自以下基團(tuán)吡咬-4-基，2-甲基-吡梵-4-基、3-曱基-吡咬-4-基，2，5-二曱基-吡咬-4-基、2，3-二甲基-吡咬-4-基、2，5-二甲基-吡咬-4-基，2-氟-吡咬-4-基、2-氯-吡咬-4-基、3-氯-吡咬-4-基，2-^-吡啶-4-基，3,5-二氯-吡咬-4-基，2國氯-6-甲基-吡啶-4-基、2-氣-3-甲基-p比咬-4-基、2-氯-5-甲基-p比咬-4-基、2-氣-3-甲基-p比咬-4-基、2-氟-5-曱基-p比咬-4-基，2-絲-吡咬-4-基、2-絲-5-曱基-吡啶例如包括2-二甲基氨基-吡咬-4-基和2-二甲基^-5-甲基-吡啶，其中吡^任選地是N-氧化物的形式，會啉基，例如奮fr4-基，例如任選以N-氧化物的形式，噁唑基，諸如噁唑-5-基，例如包括4-甲基-噁唑-5-基，例如任選地以N-氧化物的形式，異噴、唑基，諸如噴、唑-4-基，例如包括5-甲基-異嗜、唑-4-基、3，5-二甲基-異嗜、唑-4-基，例如任選地以N-氧化物的形式，咪唑并[2，l-b噻唑基，諸如咪唑并[2，l-b噻唑-5-基，例如包括6-甲基-咪唑并[2，l-b]嚷唑-5-基)，例如任選地以N-氧化物的形式，咪唑基，諸如3H-咪唑-4-基，例如包括3，5-二甲基-3H-咪唑-4-基，例如4壬選地以N-氧化物的形式，1H-吡唑基，諸如lH-吡唑-4-基，例如包括3，5-二甲基-lH-吡唑-4-基，例如任選地以N-氧化物的形式，和苯并咪哇基，諸如3H-苯并咪唑-5-基，例如任選地以N-氧化物的形式，在本發(fā)明一個優(yōu)選的方面，R2為3-曱基-p比吱-4-基。優(yōu)選地在式I化合物中R3為取代的或未取代的(Cm)烷基，諸如(d—8)烷基，例如未取代的烷基，諸如甲基、異丙基、2-甲基-丁基、叔-丁基、2-乙基-丁基、2-甲基-戊基，或者被芳基取代的垸基，例如(Cw2)芳基(d-4)烷基，例如節(jié)基，(Cw2)環(huán)烷基，例如(C^8)環(huán)烷基，諸如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基，取代的或未取代的((:6_12)芳基，諸如苯基，(c^)烷基苯基，例如甲苯基，諸如鄰-曱苯基、間-甲苯基、對-甲苯基、乙基苯基，諸如2-乙基苯基、異丙基苯基，諸如4-異丙基苯基、正-丁基苯基，諸如2-正-丁基苯基，被(<:6.12)芳基取代的(<:6-12)芳基，例如聯(lián)苯基，二(Q-4)烷基苯基，例如二甲基苯基，諸如2，3-二甲基苯基、2，6-二甲基笨基，閨代(d-4)烷基苯基，諸如三氟甲基苯基，例如2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基，(d-4)烷氧基苯基，諸如甲lL&苯基，例如2-甲lL^苯基、異丁氧基苯基，例如2-異丁氧基苯基、^J^羰基(d-4)烷氧基苯基，諸如M羰基甲氧基苯基，例如2-JLi^J^曱lL^苯基，(CL4)烷氧基(d—4)烷氧基苯基，諸如2-(乙氧基)-乙氧基苯基，例如2-[2-(乙氧基)-乙氧基-苯基，二(d-4)烷氧基苯基，諸如二甲氧基苯基，例如2，6-二曱氧基苯基，(Cw2)芳氧基苯基，諸如苯氧基苯基，例如4-苯氧基苯基，卣代(Cw)烷氧基苯基，諸如三氟甲氧基苯基，例如，2-三氟曱氧基苯基，(鹵代)(鹵代(d-4)烷基)苯基，諸如(鹵代)(三氟甲基)-苯基，例如，3-三氟甲基-4-氯-苯基，(鹵代)((d-4)烷氧基)苯基，諸如(面代)(甲氧基)苯基，例如氟-甲氧基-苯基，諸如二氟-甲氧基-苯基，例如2，4-二氟-6-甲氧基-苯基，M苯基，例如2-U苯基、3-M苯基、4-M苯基，羥基苯基，例如2-羥基苯基，(C^4)烷基glL^苯基，諸如甲基g氧基苯基、Mil&苯基，卣代苯基，例如氟代苯基，諸如3-氟苯基、4-氟苯基，氯代苯基，諸如2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基，溴代苯基，諸如4-溴苯基，二鹵代苯基，例如二氯苯基，諸如2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3,5-二氯苯基，#^苯基，諸如二(Cw)烷基M苯基，例如二曱基J^苯基，諸如2-二甲基mt^苯基，硝基苯基，例如3-硝基苯基、4-硝基苯基，雜環(huán)基苯基，其中雜環(huán)基包含芳族和脂族雜環(huán)基，具有5至6個環(huán)成員和一個至四個選自N、O、S例如N、O的雜原子，諸如p比"^苯基，例如2-(吡咬-3-基)-苯基、2-(吡咬-4-基)-苯基、嗎啉基苯基，諸如嗎啉-4-基-苯基，例如2-(嗎啉-4-基)-苯基、四唑基-苯基，諸如甲基-四唑基-苯基，例如l-甲基-lH-四唑-5-基-苯基，諸如3-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-苯基，2-甲基-2H誦四唑-5畫基-苯基，諸如3畫(2畫甲基-2H-四唑誦5畫基)陽苯基，與雜環(huán)基稠合的苯基，其中雜環(huán)基包含5或6個環(huán)成員和1至4個例如2個選自N、O、S例如N、O的雜原子，諸如吲咮基，例如111-<1引咮-4-基、1H-吲咮-6-基、甲基吲哚基，諸如2-甲基-lH-吲咮-4-基、2，3-二氫-lH-吲咮基，例如曱基-2，3-二氫-lH-吲咮基，諸如2，3-二氫-lH-吲哚-4-基、2-曱基-2，3-二氯-lH-丐l哚-4-基、吡咬-羰基-2，3-二氫-lH-吲咮基，諸如甲基吡咬-皿-2，3-二氫-lH-吲咮基，例如3-甲基-吡咬-4-M)-2，3-二氫-lH-吲哚-4-基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基，例如苯并[l，3間二氧雜環(huán)戊烯-4-基，例如包括2，2-二氟-苯并[1，3間二氧雜環(huán)戊烯-4-基、2，3-二氫-苯并[1，4二巧悉英基，諸如2，3-二氫-苯并[1，4二噴、英-6-基、1H-吲唑-7-基，諸如l-曱基-lH-吲哇-7-基、苯并[1，2，5瘞二唑，諸如苯并[l，2，5]噻二唑-4-基、苯并呋喃基、苯并呋喃-7-基、曱基-苯并呋喃基，例如2-甲基-苯并呋喃-7-基、]\-會#>8-基、2-氧代-l，2-二氫-會啉基，諸如2-氧代-l，2-二氫-會啉-4-基，萘烯基，例如包括萘烯-l-基、萘烯-2-基、(Cw)烷氧基萘烯基，例如甲氧基-萘烯基，諸如3-甲氧基-萘烯-2-基，包含5或6個環(huán)成員和1至4個選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，例如芳香雜環(huán)基，例如包括吡咬基，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、甲基-吡咬基，諸如甲基-吡啶-2-基，例如6-甲基-吡啶-2-基、嗎啉基-吡咬基，諸如2-嗎啉-4-基-p比咬-3-基，呋喃基，例如呋喃-2-基、呋喃-3-基、蓉吩基，例如噻吩-2-基、三唑基，例如2H-[l，2，3三唑-4-基)，苯基三唑基，諸如^J^苯基-三唑基，例如2-苯基-2H-[l，2，3三唑-4-基、2-(4-^&-苯基)-211-[1，2，3]三唑-4-基、噁唑基，例如苯基噁唑基，氯苯基嗝唑基，諸如噁唑-5-基、2-苯基-噁唑-5-基、2-(2-氯-苯基)-噁唑-5-基，瘞唑基，諸如^唑-5-基，被噻唑基取代的噻唑基，諸如[2，4'聯(lián)蓉唑-5-基、甲基-[2，4'聯(lián)噻唑-5-基，例如5，-甲基-[2，4，聯(lián)瘞唑-5-基，吡咯基，諸如吡^3-基、苯基P比咯基，例如l-苯基-lH-吡拿3-基，包含5或6個環(huán)成員和1至4個選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基與另一個環(huán)體系稠合，諸如與(C^2)芳基，例如苯基稠合，諸如全啉基，例如喹啉-3-基、氨基會啉基、二(d-4)烷基^J^全啉基，例如二甲基M-會啉基，諸如2-二甲基氨基-奮啉-3-基、1，2-二氫-異全啉基，諸如2-甲基-l-氧代-l，2-二氫-異會淋_4-基、1H-P引咮-3-基，諸如^J^-lH-吲味-3-基，例如5-^J^-lH-丐l味-3-基，苯并噻峻基，諸如苯并噻唑-2-基、噁唑基、苯基-噁哇基，氧代色烯基，諸如4-氧代-4H-色烯-3-基，或諸如與另一個雜環(huán)基，例如脂族或芳族雜環(huán)基稠合的雜環(huán)基，諸如芳香雜環(huán)基，其中雜環(huán)基包含5至6個環(huán)成員和1至4個選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，諸如咪唑并[2，l-b]噻哇基、曱基-咪唑并[2，l-bl噻唑基，例如咪唑并[2，l-b噢唑-5-基、6-甲基-咪唑并[2,l-b噻唑-5-基)、咪唑并[l，2-a]吡咬基，例如包括甲基-咪唑并[l，2-a吡咬基，諸如2-甲基-咪唑并[l，2-a吡咬-3-基，或者R3和R4連同它們相連的碳原子為(C^)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基與苯基稠合，諸如茚滿基，例如茚滿-l-基、四氫萘烯基，例如(1，2，3,4-四氫-萘烯-1-基、四氫-苯并環(huán)庚烯基，諸如6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基。優(yōu)選地在式I化合物中R4為氫或甲基。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方案中R4為氫。本發(fā)明的另一方面提供了式I化合物，其中R為(C^2)芳基(d-4)烷基、苯基、萘烯基、被(C^2)芳基取代的(C6-,2)芳基，(CL8)烷基苯基、二(C,—4)烷基苯基、(d-4)烷氧基苯基、鹵代(d-4)烷基-苯基、雙-鹵代(d-4)烷基-苯基、(鹵代)(面代(d-4)烷基)苯基、鹵代(Cw)烷氧基苯基、(鹵代)(tJ0苯基鹵代苯基、二鹵代苯基、M苯基、硝基苯基、M羰基苯基，包含1至4個選自N、O、S的雜原子的5或6元雜環(huán)基，或者包含1至4個選自N、O、S的雜原子的5或6元雜環(huán)基，其中雜環(huán)基與另一個環(huán)體系稠合；R2選自處咬-4-基、2-甲基-吡咬-4-基、3-甲基-p比咬-4-基、2，5-二甲基-吡咬-4-基、2，3-二甲基-吡啶-4-基、2，5-二甲基-吡啶-4-基、2-氟-p比咬-4-基、2-氯-吡咬-4-基、3-氣-p比咬-4-基、2-氰基-吡咬-4-基、3，5-二氯-吡啶-4-基，2-氯-6-甲基-吡啶-4-基、2-氯-3-甲基-吡啶-4-基、2-氯-5-甲基-處咬-4-基、2-氟-3-甲基-P比咬-4-基、2-氟-5-曱基-p比咬-4-基，2-氨基-吡啶-4-基、2-氨基-5-曱基-吡啶、2-二曱基氨基-吡咬-4-基、2-二曱基^J^-5-甲基-吡啶，其中吡^任選為N-氧化物形式，會啉基、噁唑基、異喁唑基、咪唑并[2，1-W噻唑基、咪唑基、1H-吡唑基、和苯并。米唑基，任選以N-氧化物的形式，R3為未取代的(d-u)烷基、被(Cw2)芳基取代的烷基、(C^2)環(huán)烷基、未取代的(Cw2)芳基、(c^)烷基苯基、被(<:6-12)芳基取代的(<:6.12)芳基、二(d.4)烷基苯基、鹵代(Cw)烷基苯基、(d-4)烷氧基苯基、^羰基(d-4)烷氧基苯基、(CL4)烷fL^(d-4)烷氧基苯基、二(d-4)烷氧基苯基、(Cw2)芳基氧基苯基、鹵代(Cw)烷氧基苯基、(鹵代)(鹵代(d-4)烷基)苯基、(鹵代)((d—4)烷氧基苯基、M苯基、羥基苯基、(d-4)烷基羰基氧基苯基、M羰基苯基、鹵代苯基、二鹵代苯基、"tj^苯基、二(Cw)烷基^J^苯基、硝基苯基、雜環(huán)基苯基，其中雜環(huán)基包含芳族和脂族雜環(huán)基，其具有5至6個環(huán)成員和一至四個選自N、O、S的雜原子，與雜環(huán)基稠合的苯基，其中雜環(huán)基包含5或6個環(huán)成員和1至4個選自N、O、S的雜原子，萘烯基，包含5或6個環(huán)成員和1至4個選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，包含5或6個環(huán)成員和1至4個選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基與另一個環(huán)體系稠合，或者R3和R4連同它們相連的碳原子為(Cs-8)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基與苯基稠合，且R4為氫或曱基，條件是如上文所指出的。在式I化合物中，每個單個定義的取代基可以是優(yōu)選的取代基，例如彼此獨(dú)立的定義的取代基且上文或者下文定義的每個單個化合物或化合物組可以是優(yōu)選的4匕合物組。在另一方面本發(fā)明提供了式I的化合物，其選自^(3，5-二氯-苯基)-3-曱基-N-萘-2-基甲基-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2誦甲氧基-千基)畫3國甲基-異煙酰胺，3-甲基-N-苯基-N-吡吱-3-基甲基-異煙酰胺，N-茶-2-基甲基-l-氧基-N-苯基-異煙酰胺，N-(3,5-二氯畫苯基)畫3畫甲基曙N-(2-三氟甲氧基-千基)畫異煙酰胺，4-曱基-噁唑-5-曱酸節(jié)基-苯基-酰胺，N-爺基-N-苯基-異煙酰胺，N-千基-N-對-甲苯基-異煙酰胺，N-,基-2-氟-N-苯基-異煙酰胺，N-芐基-3，5-二氯-N-苯基-異煙酰胺，N-千基-2-氯-N-苯基-異煙酰胺，^千基-2-氯-6-曱基-N-苯基-異煙酰胺，]\-節(jié)基_3-甲基-N-苯基-異煙酰胺，N-千基-3-氯-N-苯基-異煙酰胺，N-節(jié)基-2，5-二氯-N-苯基-異煙酰胺，N-千基-2-甲基-N-苯基-異煙酰胺，N-千基-2-M-N-苯基-異煙酰胺，N-千基-N-苯乙基-異煙酰胺，^節(jié)基-]\-(2-氟甲氧基-苯基)-異煙酰胺，N-千基-N-(4-氯-苯基)-異煙酰胺，N-千基-N-(4-叔-丁基-苯基)-異煙醜胺，N-節(jié)基-N-(4-三氟甲基-苯基)-異煙酰胺，N-節(jié)基-N-(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-異煙酰胺N-千基-N-(2，4-二氯-苯基)-異煙酰胺，N-千基-N-鄰-甲苯基-異煙酰胺，]\-千基-1\-(4-氟-苯基)-異煙酰胺，N-千基-N-(3，5-二氯-苯基)-異煙酰胺，N-千基-N-(3-硝基-苯基)-異煙酰胺，N-節(jié)基-N-(3-甲氧基-苯基)-異煙酰胺，N-節(jié)基-N-(2-三氟甲基-苯基)-異煙酰胺，N-節(jié)基-N-(2-氰基-苯基)-異煙酰胺，]\-千基-1\-(3-氯-4-氟-苯基)-異煙酰胺，N-千基-N-萘-2-基-異煙酰胺，N-千基-N-fl-基-異煙酰胺，N-千基-N-(2，3-二甲基-苯基)-異煙酰胺，N-(4-氯-千基)-N-苯基-異煙酰胺，N-(2-甲氧基-芐基)-N-苯基-異煙酰胺，N-(4-硝基-節(jié)基)-N-苯基-異煙酰胺，N-(4-甲氧基-千基)-N-苯基-異煙酰胺，N-苯基-N-(2-氟甲基-節(jié)基)-異煙酰胺，N-(3-氯-節(jié)基)-N-苯基-異煙酰胺，N-(3-^J^-千基)-N-苯基-異煙酰胺，N-(4-甲基-芐基)-N-苯基-異煙酰胺，N-(2-甲基-千基)-N-苯基-異煙酰胺，]\-(4-氯-節(jié)基)-3-甲基-N-苯基-異煙酰胺，N-(2-甲狄-芐基)-3-曱基-N-苯基-異煙酰胺，3-曱基-N-苯基-N-(4-三氟甲氧基-千基)-異煙酰胺:3-甲基-N-苯基-N-(2-三氟甲基-千基)-異煙酰胺，3^-(3-氯-節(jié)基)-3-曱基-N-苯基-異煙酰胺，N-(3畫絲-芐基)畫3誦甲基誦N-苯基-異煙酰胺，^(4-^-芐基)-3-甲基-N-苯基-異煙酰胺，N-(4-氟-節(jié)基)-3-甲基-N-苯基-異煙酰胺，3-甲基-N-苯基-N-(4-三氟甲基-節(jié)基)-異煙酰胺，N-聯(lián)苯-4-基曱基-3-甲基-N-苯基-異煙酰胺，N-(4-異丙基-芐基)-3-甲基-N-苯基-異煙酰胺，3_甲基—N-(4-苯氧基-千基)-N-苯基-異煙酰胺，3-曱基-N-苯基-N-喚啉-3-基甲基)-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-千基)-3-甲基-N-苯基-異煙酰胺，3-甲基-N-萘-2-基甲基-N-苯基-異煙酰胺，N-(2,4-二氯-爺基)-3誦甲基畫N-苯基國異煙酰胺，3-甲基-N-(3-硝基-千基)-N-苯基-異煙酰胺，3-曱基-N-苯乙基-N-苯基-異煙酰胺，3-甲基-]\-(3-甲基-千基)-N-苯基-異煙酰胺，奮d甲酸千基-苯基-酰胺，1\-異丁基-3-甲基-N-苯基-異煙酰胺，N-環(huán)己基甲基-3-甲基-N-苯基-異煙酰胺，N-(2，6-二氯-節(jié)基)-3-甲基-N-苯基-異煙酰胺，N-(2，6-二甲基-節(jié)基)-3-甲基-N-苯基-異煙酰胺，N-(2，6-二甲絲-節(jié)基)-3-甲基-N-苯基-異煙酰胺，N-節(jié)基畫N-(4畫氟-2曙甲基-苯基)-3國曱基-異煙酰胺，]\-爺基-]\-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，N-節(jié)基畫N-(2-乙基畫苯基)畫3畫甲基-異煙酰胺，^千基_3-甲基-N-(2-丙基-苯基)-異煙酰胺，N-節(jié)基-N-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，峻溱-4-甲酸千基-苯基-酰胺，3-甲基-N-苯基-N-(l-苯基-乙基)-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-爺基)-N-(3,5-二氯-苯基)-3-甲基-異煙酰胺,N-節(jié)基-N-(4-氯-苯基)-3-曱基-異煙酰胺，N一千基-3—甲基-N-對-甲苯基-異煙酰胺，^節(jié)基-]\-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，]\-千基-1\-(3-氯-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，^節(jié)基-1\-(4-叔-丁基-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，]\_節(jié)基_3_曱基-N-(4-三氟甲基-苯基)-異煙酰胺，N-節(jié)基-N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-曱基-異煙酰胺，N-千基-3-甲基-N-間-甲苯基-異煙酰胺，N一芐基各甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-異煙酰胺，N-節(jié)基-N-(2，4-二氯畫苯基)-3國甲基國異煙酰胺，N-千基-N-(2-氯-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，^千基_3-甲基-N-鄰-曱苯基-異煙酰胺，N-千基-N-(2-曱氧基-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，N-千基各甲基-N-(4-硝基-苯基)-異煙酰胺，]\-爺基-]\-(4-氟-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，N-節(jié)基-N-(3，5-二氯-苯基)-3-曱基-異煙酰胺，N一千基-3—甲基-N-(3-硝基-苯基)-異煙酰胺，豚節(jié)基_3-甲基-N-(4-苯氧基-苯基)-異煙酰胺，]\-芐基-^(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，]\-節(jié)基_3_甲基-N-(2-三氟甲基-苯基)-異煙酰胺，^千基-]\-(3-氟-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，N-^|-N-(2-氟-苯基)-3-曱基-異煙酰胺，1\-千基-]\-(2-氰基-苯基)-3-曱基-異煙酰胺，^爺基-1>[-(3-絲-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，]\-節(jié)基-]\-(4-絲-苯基)-3-曱基-異煙酰胺，]\-節(jié)基-1^-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，N-千基-3—甲基-N-萘-2-基-異煙酰胺，N-節(jié)基-3-曱基-N-萘-l-基-異煙酰胺，N-千基-N-(2，3-二甲基-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，N-千基-N-(2,6-二甲基-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，N-(4-氟-2-曱基-苯基)-^異丁基-3-甲基-異煙酰胺，N一(4-氟-2-曱基-苯基)-3-曱基-N-(2-曱基-丁基)-異煙酰胺，N畫(2，2誦二甲基畫丙基)畫N-(4國氟-2-甲基-苯基)誦3曙甲基-異煙酰胺，N-(2-乙基-丁基)畫N畫(4畫氟-2畫曱基-苯基)-3畫甲基國異煙酰胺，N-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-曱基-N-2-曱基-戊基)-異煙酰胺，N-環(huán)戊基甲基-]\-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-曱基-異煙酰胺，]\-(3，5-二氯-苯基)-豚異丁基)-3-甲基-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2-甲基-丁基)-異煙酰胺，N-(3，5-二氯國苯基)隱3畫甲基-N畫(2-甲基畫戊基)-異煙酰胺，N-環(huán)戊基甲基-1\-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，^(3，5-二氯-苯基)-^[1-(2-甲氧基-苯基)-乙基-3-甲基-異煙酰胺,N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2-乙基-丁基)-3-甲基-異煙酰胺，N-環(huán)丙基甲基-]^-(3,5-二氯-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，]\-(2-氯-苯基)-]^-(2-甲|^-千基)-3-甲基-異煙酰胺，N-(2-氯-節(jié)基)-N-(2-氯-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，N-(2-氯-苯基)-3-甲基-N-(2-甲基-節(jié)基)-異煙酰胺，N-(2-氯-苯基)-3-甲基-N-(3-甲基-千基)-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(3-曱基-千基)-異煙酰胺，N-(3-氯-節(jié)基)-N-(2，6-二曱基-苯基)-3-甲基-異煙跣胺，N-(2，3-二甲基-苯基)-N-(2.甲氧基-節(jié)基)-3-甲基-異煙酰胺，N-(3-氯-千基)-N-(2,3-二曱基-苯基)-3-曱基-異煙酰胺，N-(2，3-二甲基-苯基)-3-曱基-N-(3-甲基-千基)-異煙酰胺，N-(2，3-二甲基-苯基)-3-甲基-N-(2-三氟曱基-芐基)-異煙酰胺，N-(2-氯-千基)-N-(2，3-二曱基-苯基)-3-曱基-異煙酰胺，3-曱基-N-(2-三氟甲氧基-苯基)-N-(2-三氟甲基-節(jié)基)-異煙酰胺，N-(2-氯-千基)-N-(3，4-二氯-苯基)-3-曱基-異煙酰胺，]\-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-1\-(3-甲基-爺基)-異煙酰胺，N-(3-氯-千基)-N-(3，4-二氯-苯基)-3-曱基-異煙酰胺，N-(3，4-二氯-苯基)-3-曱基-N-(2-甲基-千基)-異煙酰胺，]>43，4-二氯-苯基)-]^(2-甲氧基-千基)-3-甲基-異煙酰胺，]\-(2，4-二氯-苯基)-1\-(2-曱氧基-千基)-3-甲基-異煙酰胺，3，5-二甲基-異噁唑-4-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-曱氧基-芐基)-酰胺，3,5-二甲基-異喁唑-4-曱酸苯基-會啉-3-基曱基-酰胺，4-甲基-噁唑-5-甲酸千基-苯基-酰胺，3，5-二甲基-異噁唑-4-甲酸千基-苯基-酰胺，5-甲基-異噁唑-4-甲酸芐基-苯基-酰胺，]\-(3，5-二氯-苯基)-]\-(2-甲|1^-千基)-3-甲基-l-H^-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-N-(3-甲iL^-萘-2-基曱基)-3-曱基-異煙酰胺，N-(3-甲氧基-萘-2-基甲基)-3-甲基-N-苯基-異煙酰胺，6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸千基-苯基-酰胺，]\-(3，5-二氯-苯基)-]\-[1-(3-曱氧基-萘-2-基)-乙基1-3-甲基-異煙酰胺N-(3,5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2.甲基-千基)-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-N-[l-(2-甲氧基-苯基)-乙基-3-曱基-異煙酰胺，例如]\-(3，5-二氯-苯基)-1\-[(8)-1-(2-曱氧基-苯基)-乙基-3-甲基-異煙酰胺，和N-(3，5畫二氯誦苯基)畫N-[(R)國l醫(yī)(2-甲氧基-苯基)-乙基國3畫甲基-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-N-[l-(2-甲氧基-苯基)-丙基-3-甲基-異煙酰胺，^(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(l-苯基-乙基)-異煙酰胺，]\-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(l-鄰-甲苯基-乙基)-異煙酰胺，N-(2-曱氧基-芐基)-3-甲基-N-(2-三氟甲氧基-苯基)-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2-二甲基^-會啉-3-基甲基)-3-曱基-異煙酰胺，N一(4-溴-節(jié)基)-N-(2，4-二溴-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，N畫(3，5-二氯畫苯基)-N-(2畫乙基畫千基)-3畫甲基-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2，3-二曱基-節(jié)基)-3-甲基-異煙酰胺，6-甲基-咪唑并[2，1-1)]噻唑-5-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-曱fU^-芐基)-酰胺，6陽曱基畫咪唑并[2，l陽b噻唑-5醫(yī)曱酸(3，5畫二氯誦苯基)-[l-(2-甲緣-苯基)國乙基卜酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-N-[l-(2-乙基-苯基)-乙基-3-甲基-異煙酰胺，N-(2，3-二甲基-節(jié)基)-3-甲基-N-(2-三氟曱氧基-苯基)-異煙酰胺，N國(2-乙基-千基)-3陽甲基醫(yī)N-(2畫三氟甲氧基國苯基)-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-N-[l-(2，3-二甲基-苯基)-乙基-3-曱基-異煙酰胺，^(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-萘-l-基甲基-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-3-曱基-N-(l-萘-l-基-乙基)-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2-羥基-千基)-3-甲基-異煙酰胺，乙酸2-{[(3，5-二氯-苯基)-(3-甲基-吡吱-4-羰基)-氨基-曱基}-苯基酯，N-(3,5-二氯-苯基)-N誦[l-(2隱羥基-苯基)畫乙基]陽3-曱基畫異煙酰胺，]\-(2-|1^-芐基)-]\-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-千基)-酰胺，3，5-二甲基-3H-咪唑-4-曱酸千基-苯基-酰胺，^(3，5-二氯-苯基)->[-[2-(1-乙氧基-乙氧基)-爺基卜3-曱基-異煙酰胺，24N-(3，5-二氯-苯基)-N-茚滿-1-基-3-甲基-異煙酰胺，N-茚滿-l-基-3-曱基-N-苯基-異煙酰胺，3-甲基-N-苯基-N-(l，2，3，4-四氫-萘-l-基)-異煙酰胺，3-甲基-N-苯基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-異煙酰胺，]\-聯(lián)苯-2-基-^乙基-3-甲基-異煙酰胺，N-(2-絲曱酰基曱猛-芐基)-^(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2-異丁氧基-芐基)-3-曱基-異煙酰胺，]\-聯(lián)苯-2-基-1\-異丁基-3-甲基-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-3-曱基-N-(2-吡咬-3-基-千基)-異煙酰胺，N-聯(lián)苯-2-基曱基-N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-3-曱基-N-(2-吡咬-4-基-千基)-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2-吡咬-2-基-千基)-異煙酰胺，N-(2-丁基-芐基)-N-(3，5-二氯-苯基)-3-曱基-異煙酰胺，N-芐基-2-二甲基#^-5-曱基-N-苯基-異煙酰胺，]\-(3，5-二氯-苯基)-]^乙基-3-甲基-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2-二曱基#^-千基)-3-甲基-異煙酰胺，N-(3,5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-千基)-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2，2-二氟-苯并[l，3間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基)-3-甲基-異煙酰胺，3，5-二曱基-lH-吡唑-4-甲酸芐基-苯基-酰胺，3，5-二曱基-lH-吡唑-4-曱酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-節(jié)基)-酰胺，]\_爺基_2-氯-3-甲基-N-苯基-異煙酰胺，]\_節(jié)基_2-氯-5-甲基-N-苯基-異煙酰胺，N-芐基-2，5-二甲基-N-苯基-異煙酰胺，N-芐基-2，3-二曱基-N-苯基-異煙酰胺，N-千基畫2-氟-3畫甲基-N-苯基匪異煙酰胺，N一爺基-2-氟-5-甲基-N-苯基-異煙酰胺，N畫(4一氟國2國甲基-笨基)-N-(2-甲氧基誦節(jié)基)國3-甲基-異煙酰胺，N-(4-氟-3-甲基-苯基)-N-(2-甲氧基-芐基)-3-曱基-異煙酰胺，1^-(2-氯-4-氟-苯基)-^(2-甲氧基-節(jié)基)-3-甲基-異煙酰胺，N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲氧基-芐基)-3-曱基-異煙酰胺，N-(3-絲-4-氟-苯基)-^(2-甲氧基-芐基)-3-甲基-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-N-呋喃-3-基曱基-3-曱基-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-N-(4-氟-千基)-3-甲基-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-N-呋喃-2-基甲基-3-曱基-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-瘞吩-2-基甲基-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-N-(lH-吲哚-4-基甲基)-3-甲基-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2，3-二氫-苯并[l，4]二噁英-6-基曱基)-3-曱基-異煙酰胺，]\-(3,5-二氯-苯基)-3-甲|-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-異煙酰胺，N-(3,5-二氯-苯基)-N-(lH-吲咮-5-基甲基)-3-甲基-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-N-(lH-吲哚-6-基甲基)-3-曱基-異煙酰胺，N-(5-^J^-lH-吲咮-3-基甲基)-N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-3-曱基-N-(l-甲基-lH-吲唑-7-基曱基)-異煙酰胺，]\誦(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-3-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-千基卜異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-節(jié)基-異煙酰胺，N-[2-(4-氰基-苯基)-2H-[l，2，3]三唑-4-基甲基-N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，]^-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-!^(4-氧代-411-色烯-3-基甲基)-異煙酰胺，N-苯并噻唑-2-基曱基-N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，N-[2-(2-氯-苯基)-噴、唑-5-基甲基-N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，]\-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-!^-(2-曱基-lH-吲咪-4-基甲基)-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2，4-二氟-6-甲IL^-芐基)-3-甲基-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-基曱基)-異煙酰胺，]\-(3,5-二氯-苯基)-3-甲基-]\-(2'-甲基-[2,4'聯(lián)噻唑-5-基甲差+異煙酰胺，N-苯并[l，2，5]噻二唑-4-基甲基-N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-異煙酰胺，]\-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2-甲基-苯并呋喃-7-基甲基)-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-3-曱基-]\-(2-曱基-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基曱基)-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-P-甲基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-4-基曱基)-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-3-曱基-N-全啉-8-基甲基-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)畫3隱甲基-N-(l國苯基-lH陽吡拿3畫基甲基)畫異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-吡咬-3-基曱基)-異煙酰胺，N-(3誦氯-5隱三氟曱基-節(jié)基)-3醫(yī)甲基誦N畫(1畫甲基-lH-吡唑國3-基)腸異煙酰胺，^(4-叔-丁基-苯基)-3-甲基-N-萘-l-基甲基-異煙酰胺，N畫異全啉隱l-基國3-甲基畫N-(l-苯基-乙基)-異煙酰胺，例如N陽異會啉-l畫基-3畫甲基-N-((R)-l-苯基-乙基)-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2-氧代-l，2-二氫-會啉-4-基曱基)-異煙酰胺，N-(2-絲-4-氟-苯基)-]\-(2-甲氧基-芐基)-3-甲基-異煙酰胺，]\-(3,5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2-甲基-2，3-二氫-lH-吲哚-4-基甲基)-異煙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-2-甲基-l-(3-甲基-吡啶-4-羰基)-2,3-二氫-lH國吲咮-4-基甲基-異煙酰胺，^-聯(lián)苯-2-基-^(4-氟-千基)-3-甲基-異煙酰胺，]\-(6-^&-吡咬-3-基)-^(4-氟-芐基)-3-曱基-異煙酰胺，^(2，3-二氯-苯基)-3-甲基-N-吡咬-2-基甲基-異煙酰胺，N-(4-氟-千基)-3-曱基-N-(6-絲絲-吡咬-3-基)-異煙酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(2，6-二氯-芐基)-3-曱基-異煙酰胺，N-(2-絲甲酰基-苯基)-]\-(4-氟-芐基)-3-甲基-異煙酰胺，N-(2，6-二甲基-苯基)-3-曱基-N-吡咬-3-基甲基-異煙酰胺，3-曱基-]\-(1-吡咬-2-基-乙基)-N-(4-三氟甲基-苯基)-異煙酰胺，111-苯并咪唑-5-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-芐基)-酰胺，N畫(4-氟-2畫甲基-苯基)國3-曱基畫N-(2-甲基畫IH-吲咮-4-基甲基)-異煙酰胺，]\-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-N-(2-甲基-lH-W哚-4-基甲基)-異煙酰胺，N-(4-氟-2-曱基-苯基)-3-甲基-]\-(6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-基甲基)-異煙酰胺，N-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-N-(6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-基曱基)-異煙酰胺，N-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-N-(6-曱基-咪唑并[2，l-b噻唑-5-基曱基)-異煙酰胺，N一(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-N-(6-甲基-咪唑并2，l-b噻唑-5-基甲基)-異煙酰胺，N-(4-氟-2-曱基-苯基)-2，3-二曱基-N-(2-甲基-lH-吲咪-4-基曱基)-異煙酰胺，N-(4-氟-2-曱基-苯基)-2,5-二甲基-]\-(2-曱基-lH-吲咮-4-基甲基)-異煙酰胺，N-(3-^-4-氟-苯基)-3-甲基-N-(2-甲基-lH-吲咮-4-基曱基)-異煙酰胺，3-甲基-N-(2-甲基-lH-吲咮-4-基甲基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-異煙酰胺，3一甲基-]\-(2-甲基-lH-吲咮-4-基甲基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-異煙酰胺N-(2,4-二氯-苯基)-3-甲基-]\-(2-甲基-lH-吲哚-4-基曱基)-異煙酰胺，N-(4-氯-苯基)-3-曱基-]\-(2-甲基-lH-吲咮-4-基曱基)-異煙酰胺，和N-(4畫猛誦苯基)-3曙曱基-N-(2畫曱基-lH-吲咮-4隱基曱基)-異煙酰胺，例如，其是實(shí)施例的表1中所示的化合物，實(shí)施例158和159的化合物除外。本文指出或定義的任意基團(tuán)可以是未取代的或取代的，例如單取代的或多取代的，例如諸如本文所指出的。取代基包括有機(jī)化學(xué)中常規(guī)的基團(tuán)，例如諸如本文所指出的。本發(fā)明提供的化合物是下文定義的"(根據(jù))本發(fā)明的化合物"。本發(fā)明的化合物包括4壬何形式的化合物，例如，游離形式、鹽形式、溶劑合物形式和鹽和溶劑合物形式。本發(fā)明的另一方面提供了鹽形式的本發(fā)明化合物。這些鹽優(yōu)選地包括藥物可接受的鹽，盡管也包括藥物不可接受的鹽，例如用于制備/分離/純化的目的。游離形式的本發(fā)明化合物可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽形式的化合物；反之亦然。離形式或以非溶劑合物形式的鹽形式的化合物；反之亦然。本發(fā)明的化合物可以異構(gòu)體形式及其混合物形式存在，例如，光學(xué)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、順/反構(gòu)象異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物可以是例如，包含不對稱碳原子，且因此可存在對映體或非對映異構(gòu)體及其混合物，例如以消旋體的形式。本發(fā)明的化合物可以存在(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型，優(yōu)選地在化合物中指定位置以(R)-或者(S)-構(gòu)型存在。例如在式I化合物中，其中R3為直鏈(C^8)烷基或取代的烷基，或者取代的環(huán)烷基，例如或者在式I化合物中，其中Rt為烷基，不對稱碳原子可以存在，例如其中R3和R4連接的碳原子可以是不對稱的，且包含不對稱碳原子的化合物可以是關(guān)于不對稱碳原子的位置的(R)-、-(S)-或(R/S)-型。異構(gòu)體混合物可以適當(dāng)?shù)乩绨凑绽缗c常規(guī)方法相似地分離以獲得純異構(gòu)體。本發(fā)明包括以任何異構(gòu)體形式或以任何異構(gòu)體混合物的形式存在的本發(fā)明化合物。在可能存在互變異構(gòu)體的情況下，本發(fā)明亦包括本發(fā)明化合物的互變異構(gòu)體。在本發(fā)明的另一方面提供了用于制備本發(fā)明化合物例如式I的方法，其包括式II化合物與式III化合物在胺例如三乙胺存在下反應(yīng)，并從反應(yīng)混合物分離式I化合物，其中R2如上文所定義，例如其中式III化合物為活化形式，例如與1-氯-N,N,2-三甲基-l-丙烯基胺反應(yīng)。其中Ri、R3和Rj如上文所定義其中R4為氫的式n化合物可以例如通過式iv化合物與式v化合物在還原劑諸如三乙酰氧基硼氫化鈉存在下反應(yīng)，并從反應(yīng)混合物分離得到的式ii化合物，R3CHOIV其中R3如上文所定義RrNH2V其中R如上文所定義。其中R4為烷基的式II化合物可以通過式V和式VI化合物在胺例如三乙胺存在下反應(yīng)，接著通過用四氯化鈦和氰基硼氫化鈉處理得到的反應(yīng)混合物；并從反應(yīng)混合物分離獲得其中R4為烷基的式II化合物，Ri-NH2V其中R如上文所定義，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中R3如上文所定義且R4為烷基。在式II、III、IV、V或VI(起始材料)的中間體中，如果存在功能團(tuán)，任選地可以為凈皮保護(hù)的形式或者為鹽的形式(如果存在成鹽基團(tuán))。任選地存在的保護(hù)基團(tuán)，可以在適當(dāng)?shù)碾A段去除，例如按照、例如與常規(guī)方法相似。因此得到的式I化合物可轉(zhuǎn)化成式I的另一種化合物，例如或者得到的游離形式的式I化合物可轉(zhuǎn)化成式I化合物的鹽，并且反之亦然。在式II化合物和式III化合物之間的以上反應(yīng)是?；磻?yīng)，且可以適當(dāng)?shù)?，例如按照、例如與常規(guī)方法相似地完成。式II、III、IV、V和VI的中間體(起始材料)是已知的或可以按照例如與常規(guī)方法或本文描述的方法相似地制備。任何本文描述的化合物，例如本發(fā)明的化合物和用于治療由GPBAR1介導(dǎo)的障礙或用于制備其藥物的化合物，和式H、ni、IV、V和VI的中間體可適當(dāng)?shù)乩绨凑铡⒗缗c常規(guī)方法相似、例如或者照本文所詳細(xì)說明的方法制備。本發(fā)明的化合物和式I化合物，其中R3如上文所定義且另外表示(C2-4)炔基-苯基，例如包括化合物N-(2-乙炔基-節(jié)基)-3-甲基-N-苯基-異煙酰胺(在表l中的實(shí)施例158的化合物)和N-(4-乙炔基-千基)-3-曱基-N-苯基-異煙酰胺(在表1中的實(shí)施例159的化合物)，例如游離形式或鹽形式，例如任選以溶劑合物的形式，顯示藥理學(xué)活性并且因此用作藥物。本發(fā)明的化合物和式I化合物，其中R3如上文所定義且另外表示(Cw)炔基-苯基，例如包括化合物N-(2-乙炔基-節(jié)基)-3-曱基-N-苯基-異煙酰胺(在表l中的實(shí)施例158的化合物)和N-(4-乙炔基-千基)-3-甲基-N-苯基-異煙酰胺(在表1中的實(shí)施例159的化合物)，例如游離形式或鹽形式，例如任選以溶劑合物的形式，本文亦指定為"(根據(jù))本發(fā)明的特定的GPBAR1化合物，，。本發(fā)明的特定的GPBAR1化合物對GPBAR1顯示激動劑的活性，且傾向用于由例如GPBAR1活性的功能失調(diào)、例如功能不足介導(dǎo)的障礙的治療。本發(fā)明的特定GPBAR1化合物的藥物活性例如可在cAMP測定中顯示，例如GPBAR1是Gw偶聯(lián)的GPCR，且配體誘導(dǎo)cAMP在表達(dá)GPBAR1的細(xì)胞中形成。cAMP測定縮略語cAMP環(huán)腺苷3，，5，-單磷酸EQo產(chǎn)生最大作用的50%的激動劑濃度GPCRG蛋白-偶聯(lián)受體Gas腺苷酸環(huán)化酶-刺激G蛋白GFP綠色熒光蛋白HBSSHanks，平衡鹽溶液HTRF均勻時間分辨熒光FRET熒光共振能量轉(zhuǎn)移IBMX3-異丁基-l-甲基黃嘌呤RT室溫expressioncassette人體類成淋巴細(xì)胞系Jurkat用基于小鼠白血病復(fù)制缺陷逆轉(zhuǎn)錄病毒栽體構(gòu)建物轉(zhuǎn)導(dǎo)，以調(diào)控ORP9651cDNA的穩(wěn)定表達(dá)。簡單地說，人體GPBAR1基因的cDNA被克隆至逆轉(zhuǎn)錄病毒表達(dá)載體pMXpie，其包含IRES(內(nèi)部核糖體入口位點(diǎn))-GFP表達(dá)盒和嘌呤霉素抗性基因。Phoenix-Ampho包裝細(xì)胞照生產(chǎn)商的描述j吏用LipofectAMINE(Invitrogen)進(jìn)4亍轉(zhuǎn)染。在轉(zhuǎn)染后24h，收集含逆轉(zhuǎn)錄病毒的上清液并過濾(0.2nm)。為了Jurkat細(xì)胞系的逆轉(zhuǎn)錄病毒的感染，2xl06細(xì)胞與補(bǔ)充10pg/ml的Polybrene(Sigma)的含病毒的上清液孵育。培養(yǎng)48h后，表達(dá)高水平GFP的Jurkat細(xì)胞通過熒光活化細(xì)胞分類進(jìn)行收集，并接著在含ljig/ml的嘌呤霉素、1IE/ml青霉素和1ng/ml鏈霉素的AIM-V無血清的基質(zhì)(GIBCOBRL)中培養(yǎng)。GPBAR1基因的表達(dá)通過RT-PCR^it。確定在化合物加入至表達(dá)GPBAR1的Jurkat細(xì)胞后cAMP變化的實(shí)驗(yàn)是用HTRF試劑盒(CISBioInternational(BagnolssurCeze，法國)進(jìn)行的。該方法是基于在細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性cAMP和加入的用XL665標(biāo)記的cAMP之間的竟?fàn)幮悦庖叻治觯凑丈a(chǎn)商的說明書在384孔黑色FIA板(Geriner)進(jìn)行的，且每孔的最終體積20^1。簡單地說，含5^1細(xì)胞混懸液(調(diào)整為每1ml含ImMIBMX(Sigma)的HBSS(GIBCOBRL)含lx106個細(xì)胞)，和5pl化合物稀釋液的測定液在RT下在加濕箱中孵育30分鐘以刺激cAMP的生成。在細(xì)胞中的總cAMP濃度通itip入5^ilcAMP-XL655和5pl抗-cAMP-穴狀化合物的抗體溶液進(jìn)行分析，兩者如生產(chǎn)商所提供在結(jié)合物/溶解液緩沖液中1:20預(yù)稀釋。在加濕箱FRET中另外孵育1小時后，用PHERAstar(BMTLabtech)板讀數(shù)器(激發(fā)波長337nm，發(fā)射波長620和665nm)進(jìn)行測定。Ll/L2的比值的數(shù)據(jù)由在兩個波長下Ll(665nM)和L2(620nm)過濾的發(fā)射光數(shù)據(jù)的強(qiáng)度計(jì)算，并由AF^(樣品比值-陰性比值)/陰性比值xl00進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。用于GPBAR1化合物的選擇性是在cAMP測定中按照上文描述的完全相同的試驗(yàn)方案4吏用通過空pMXpie載體轉(zhuǎn)導(dǎo)生成的Jurkat對照細(xì)胞系進(jìn)行測定的。全部化合物在該細(xì)胞系中在濃度高至20jiM時是沒有活性的。本發(fā)明特異性GPBAR1化合物照上文所述在cAMP測定中顯示EC50值，由低納摩爾范圍至低#>*爾范圍，例如0,3nM至5iaM。本發(fā)明的化合物因此易于用于治療由GPBAR1活性介導(dǎo)的障礙，例如GPBAR1活性不足。本文"^兌用的障礙包括疾病。由GPBAR1活性介導(dǎo)的障礙，其易于用GPBAR1激動劑成功地治療，例如用本發(fā)明的特異性GBPAR1活化化合物，包括其中GPBAR1活性起到病因性或貢獻(xiàn)性作用的障礙，諸如由樹突狀細(xì)胞(DC)、單核細(xì)胞或淋巴細(xì)胞啟動的免疫響應(yīng)。這類障礙例如包括但不限于-與炎癥相關(guān)的障礙例如包括('艮性)炎性障礙，與支氣管炎癥相關(guān)的障礙，例如包括支氣管炎，宮頸，例如包括宮頸炎，結(jié)膜，例如結(jié)膜炎，食管，例如食管炎，心肌，例如心肌炎，直腸，例如直腸炎，鞏膜，例如鞏膜炎，牙齦，涉及骨，肺部炎癥(肺泡炎)，氣道，例如哮喘，諸如支氣管哞喘，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，炎性皮膚障礙諸如接觸性超敏反應(yīng)，特應(yīng)性皮炎；纖維化疾病(例如肺纖維化)，腦炎，炎癥性骨溶解，-免疫系統(tǒng)病癥相關(guān)的障礙，免疫，諸如自身免疫性疾病例如包括格雷夫斯病、橋本病(慢性甲狀腺炎)、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、硬皮病、狼掩綜合征、全身性紅斑狼瘡、斯耶格倫(Sjoegren，s)綜合征、銀屑病、包括克羅恩病、結(jié)腸炎例如潰瘍性結(jié)腸炎的炎性腸??；膿毒癥、感染性休克、自身免疫性溶血性貧血(AHA)、自身抗體觸發(fā)的蕁麻滲、天皰瘡、腎炎、腎小球腎炎、肺出血-腎炎綜合征、強(qiáng)直性脊柱炎、賴特綜合征、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、細(xì)胞因子介導(dǎo)的毒性、白細(xì)胞介素-2毒性、斑禿、葡萄膜炎、扁平莒蘚、大皰性類天皰瘡、重癥肌無力、I型糖尿病、免疫介導(dǎo)性不孕癥諸如卵巢早衰、多腺體障礙、甲狀腺功能減退癥、尋常型天皰瘡、pemphigusl-oliaceus、副肺瘤性天皰瘡、包括與乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)相關(guān)的自身免疫性肝炎、阿狄森氏病、自身免疫性皮膚病諸如銀屑病、皰滲樣皮炎、大皰性表皮松解癥、線狀I(lǐng)gA大皰性皮膚病、獲得性大皰性表皮松解癥、兒童慢性大皰病、惡性貧血、溶血性貧血、白癜風(fēng)、I型、II型和III型自身免疫多腺體綜合征、自身免疫性曱狀旁腺功能減退癥、自身免疫性垂體炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睪丸炎、妊娠性類天皰瘉、瘢痕性類天皰瘡、混合型原發(fā)性冷球蛋白血癥、免疫性血小板減少性紫癜、肺出血-腎炎綜合征、自身免疫性中性粒細(xì)胞并減少癥、Eaton-Lambert肌無力綜合征、僵人綜合征、腦脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎、格林-巴利綜合征、小腦變性、視網(wǎng)膜病變、原發(fā)性膽汁性肝硬化、硬化性膽道炎自身免疫性肝炎、^Lt過敏性腸病、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎滲、多發(fā)性肌炎/皮肌炎、混合型結(jié)締組織病、白塞綜合征、結(jié)節(jié)性多動脈炎變應(yīng)性anguitis和肉芽肺病(Churg-Strauss病)、多血管炎重疊綜合征(超敏反應(yīng))血管炎、Wegener氏肉芽腫病、顳動脈炎川崎病、結(jié)節(jié)病、寒冷病、乳糜瀉，-細(xì)胞因子介導(dǎo)的毒性相關(guān)的障礙，例如包括白細(xì)胞介素-2毒性，-與骨相關(guān)的障礙，例如包括骨質(zhì)疏卡^癥、骨關(guān)節(jié)炎，-與腦和神經(jīng)相關(guān)的障礙，-神經(jīng)變性障礙，例如包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的障礙，例如CNS障礙包括中樞神經(jīng)感染、腦損傷，腦血管障礙及其后果、帕金森病、皮質(zhì)基底節(jié)變性、運(yùn)動神經(jīng)元病、包括ALS的癡呆、多發(fā)性硬化癥、外傷性障礙、包括外傷和外傷的炎性后果、外傷性腦損傷、中風(fēng)、中風(fēng)后、外傷后腦損傷，小血管腦血管病、進(jìn)食障礙；深度癡呆，例如包括阿爾茨海默病、血管性癡呆、Lewy小體性癡呆、與染色體17相關(guān)的額顳癡呆和帕金森病、額顳癡呆、包括Pick's病、進(jìn)行性核性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性、亨廷頓氏病、丘腦變性、克雅氏癡呆、HIV癡呆、伴有癡呆的精神分裂癥、柯薩可夫精神病，認(rèn)知相關(guān)障礙，諸如輕度認(rèn)知損傷、年齡相關(guān)的記憶損傷、年齡相關(guān)認(rèn)知下降、血管性認(rèn)知損傷、注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動障礙，及有學(xué)習(xí)障礙的兒童的記憶障礙；與下丘腦-垂體-腎上腺軸相關(guān)的病癥，-神經(jīng)元障礙，例如，包括神經(jīng)元遷移障礙、張力減退(肌張力降低)、肌無力、癲癇發(fā)作、發(fā)育延遲(身體或精神發(fā)育困難)、精神發(fā)育遲滯、生長障礙、喂養(yǎng)困難、淋巴水腫、小頭畸形、頭和大腦影響的癥狀、運(yùn)動功能障礙；畫與目糾目關(guān)的障礙，例如包括葡萄膜虹膜炎、玻璃體視網(wǎng)膜病變、角膜病、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、白內(nèi)障、葡萄膜炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜色素變性、結(jié)膜炎、角膜炎，-與胃腸道相關(guān)的障礙例如包括結(jié)腸炎、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、消化性潰瘍、胃炎、食管炎，一心臟和血管病癥相關(guān)的障礙-例如包括心血管障礙，例如包括心力衰竭、心we死、心肌肥厚、心力衰竭，例如包括所有形式的心臟泵送衰竭諸如高輸出量和低輸出量、急性和慢性、右側(cè)或左側(cè)、收縮期或舒張期，不論其原因的心力衰竭；心M^fe死(MI)、MI預(yù)防(原發(fā)性和繼發(fā)性預(yù)防)、MI的急性治療、并發(fā)癥的預(yù)防；心臟障礙、增殖性血管障礙、血管炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎、缺血的炎性后果、缺血性心臟病、心IM^死、中風(fēng)、外周血管疾病、肺動脈高壓，缺血性障礙，例如包括心肌缺血，例如穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、心絞痛、支氣管炎；無癥狀性心律失常諸如全部形式的房性和室性心律失常、房性心動過速、心房樸動、心房顫動、房室4斤返性心動過速、預(yù)激綜合征、室性心動過速、心室樸動、心室顛動、心律失常的心動過緩形式；心律失常、慢性阻塞性肺病，高血壓，諸如收縮期或舒張期高血壓，例如原發(fā)性或繼發(fā)性高血壓，例如包括高血壓血管障礙，諸如原發(fā)性以及全部種類的繼發(fā)性動脈性高血壓，腎性、內(nèi)分泌、神經(jīng)源性及其他；外周血管障礙，其中由于在血液供給和組織氧需要之間的失衡導(dǎo)致動脈和/或靜脈流動降低，例如包括動脈粥樣硬化、慢性周圍動脈閉塞性疾病(PAOD)、急性動脈血栓形成和栓塞、炎性血管性障礙、雷諾現(xiàn)象和靜脈障礙；動脈粥樣石更化，其中血管壁被重建的疾病，例如包括平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞炎性細(xì)胞在血管壁內(nèi)膜中的細(xì)胞的聚集；低血壓，-與肝臟和腎臟有關(guān)的障礙，例如包括腎障礙、腎臟障礙、例如急性腎臟衰竭，急性腎病，肝臟障礙，例如肝^/ft、肝炎、肝衰竭、膽汁淤積、急性/'隄性肝炎、硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、急性/慢性間質(zhì)性/腎小球腎炎、肉芽肺病，-與胃或胰病癥相關(guān)的障礙例如包括胃障礙，例如胃潰瘍、胃腸潰瘍、胰腺障礙、胰腺疲勞，-與呼吸道和肺相關(guān)的障礙例如包括肺部障礙，慢性肺部疾病，急性(成人)呼吸窘迫綜合征(ARDS)、哮喘、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、彌漫性間質(zhì)性肺障礙，塵肺、纖維性肺泡炎、肺纖維化，-與皮膚和結(jié)締組織病癥相關(guān)的障礙例如包括濕滲、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、痤瘡、皮肌炎、舍格倫綜合癥、丘-斯綜合征、曬傷、皮膚癌、創(chuàng)面愈合、蕁麻滲、毒性表皮壞死爭》解癥，-與過敏性病癥相關(guān)的障礙，例如包括延遲型超敏反應(yīng)、過敏性結(jié)膜炎、藥物過敏、鼻炎、過敏性鼻炎、血管炎、接觸性皮炎；-與血管生成相關(guān)的障礙，例如包括提供血液供給能力不足、以改性血管生成為特征的障礙、肺瘤相關(guān)的血管生成，-與癌和細(xì)胞過度增殖相關(guān)的障礙，例如包括癌前病癥、增殖性障礙。全部類型的癌癥、不論原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性的癌癥、宮頸和轉(zhuǎn)移性癌癥、源自未控制的細(xì)胞增殖的癌癥、實(shí)體腫瘤、對正常誘導(dǎo)死亡信號的不反應(yīng)性(永生化)、升高的細(xì)胞活力和侵襲性、通過心血管生成誘導(dǎo)的升高的血液供給的能力(血管生成)、遺傳不穩(wěn)定性、異常基因表達(dá)、實(shí)體腫瘤，諸如在W002066019中描述的，包括非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌；腫瘤生長、淋巴瘤、B-細(xì)胞或T-細(xì)胞淋巴瘤、良性腫瘤、良性異常增殖性障礙、腎癌、食管癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、黑色素瘤、鼻咽癌、骨癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、皮膚癌、白血病、腫瘤新血管形成、血管瘤、骨髓增生異常綜合征、對正常的死亡誘導(dǎo)信號的不反應(yīng)性(永生化)、升高的細(xì)胞活力和侵襲性、遺傳不穩(wěn)定性、異常的基因表達(dá)、(神經(jīng))內(nèi)分泌癌(類癌)、血癌、淋巴細(xì)胞白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤；軟組織癌、癌癥預(yù)防、例如轉(zhuǎn)移的預(yù)防，-與感染性障礙有關(guān)的障礙，例如與慢性感染性病癥有關(guān)的障礙，例如細(xì)菌障礙，中耳炎、萊姆病、甲狀腺炎、病毒性障礙、寄生性障礙、真菌障礙、瘧疾，例如瘧疾性貧血、膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥、感染性休克，例如內(nèi)毒素誘導(dǎo)感染性休克、內(nèi)毒素誘導(dǎo)的毒性休克、感染性(真感染性)休克、由革蘭氏陰性菌引起的感染性休克、盆腔炎性疾病、AIDS、腸炎、肺炎；腦膜炎、腦炎；-與重癥肌無力相關(guān)的障礙，-與腎炎相關(guān)的障礙，例如包括腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎、韋格內(nèi)氏肉芽胂病、纖維化，-與糖尿病病癥相關(guān)的障礙，例如包括糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病、，性糖尿病)、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、胰島素依賴性糖尿病、糖尿病、衽娠性糖尿病)、胰島素分泌低下、肥胖；-與子宮內(nèi)膜異位癥、睪丸功能障礙相關(guān)的障礙，-與疼痛相關(guān)的障礙，例如與CNS障礙相關(guān)，諸如多發(fā)性硬化癥、脊髓損傷、坐骨神經(jīng)痛、腰推手術(shù)失敗綜合征、外傷性腦損傷、癲癇、帕金森病、中風(fēng)后、和腦及脊髓的血管性損傷(例如，梗死、出血、血管畸形)；非中樞性神經(jīng)痛，例如包括與乳房切除術(shù)后相關(guān)的疼痛、幻象感覺、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(RSD)、trigeminalneuralgiaradioculopathy、術(shù)后疼痛、HIV/AIDS相關(guān)疼痛、癌痛、代謝性神經(jīng)病(例如，糖尿病性神經(jīng)病、結(jié)締組織病繼發(fā)的血管炎性神經(jīng)病)、腫瘤形成性多神經(jīng)病，例如，與肺癌、或白血病、或淋巴瘤、或前列腺癌、結(jié)腸或胃、三叉神經(jīng)痛、顱神經(jīng)痛、和帶狀皰滲后神經(jīng)痛相關(guān)；與周圍神經(jīng)損傷相關(guān)的疼痛、中樞性疼痛(即，由于腦缺血)各種慢性疼痛即腰痛、背痛(下背痛)、炎性和/或風(fēng)濕性疼痛；頭痛(例如，先兆性偏頭痛，無先兆偏頭痛，及其他偏頭痛障礙)、間歇性和慢性緊張型頭痛、類緊張型頭痛、叢集性頭痛、和慢性發(fā)作性偏頭痛；內(nèi)臟痛諸如^_腺炎、腸膀胱炎、痛經(jīng)、腸易激綜合征、克羅恩病、膽絞痛、輸尿管絞痛、盆腔的心肌梗死和疼痛綜合征，例如外陰疼痛、睪丸痛、尿道綜合征15和前列腺痛；急性疼痛，例如術(shù)后疼痛，和外傷后疼痛；-與風(fēng)濕性障礙相關(guān)的障礙，例如包括關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、結(jié)晶性關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)、假痛風(fēng)、焦磷酸釣沉積癥、狼齊綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬化癥、硬皮病、多發(fā)性硬化癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、脊柱關(guān)節(jié)病、系統(tǒng)性硬化癥、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、賴特綜合征、強(qiáng)直性脊柱炎、多發(fā)性肌炎，一與結(jié)節(jié)病相關(guān)的障礙，-與移植相關(guān)的障礙，例如包括移植排斥危象及其他移植后障礙，諸如器官或組織(異體)移植排斥，例如，對于接受體的治療，例如心臟、肺、心-肺聯(lián)合、肝臟、腎臟、胰、皮膚、角膜移植、移植物抗宿主病，諸如在骨髓移植，缺血性再灌注損傷之后，通過例如、易于成功地用GPBAR1激動劑(諸如本發(fā)明的特異性GBPAR1活化化合物)成功治療的GPBAR1活性不足介導(dǎo)的障礙，優(yōu)選地包括炎癥、免疫，例如自身免疫性和過敏性障礙，諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼疳、多發(fā)性硬化癥、移植排斥危象、銀屑病、癌癥、AIDS、糖尿病(II型糖尿病)、肥胖；更優(yōu)選類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼癡、多發(fā)性硬化癥、銀屑病、糖尿病(II型糖尿病)、肥胖，例如，銀屑病。本發(fā)明的另一方面提供了-用作藥物的本發(fā)明的化合物，-本發(fā)明化合物用作藥物的用途；例如用于例如GPBAR1活性不足介導(dǎo)的障礙，其中用于例如不足介導(dǎo)的障礙的治療，本發(fā)明化合物的GPBAR1活性是本發(fā)明的特異性GBPAR1活化的化合物。本發(fā)明的另一方面提供了化合物N-(2-乙炔基-節(jié)基)-3-甲基-N-苯基-異煙酰胺，和N-(4-乙炔基-節(jié)基)-3-甲基-N-苯基-異煙酰胺，例如，游離形式或鹽形式，例如，其中的鹽優(yōu)選地包括藥物可接受的鹽，盡管亦包括其他鹽，例如用于制備/純化/分離方法，例如，和其中的溶劑合物，例如，包括游離形式或鹽形式。對于藥物用途，可使用本發(fā)明一種或多種化合物，例如本發(fā)明化合物的一種或兩種或多種化合物的組合，或本發(fā)明的特異性GPBAR1化合物，優(yōu)選地使用本發(fā)明的一種化合物或特異性GPBAR1化合物。本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的特異性GBPAR1活化化合物可用作藥物組合物形式的藥物。本發(fā)明另一方面提供了包含本發(fā)明化合物與至少一種藥物可接受賦形劑結(jié)合的藥物組合物，例如適當(dāng)?shù)妮d體和/或稀釋劑，例如包括填充劑、粘合劑、崩解劑、流動調(diào)節(jié)劑、潤滑劑、糖或餘朱劑，香料、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、鹽或滲透壓調(diào)節(jié)劑和/或緩沖劑。本發(fā)明的另一方面提供了包含化合物N-(2-乙炔基-節(jié)基)-3-甲基-N-苯基-異煙酰胺或N-(4-乙炔基-節(jié)基)-3-曱基-N-苯基-異煙酰胺的藥物組合物，例如游離形式或鹽形式，與至少一種藥物可接受賦形劑合用，例如適當(dāng)?shù)妮d體和/或稀釋劑，例如包括填充劑。粘合劑、崩解劑、流動調(diào)節(jié)劑、潤滑劑、糖或餘朱劑、香料、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和/或乳化劑、潤滑劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。本發(fā)明提供的藥物組合物在本文亦被定義為"(根據(jù))本發(fā)明的藥物組合物"。本發(fā)明的另一方面提供了醫(yī)用于治療由于例如GPBAR1活性不足介導(dǎo)的障礙的本發(fā)明的藥物組合物；-用于治療由于例如GPBAR1活性不足介導(dǎo)的障礙的本發(fā)明的藥物組合物的用途；例如其中藥物組合物包含本發(fā)明的特異性GBPAR1活化化合物，即其中R3如上文所定義，且R3額外地表示(C2-4)炔基-苯基的式I化合物。本發(fā)明的另一方面提供了治療由例如GPBAR1活性不足介導(dǎo)的障礙的方法，例如包括上文指出的障礙，其中治療包括對需要這類治療的個體施用治療有效量的本發(fā)明的特異性GBPAR1活化化合物；例如以藥物組合物的形式。本發(fā)明的另一方面提供了-本發(fā)明的用于制備藥物的特異性GBPAR1活化化合物，-本發(fā)明的特異性GBPAR1活化化合物用于藥物制備的用途，例如其中的藥物包括才艮據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，用于由GPBAR1活性不足介導(dǎo)的障礙的治療。治療包括治療和預(yù)防(預(yù)防)。就這類治療而言，適當(dāng)?shù)膭┝慨?dāng)然根據(jù)例如所用化合物的化學(xué)性質(zhì)和藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)、個體宿主、施用方式和所治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性的不同而改變。然而，一般而言，為了在較大哺乳動物，例如人中獲得令人滿意的效果，指定的每日劑量包括如下范圍-約0.001g至約1.5g，諸如0.001g至1.5g;陽約0.01mg/kg體重至約20mg/kg體重，諸如0.01mg/kg體重至20mg/kg體重，例如，以每天高至4次的分次劑量施用。本發(fā)明的化合物可施用給較大的哺乳動物，例如人，通過相似的施用方式，例如以常規(guī)上使用的或其他調(diào)節(jié)劑，例如GPBAR1活性的低分子量活化劑指明的相似的劑量。本發(fā)明化合物可以任何常規(guī)途徑施用，例如腸內(nèi)，例如包括鼻內(nèi)、頰部、直腸、口月良施用；腸胃外，例如包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下施用；或局部，例如包括表皮、鼻內(nèi)、氣管內(nèi)施用；例如包衣或未包衣片的形式、膠嚢、(可注射)溶液、固體溶液、混懸液、*體、固體M體；例如以安瓿、小瓶的形式，以乳骨、凝膠、糊劑、級人劑粉末、泡沫劑、酊劑、唇膏、滴劑、噴霧劑的形式，或以栓劑的形式。本發(fā)明的化合物可以藥物可接受的鹽的形式、或游離形式；任選以溶劑合物的形式施用。以鹽形式和/或溶劑合物形式的本發(fā)明的化合物呈現(xiàn)游離形式的本發(fā)明化合物相同級別的活性。本發(fā)明的化合物可以任何常規(guī)途徑施用，例如腸內(nèi)，例如包括鼻內(nèi)、頰部、直腸、口月艮施用；腸胃外，例如包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌內(nèi)、心內(nèi)、皮下、骨內(nèi)輸注、經(jīng)皮(通過完整皮膚的擴(kuò)散)、跨粘膜(通過粘膜的擴(kuò)散)、吸入施用；局部用；例如包括表皮、鼻內(nèi)、氣管內(nèi)施用；皿內(nèi)(輸注或注射至腹腔內(nèi))；皿外(硬膜外)(注射或輸注至硬膜內(nèi)空間)；鞘內(nèi)(注射或輸注至腦脊液)；玻璃體內(nèi)(通過眼施用)；或通過醫(yī)療器械，例如通過局部遞送，例如支架。局部使用，例如包括施用于眼部，0.5-10%的局部施用，諸如每日數(shù)次1-3%濃度的活性物質(zhì)，例如每日2至5次，可獲得滿意的結(jié)果。本發(fā)明的化合物可用于任何方法或如本文描述的那樣單獨(dú)使用，或與一種或多種、至少一種其他的第二種藥物物質(zhì)聯(lián)合^f吏用。另一方面本發(fā)明提供了-本發(fā)明的化合物與至少一種第二種藥物物質(zhì)的組合；-包含本發(fā)明的化合物與至少一種第二種藥物物質(zhì)聯(lián)合的藥物組合；-包含本發(fā)明的化合物與至少一種第二種藥物物質(zhì)和一種或多種藥物可接受賦形劑的藥物組合物；-本發(fā)明的化合物與至少一種第二種藥物物質(zhì)聯(lián)合，例如以藥物組合或組合物的形式，用于本文定義的任何方法中，例如-組合，藥物組合或藥物組合物，其包含用作藥物的本發(fā)明的化合物和至少一種第二種藥物物質(zhì)；-本發(fā)明的〗匕合物與至少一種第二種藥物物質(zhì)，例如以藥物組合或組合物的形式的作為藥物的用途；-本發(fā)明的化合物用于制備與第二種藥物物質(zhì)組合的藥物的用途，-用于治療需要其的個體中由于GPBAR1活性不足介導(dǎo)的障礙的方法，包括聯(lián)合施用、同時或依序施用治療有效量的本發(fā)明的特異性GBPAR1活化化合物和至少一種第二種藥物物質(zhì)，例如以藥物組合或組合物的形式；-本發(fā)明的特異性GBPAR1活化化合物與至少一種第二種藥物物質(zhì)組合，例如以藥物組合或組合物的形式，用于制備用于例如GPBAR1活性不足介導(dǎo)的障礙的藥物。組合包括固定組合，其中本發(fā)明的化合物和本發(fā)明的特異性GBPAR1活化的化合物和至少一種第二種藥物物質(zhì)在相同的制劑中；藥盒，其中將在不同的制劑中的本發(fā)明化合物或本發(fā)明的特異性GBPAR1活化的化合物和至少一種第二種藥物物質(zhì)提供在同一包裝中，例如其中具有用于共同施用的說明書；和自由的組合，其中將本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的特異性GBPARl活化的化合物和至少一種第二種藥物物質(zhì)分別包裝，但給出用于同時或依次施用的說明書。本發(fā)明在另一個方面中提供了-藥物包裝，其包含為本發(fā)明化合物的第一種藥物物質(zhì)和至少一種第二種藥物物質(zhì)，還包含用于聯(lián)合施用的說明書；-藥物包裝，其包含本發(fā)明的化合物，還包含與至少一種第二種藥物物質(zhì)聯(lián)合施用的說明書；-藥物包裝，除了與本發(fā)明化合物聯(lián)合施用的說明書以外，包含至少一種第二種藥物物質(zhì)；-藥物包裝，其包含第一種藥物物質(zhì)，其是本發(fā)明的特異性GBPARl活化化合物和至少一種第二種藥物物質(zhì)，和聯(lián)合施用的說明書，用于例如GPBARl活性不足介導(dǎo)的障礙的治療。-藥物包裝，其包含本發(fā)明的特異性GBPARl活化化合物，和與至少一種第二種藥物物質(zhì)聯(lián)合施用的說明書，用于由于例如GPBARl活性不足介導(dǎo)的障礙的治療；-藥物包裝，其包含至少一種第二種藥物物質(zhì)，和用于與本發(fā)明的特異性GBPARl活化化合物聯(lián)合施用的說明書，用于由于GPBARl活性不足介導(dǎo)的障礙的治療。根據(jù)本發(fā)明的組合的治療與單一治療比較可提供改進(jìn)。在另一方面本發(fā)明提供了-藥物組合，其包含了一定量的本發(fā)明的化合物和一定量的第二種藥物物質(zhì)，其中所述量是適當(dāng)?shù)囊援a(chǎn)生協(xié)同治療作用；-改善本發(fā)明化合物治療效用的方法包括聯(lián)合施用，例如同時或依序，施用治療有效量的本發(fā)明的化合物和第二種藥物物質(zhì)。-用于改善第二種藥物物質(zhì)的治療效用的方法，其包括聯(lián)合施用，例如同時或依序，施用治療有效量的本發(fā)明化合物和第二種藥物物質(zhì)；-藥物組合，其包含一定量的本發(fā)明的特異性GBPARl活化化合物和一定量的第二種藥物物質(zhì)，其中的所述量是適當(dāng)?shù)目僧a(chǎn)生協(xié)調(diào)治療作用，用于由于GPBAR1活性不足介導(dǎo)的障礙的治療。-用于改善本發(fā)明的特異性GBPARl活化化合物的治療效用的方法，其包括聯(lián)合施用，例如同時或依序，施用治療有效量的本發(fā)明化合物和第二種藥物物質(zhì)，用于由于GPBAR1活性不足介導(dǎo)的障礙的治療。-用于改善第二種藥物物質(zhì)的治療效用的方法，其包括聯(lián)合施用，例如同時或依序，施用治療有效量的本發(fā)明的特異性GBPARl活化化合物和第二種藥物物質(zhì)，用于由于GPBAR1活性不足介導(dǎo)的障礙的治療。本發(fā)明的組合和第二種藥物物質(zhì)作為組合伴侶可以任何常規(guī)途徑施用，例如如上文提出的用于本發(fā)明的化合物的途徑。第二種藥物可以適當(dāng)?shù)膭┝渴┯?，例如，以與單一治療中使用的劑量相似的劑量范圍，或者例如在協(xié)同的情況下，甚至低于常規(guī)劑量范圍。可以按照，例如與作為常規(guī)的方法類似的方式，例如通過混合、制粒、包衣、溶解或凍干方法制備本發(fā)明的藥物組合物。單位劑型可以包含，例如約0.1mg至約1500mg,i者如1mg至約1000mg。如果合適，例如按照例如與作為常規(guī)或如本文對本發(fā)明藥物組合物所述類似的方法提供包含本發(fā)明組合的組合物和包含如本文所述的第二種藥物物質(zhì)的藥物組合物。術(shù)語"第二種藥物物質(zhì)"是指化療藥物，特別是任何不是本發(fā)明特異性GBPARl活化化合物的化療劑。例如，本文所用的第二種藥物物質(zhì)包括抗炎和/或免疫調(diào)節(jié)和/或抗癌藥物，例如包括抗病毒藥物，例如和/或麻醉藥。抗炎和/或免疫調(diào)節(jié)藥，其易于用在與本發(fā)明的特異性GBPARl活化化合物的組合中，例如包括調(diào)節(jié)劑，例如mTOR活性的抑制劑，包括下式的雷帕霉素<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>和雷帕霉素衍生物，例如包括40-O-烷基-雷帕霉素衍生物，諸如40-O-羥基烷基-雷帕霉素衍生物，諸如40-0-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素(依維莫司)，32-脫氧-雷帕霉素衍生物和32-羥基-雷帕霉素衍生物，諸如32-脫氧雷帕霉素，16-0-取代的雷帕霉素衍生物諸如16-戊-2-炔氧基-32-脫氧雷帕霉素、16-戊-2-炔lL^-32(S或R)-二氫-雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氬-40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素，在40位上的氧基被酰化的雷帕霉素衍生物，例如40-3-羥基-2-(羥基-甲基)-2-甲基丙酸鹽-雷帕霉素(亦稱為CCIT79)，在40位被雜環(huán)基取代的雷帕霉素衍生物，例如40-表-(四唑基)-雷帕霉素(亦稱為ABT578)，所謂雷帕類似物，例如在WO9802441、WO0114387和WO0364383中所ziHf的，諸如AP23573,和以TAFA國93、AP23464、AP23675、AP23841和biolimus例如biolimusA9)為名z;S開的4匕合物。.鈣神經(jīng)素的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，例如環(huán)孢素A、FK506;.具有免疫抑制特性的子嚢霉素，例如ABT-281、ASM981;.皮質(zhì)類固醇；環(huán)磷酰胺；咪唑硫嘌呤；來氟米特；咪唑立賓；.麥考酚酸或鹽；例如麥考酚酸嗎乙酯鈉；-15-deoxyspergualine或免疫抑制劑同源物、其類々乂物或f汴生物；-bcr-abl酪氨酸'激酶活性的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑；-c-kit受體酪氨酸激酶活性的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑；-PDGF受體酪氨酸激酶活性的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，例如Gleevec(伊馬替尼)；-p38MAP激酶活性的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，-VEGF受體酪氨酸激酶活性的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，-PKC活性的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，例如如披露在WO0238561或WO0382859中，例如實(shí)施例56或70的化合物；畫JAK3激酶活性的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，例如N-節(jié)基-3，4-二羥基-亞爺基畫氰基乙酰胺oc-氰基-(3,4-二羥基)-^節(jié)基肉桂酰胺(酪氨酸磷酸化抑制劑AG4卯)、靈菌紅素25-C(PNU156804)、[4-(4'-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(WHI-P131)、[4-(3'-溴-4'-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(WHI-P154)、[4-(3',5'-二溴-4'-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉WHI-P97、KRX-211、3-((3R，4R)-4-甲基-3-[曱基-(7H-吡咯并[2，3-d嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，其為游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式，例如一-檸檬酸鹽(也稱作CP-690，550)或披露在WO2004052359或WO2005066156中的化合物；-調(diào)節(jié)劑，例如S1P受體活性激動劑或調(diào)節(jié)劑，例如FTY720任選磷酸化或其類似物，例如任選磷酸化的2-#^-2-[4-(3-爺氧基^^基)-2-氯苯基乙基-l，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-千氧基亞胺基)-乙基-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；-免疫抑制單克隆抗體，例如單克隆抗體-白細(xì)胞受體，例如Blys/BAFF受體、MHC、CD2、CD3(例如visilizumab)、CD4(例如zanolimumab)、CD7、CD8、CDlla(例如依法珠單抗(Raptiva⑧))、CD20(例如利妥昔單抗(Rituxan,綴合于mIn或9°Y(Zevalin)的替伊寞單抗)、131Itositumumab(Bexxar))、CD25、CD28、CD33(例如吉姆單抗(Mylotarg⑧、CD40、CD45、CD52、CD54,例如阿侖珠單抗(Campath誦I⑧))、CD58、CD80、CD86、IL-2受體(例如dacluzimab)、IL-6受體(例如tocilizumab)、IL-12受體、IL-17受體、IL-23受體或其配體；-其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如重組結(jié)合分子，其具有CTLA4胞外結(jié)構(gòu)域的至少部分或其突變體，例如CTLA4的至少胞外部分或其連接非-CTLA4蛋白序列的突變體，例如CTLA4Ig(例如命名為ATCC68629)或其突變體，例如LEA29Y;或抗CTLA4活性劑，諸如ipilimumab、ticilimumab，-黏著分子活性的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-l或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑，-CCR9活性的調(diào)節(jié)劑，例如拮抗劑，-MIF活性的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，-5-氨基水楊酸(5-八8入)藥，諸如柳氮磺胺吡啶，Azulfidine,Asacol,Dipentum,Pentasa,Rowasa,Canasa,Colazal,例如含美沙拉秦的藥物；例如與肝素組合的美沙拉秦；-TNFa活性的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，例如包括結(jié)合TNFa的抗體，例如英夫利昔單抗(Remicade⑧)、沙立度胺、lenalidomide、golimumab、阿達(dá)木單抗(Humira⑧，對人TNFa特異的完全的人免疫球蛋白G(IgGl)單克隆抗體)、依那西普(Enbre1⑧)、阿來法塞(Amevive⑧)、certolizumabpegol(Cimzia⑧，CDP870)、阿非莫單抗、AME527(Lilly)，-釋放一氧化氮的非類固醇抗炎藥(NSAIDs)，例如包括抑制COX的提供NO的藥物(CINOD);-磷酸二酯酶，例如PDE4B活性的調(diào)節(jié)劑，諸如抑制劑，-胱天蛋白酶活性的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，-G蛋白偶連受體GPBARl調(diào)節(jié)劑，例如激動劑，-神經(jīng)酰胺激酶活性的調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，國'多功能抗炎'藥(MFAIDs)，例如胞質(zhì)磷脂酶(phoshpholipase)A2(cPLA2)抑制劑，諸如與糖胺聚糖類連接的膜錨定磷脂酶A2抑制劑；-抗生素，諸如青霉素類、頭孢菌素類、紅霉素類、四環(huán)素類、磺胺類，諸如磺胺嘧啶，磺胺異^悉唑；砜類，諸如氨^;截短側(cè)耳素，氟會諾酮類，例如甲硝唑，喧4若酮類，諸如環(huán)丙沙星；左氧氟沙星；益生菌和共生菌，例如乳桿菌屬(Lactobacillus),路氏乳桿菌(Lactobacillusreuteri);-抗病毒藥，諸如利巴韋林(ribivirin)、阿糖腺苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、扎那米韋、磷酸奧塞米韋、泛昔洛韋、阿扎那韋、金剛烷胺、去羥肌苷、依法韋倫、膦曱酸、茚地那韋、拉米夫定、奈芬納韋、利托納韋、沙查那韋、司他夫定、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、civacir、齊多夫定、RSV蛋白的抗體，例如RSVF蛋白，諸如帕利珠單抗(Synagis⑧)、莫維珠單抗(motavizumab)，-調(diào)節(jié)劑，例如血液蛋白"補(bǔ)體5(a)"的抑制劑，諸如艾庫珠單抗(eculizumab)、培克珠單抗(pexelizumab)，-血清磷控制劑，例如司維拉姆碳酸鹽(Renage條)；可降低腎病患者中高的血清磷酸鹽水平的磷酸鹽結(jié)合劑，諸如碳酸鑭(Fosreno隨)。-調(diào)節(jié)劑，例如GPBAR1調(diào)節(jié)劑活性的激動劑，例如包括抗體和低分子量化合物，其與本發(fā)明的特異性GBPAR1活化化合物不同，-調(diào)節(jié)劑，例如神經(jīng)酰胺激酶活性抑制劑，例如包括抗體和低分子量化合物，-a-4-整合素抗體，例如那他珠單抗(Tysabri⑧)。例如易于用于與本發(fā)明的特異性的GBPAR1活化化合物聯(lián)用的抗炎藥包括，例如非類固醇性抗炎藥(NSAIDs)，諸如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布洛酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫，噪洛芬)，乙酸衍生物(P引咮美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齊多美辛和佐美酸)，滅酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲滅酸、尼氟滅酸和托芬那酸)，聯(lián)苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)，昔康類(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康)，水楊酸鹽類(乙酰7JC楊酸、柳氮磺胺吡咬)和吡唑啉酮類(阿扎丙宗、芐哌立隆(bezpiperylon)、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗、保泰松)；環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑，諸如塞來考昔；IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制劑；趨化因子受⑩抗劑，尤其是CCR-1、CCR-2和CCR-3;降膽固醇藥，諸如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其它他汀類藥物)，多價(jià)螯合劑(考來烯胺和考來替泊)，煙酸，非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、clofibrat、非諾貝特和^4L貝特)和普羅布考；抗膽堿能藥，諸如毒萆堿拮抗劑(異丙托溴銨)；其它化合物，諸如茶堿，柳氮磺胺吡咬和^J^JC楊酸類，例如5-^J^水楊酸及其前體藥物，抗風(fēng)濕藥，IgE抗體，例如奧馬佐單抗(Xolair⑧)。例如易于用于與本發(fā)明的特異性的GBPAR1活化化合物聯(lián)用的抗過敏藥例如包括抗組胺藥(Hl-組胺拮抗劑)，例如bromopheniramine、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利咬、氯馬斯汀、苯海拉明、二笨扭林、曲吡那敏、羥溱、甲地嗪、異丙溱、阿利馬溱、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利溱、非索非那定、descarboethoxyloratadine和非類固醇止喘藥，諸如P2-激動劑(特布他林、奧西那林、非諾特羅、異他林、沙丁胺醇、比托特羅、沙丁胺醇和吡布特羅)、茶堿、色甘酸鈉、阿托品、異丙托溴銨、白細(xì)胞三烯拮抗劑(扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106，203)，白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑(齊留通、BAY-1005);支氣管擴(kuò)張藥，止喘藥(肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑)。例如易于用于與本發(fā)明的特異性的GBPAR1活化化合物聯(lián)用的麻醉藥例如包括例如乙醇、布比卡因、氯普魯卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、普魯卡因、羅哌卡因、丁卡因、地氟烷、異氟烷、氯胺酮、丙泊酚、七氟烷、可待因、芬太尼、氫嗎啡酮、丁哌卡因、哌替啶、美沙酮、嗎啡、羥考酮、瑞芬太尼、舒芬太尼、布托啡諾、納布啡、曲馬多、苯佐卡因、地布卡因、乙基氯、利多卡因和非那吡啶。易于用作與易于與本發(fā)明的特異性GBPAR1活化化合物聯(lián)用的組合伴倡的例如易于用于本發(fā)明的抗癌藥包括i.類固醇；例如潑尼+〉。ii.腺苷-激酶-抑制劑；它靶向、減少或抑制核減基、核普、核苷酸和核酸代謝，諸如5-碘殺結(jié)核菌素(lodotubercidin),也稱作7H-吡咯并[2,3-d嘧咬-4-胺、5-捵-7-P-D-呋喃核糖基。iii.佐劑；其強(qiáng)化5-FU-TS鍵以及把向、減少或抑制堿性磷酸酶的化合物，諸如甲酰四氫葉酸、左旋咪唑。iv.腎上腺皮質(zhì)拮抗劑；它靶向、減少或抑制腎上腺皮質(zhì)活性并且改變皮質(zhì)類固醇的外周代謝，導(dǎo)致17-羥基皮質(zhì)類固醇減少，諸如米托坦。v.AKT途徑抑制劑；諸如靶向、減少或抑制Akt的化合物，也稱作蛋白激酶B(PKB)，諸如魚藤素，也稱作3H-雙[l苯并吡喃并[3，4-b:6，，5，-e吡喃國7(7aH)-酮、13，13a畫二氫-9，10-二甲氧基畫3，3-二甲基-，(7aS，13aS);和曲西立濱，也稱作1，4，5,6，8-五氮雜苊烯-3-胺、1，5-二氫-5-曱基-l-P-D-咬喃核糖基；KP372-1(QLT394)。vi.烷化劑；它導(dǎo)致DNA烷基化并且導(dǎo)致和DNA分子斷裂以及雙鏈交聯(lián)，由此干擾DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄，諸如苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、雌氮芥；亞硝基脲類，諸如卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星(鏈脲霉素、STZ)、BCNU;卡氮芥糯米紙膠嚢劑；達(dá)卡巴嗪、氮芥，例如鹽酸鹽形式，丙卡巴肼，例如鹽酸鹽形式，噻替派、替莫唑胺、氮芥、絲裂霉素、六甲蜜胺、白消安、雌氮芥、烏拉莫司汀?？梢砸栽诶缟虡?biāo)CYCLOSTIN⑧下銷售的形式施用環(huán)磷酰胺；異環(huán)磷酰胺為HOLOXAN,替莫唑胺為TEMODAR,氮芥為MUSTARGEN,雌氮芥為MYCT,鏈佐星為ZANOSAR.vii.血管發(fā)生抑制劑；它靶向、減少或抑制新血管產(chǎn)生，例如耙向甲硫氨酸氨肽酶-2(MetAP-2)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-l(MIP-la)、CCL5、TGF-P、脂氧合酶、環(huán)加氧酶和拓樸異構(gòu)酶；或間接耙向p21、p53、CDK2和膠原蛋白合成，例如包括夫馬潔林，也稱作2，4，6，8-十四烯二酸，一[(3R，4S，5S,6R)-5-甲氧基-4-[(2R，3R)-2-曱基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基]-l-氧雜螺[2.5]辛-6-基]酯，(2E，4E，6E，8E)-(9CI);紫草素，也稱作l，4-萘二酮，5，8-二羥基-2-[(lR)-l-羥基-4-甲基-3-戊烯基]-(9CI);曲尼司特，也稱作苯甲酸，2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基l氨基];熊果酸；舒拉明；bengamide或其衍生物，沙立度胺，TNP-470。viii.抗雄激素藥；它阻斷腎上腺和睪丸來源的雄激素的作用，這些雄激素刺激正常和惡性前列腺組織生長，諸如尼魯米特；比卡魯胺(CASODEX),可以例如如IJS4636505中所披露的那樣配制它們。ix.抗雌激素藥；它拮抗在雌激素受體水平的雌激素的作用，例如包括芳香酶抑制劑，它抑制雌激素產(chǎn)生，例如分別將底物雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化成雌酮和雌二醇，例如包括阿他美坦、依西美坦、福美坦、氨魯米特、roglethimide、吡魯米特、曲洛司坦、睪內(nèi)酯、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑、來曲唑、托瑞米芬；比卡魯胺；氟他胺；他莫昔芬、枸櫞酸他莫昔芬；他莫昔芬；氟維司群；雷洛昔芬、鹽酸雷洛昔芬。例如，可以以例如NOLVADEX⑧銷售的形式施用他莫昔芬；和作為EVISTA⑧銷售的鹽酸雷洛昔芬。可以如US4659516中披露的那樣配制氟維司群并且作為FASLODEX⑧銷售。x.抗高血鈣藥；它用于治療高鈣血癥，諸如硝酸鎵(III)7jc合物；和帕米膦酸二鈉。xi.抗代謝物；它抑制或破壞DNA合成，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，諸如葉酸，例如甲氨碟呤、培美曲塞、雷替曲塞；嘌呤類，諸如6-巰嘌呤；克拉屈濱、氯法拉濱；氟達(dá)拉濱；硫鳥噤呤(硫鳥噤呤)、6-硫鳥嘌呤、奈拉濱(化合物506)、噢唑羧胺核苷(抑制肌苷一磷酸脫氫酶和鳥普三磷酸池)、噴司他丁(噴司他丁)；阿糖胞苷;flexuridine;氟尿嘧咬；5-氟尿嘧咬(5-FU)、氟尿苷(5-FUdR)、卡培他濱；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲(例如Hydrea);DNA去-甲基化劑，諸如5-氮胞苷(Vidaza⑧)和地西他濱；fluoromethylenedeoxycitidine(FmdC)、5畫氮雜-2'國脫氧胞苷、曲沙他濱(L-異構(gòu)體胞嘧啶類似物)、依達(dá)曲沙；例如，可以以銷售形式，諸如XELODA⑧和GEMZAR⑧施用卡培他濱和吉西他濱。xii.細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)物;它誘導(dǎo)細(xì)胞中的正常系列事件，導(dǎo)致其死亡，例如選擇性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡蛋白XIAP的X-連鎖的哺乳動物抑制劑或例如減量調(diào)節(jié)BCL-xL;諸如乙醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基>|^];藤黃酸；恩貝酸，也稱作2，5-環(huán)己二烯-l，4-二酮，2，5-二羥基-3-十一基；三氧化二砷(TRISENOX⑧)。xiii.aurora激酶抑制劑；它靶向、減少或抑制來自G2/M關(guān)卡的細(xì)胞周期的晚期階段，所有方式均通過有絲分裂關(guān)卡和晚期有絲分裂；諸如binucleine2，也稱作methanimidamide，N'-[l-(3-氯-4-氟苯基)-4-^^-111-吡唑-5-基-]\，]\-二甲基-(9CI)。xiv.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；它靶向、減少或抑制人和鼠B細(xì)胞發(fā)育；諸如土曲霉酸。xv.鈣神經(jīng)素抑制劑；它靶向、減少或抑制T細(xì)胞活化途徑，諸如氯氰菊酯，也稱作環(huán)丙烷甲酸，3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基-，氰基(3-苯氧基苯基)甲酯；溴氰菊酯，也稱作環(huán)丙烷曱酸，3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)甲酯，(1R，3R);氰戊菊酯，也稱作苯乙酸，4-氯-oc-(l-甲基乙基)-，氰基(3-苯氧基苯基)曱酯；和酪氨酸磷酸化抑制劑8;但不包括環(huán)孢素或FK506。xvi.CaM激酶II抑制劑；它耙向、減少或抑制CaM激酶；這些激酶構(gòu)成一族結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶，包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白輕鏈激酶和CaM激酶I-IV;諸如5-異壹>#^酸，4-[(2S)-2-[(5-異奮啉基磺?；?曱氨基-3-氧代-3-(4-苯基-l-哌嗪基)丙基苯酯(9CI);苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基甲基苯基-N-(2-羥乙基)-4-甲氧基。xvii.CD45酪氨酸磷酸酯酶抑制劑；它耙向、減少或抑制Src-族蛋白-酪氨酸激酶上的脫磷酸化調(diào)節(jié)pTyr殘基，這有助于治療各種炎性和免疫障礙；諸如膦酸，[[2-(4-溴苯ftJ0-5-硝基苯基]羥甲基。xviii.CDC25磷酸酶抑制劑；它靶向、減少或抑制腫瘤中超表達(dá)的脫磷酸化依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶；諸如1,4-萘二酮，2，3-雙[(2-羥乙基)硫代。xix.CHK激酶抑制劑；它靶向、減少或抑制抗細(xì)胞凋亡蛋白Bcl-2的^達(dá)；i者如debromohymenialdisine。CHK激酶抑制劑的靼標(biāo)為CHK1和/或CHK2。xx.用于調(diào)節(jié)染料木黃酮、奧羅莫星(olomucine)和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑；-渚如黃豆苷元，也稱作4H-l-苯并吡喃-4-酮，7-羥基-3-(4-羥基苯基)；異-奧羅莫星和酪氨酸磷酸化抑制劑1。xxi.環(huán)加氧酶抑制劑；例如，包括Cox-2抑制劑；它靶向、減少或抑制酶cox-2(環(huán)加氧酶-2);諸如lH-丐l哚-3-乙酰胺，l-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-曱基-N-(2-苯基乙基)；5-烷基取代的2-芳M苯基乙酸和衍生物，例如塞來考昔(CELEBREX⑧)、羅非昔布(VIOXX⑧)、艾托考昔、伐地考昔；或5-烷基-2-芳氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2，-氯-6，-氟苯胺基)苯基乙酸、魯米考昔；和塞來考昔。xxii.cRAF激酶抑制劑；它耙向、減少或抑制TNF誘導(dǎo)的E-選擇蛋白和血管黏著分子-1的增量調(diào)節(jié)；諸如3-(3，5-二溴-4-羥基亞芐基)-5-碘-1，3-二氫吲哚-2-酮；和苯甲酰胺，3-(二曱氨基)-N-[3-[(4-羥基苯曱?；?氨基]-4-甲基苯基]。Raf激酶作為胞外信號調(diào)節(jié)激酶在細(xì)胞分化、增殖和細(xì)胞凋亡中起重要作用。cRAF激酶抑制劑的靶標(biāo)包括，但不限于RAF1。xxiii.依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶抑制劑；它靶向、減少或抑制在哺乳動物細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中起作用的依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶；諸如N9-異丙基-奧羅莫星；奧羅莫星；purvalanolB，也稱作苯甲酸，2-氯-4-[[2-[[(lR)-l-(羥甲基)-2-甲基丙基氨基-9-(1-曱基乙基)-州-嘌呤-6-基氨基-(9CI);roascovitine;欷玉紅，也稱作2HH味-2-酮，3-(l，3-二氬-3-氧代-2H-吲咮-2-基亞基)-l，3-二氫-(9CI);kenpaullone，也稱作丐l咮并[3，2-d[1苯并吖庚因-6(5H)-酮，9-溴-7，12-二氫-(9CI);purvalanolA,也稱作l-丁醇，2-[[6-[(3-氯苯基)氨基]-9-(1-甲基乙基)-911-嘌呤-2-基氣基-3-曱基-，(2R)-(9CI);靛玉紅-3，-一肟。細(xì)胞周期i^艮受一系列連續(xù)的事件調(diào)節(jié)，包括依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶(Cdks)和細(xì)胞周期蛋白的活化和隨后的失活。Cdks為一族絲氨l蘇氨酸激酶，它們通過結(jié)合其調(diào)節(jié)亞單位細(xì)胞周期蛋白形成活性異二聚化復(fù)合物。依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶抑制劑靶標(biāo)的實(shí)例包括，但不限于CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK3P和ERK。xxiv.半胱氨酸蛋白酶抑制劑；它靶向、減少或抑制在哺乳動物細(xì)胞更新和細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用的半胱氨酸蛋白酶；諸如4-嗎啉甲酰胺，]^-[(18)-3-氟-2-氧代-l-(2-苯基乙基)丙基]氨基-2-氧代-l-(苯基曱基)乙基。xxv.DNA嵌入劑；它結(jié)合DNA并且抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成；諸如普卡霉素，更生霉素。xxvi.DNA鏈打斷劑；它導(dǎo)致DNA鏈切斷并且導(dǎo)致DNA合成抑制，RNA和蛋白質(zhì)合成抑制；諸如博來霉素。1義￥化￡3連接酶抑制劑；它耙向、減少或抑制E3連接酶，該酶抑制遍在蛋白鏈轉(zhuǎn)移至蛋白質(zhì)，標(biāo)記它們在蛋白酶體中降解；諸如N-((3，3，3-三氟一2-三氟曱基)丙?；?磺胺。xxviii.內(nèi)分泌激素；它主要通過對垂體起作用導(dǎo)致男性中的激素抑制，凈效應(yīng)為睪酮減少至去勢水平；在女性中，卵巢雌激素和雄激素合成受到抑制；諸如亮丙瑞林；曱地孕酮，醋酸甲地孕酮。xxix.靶向、減少或抑制受體酪氨酸激酶的表皮生長因子家族(作為同型二聚體或異二聚體的EGFR、ErbB2、(HER-2)、ErbB3、ErbB4)的活性的化合物，諸如抑制EGF受體酪氨酸激酶家族，例如EGF受體、ErbBl、ErbB2、ErbB3和ErbB4或結(jié)合EGF或EGF-相關(guān)配體的成員的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，且特別是那些在WO9702266中一般和具體披露的化合物、蛋白質(zhì)或單克隆抗體，例如實(shí)施例39、EP0564409、W09卯3854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5747498、WO9810767、W09730034、W09749688、W09738983且尤其是WO9630347中披露的化合物，例如稱作CP358774的化合物，WO9633980,例如稱作ZD1839的化合物；和WO9503283，例如稱作ZM105180的化合物，例如包括雙重酪氨酸激酶抑制劑(ErbBl和ErbB2)lapatinib(GSK572016)，例如lapatinibditosylate;panituzumab、曲妥珠單抗(HERCEPTIN⑧)、西妥昔單抗(Erbitux⑧)、易瑞沙、OSI畫774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.3或E7.6.3、7H畫吡咯并-[2，3-d]嘧咬衍生物，例如披露在WO03013541中，埃羅替尼、吉非替尼?？梢砸凿N售形式，例如TARCEVA⑧施用厄洛替尼，并且吉非替尼為IRESSA,抗表皮生長因子受體的人單克隆抗體，包括ABX-EGFR。xxx.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；諸如EGFR激酶抑制劑，例如zalutumumab、酪氨酸磷酸化抑制劑23、酪氨酸磷酸化抑制劑25、酪氨酸磷酸化抑制劑47、酪氨酸磷酸化抑制劑51和酪氨酸磷酸化抑制劑AG825;2-丙烯酰胺，2-^J^-3-(3，4-二羥基苯基)-N-苯基-(2E);酪氨酸磷酸化抑制劑Ag1478;薰草菌素A;3-吡啶乙腈，a-(3，5-二氯苯基)亞甲基卜，(aZ);EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例例如包括酪氨酸磷酸化抑制劑46。PDGFR酪氨酸激酶抑制劑，包括酪氨酸磷酸化抑制劑46。EGFR激酶抑制劑的乾標(biāo)包括鳥苷酸環(huán)化酶(GC隱C)HER2、EGFR、PTK和微管蛋白。xxxi.法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；它靶向、減少或抑制Ras蛋白；諸如a-羥基法呢基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巰基丙基]氨基]-3-甲基戊基]氧基卜l-氧代-3-苯基丙基氨基]-4-(甲基磺?；?-，l-甲基乙酯，(2S);手霉素A;L-744，832或DK8G557、tipifarnib(Rl15777)、SCH66336(法尼醇蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑)，BMS-214662,xxxii.Flk-l激酶抑制劑；它耙向、減少或抑制Flk-l酪氨酸激酶活性；諸如2-丙烯酰胺，2-H^-3-[4-羥基-3，5-雙(l-甲基乙基)苯基-N-(3-苯基丙基)-(2E)。Flk-l激酶抑制劑的靶標(biāo)包括，但不限于KDR。xxxiii.糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制劑；它靶向、減少或抑制糖原合酶激酶陽3(GSK3);諸如靛玉紅國3，-一肟。糖原合酶激酶畫3(GSK-3;tau蛋白激酶I)為高度保守的遍在表達(dá)的絲氨^/蘇氨酸蛋白激酶，它涉及多細(xì)胞過程的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)，為已經(jīng)證實(shí)涉及調(diào)節(jié)不同組細(xì)胞功能，包括蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、微管裝配/解裝配和細(xì)胞凋亡的蛋白xxxiv.組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)抑制劑；它抑制組蛋白脫乙?；覆⑶揖哂锌乖鲋郴钚?；諸如披露在WO0222577中的化合物，尤其是N-幾基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(lH-吲哚-3-基)乙基I-氨基甲基苯基-2E-2陽丙烯酰胺和N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；辛二?；桨樊惲u^t酸(SAHA);[4-(2-絲-苯基絲甲酰基)-芐基]-絲甲酸吡啶-3-基甲酯及其衍生物；丁酸、pyroxamide、曲古抑菌素A、oxamflatin、apicidin、縮酚酸肽；depudecin;trapoxin、HC毒素，也稱作環(huán)[L-丙氨?；?D-丙氨?；?(□S，2S)-□-氨基-□-氧代環(huán)氧乙烷辛?；?D-脯氨?；鵠(9CI);苯基丁酸鈉、辛二?；p-異羥肟酸；曲古抑菌素A、BMS-27275、pyroxamide、FR-901228、丙戊酸。xxxv.HSP卯抑制劑；它耙向、減少或抑制HSP卯的固有ATPase活性；通過遍在蛋白蛋白酶體途徑降解、靶向、減少或抑制HSP90客戶蛋白。靶向、減少或抑制HSP90的固有ATPase活性的化合物尤其是抑制HSP卯的ATPase活性的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，例如，17-烯丙基氨基、17-去甲M格爾德霉素(17AAG)、格爾德霉素衍生物；其它格爾德霉素相關(guān)化合物；根赤殼菌素和HDAC抑制劑。HSP90抑制劑的其它實(shí)例包括格爾德霉素、17-去甲氧基-17-(2-丙烯基>|^)。HSP90抑制劑可能的間接靶標(biāo)包括FLT3、BCR-ABL、CHK1、CYP3A5*3和/或NQ01*2。Nilotinib是BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例。xxxvi.I-kb-a激酶抑制劑(IKK);它靶向、減少或抑制NF-kB，諸如2-丙烯腈，3-[(4-曱基苯基)磺?；?(2E)。xxxvii.胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；它調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶、微管曙相關(guān)蛋白和S6激酶的活性；諸如羥基-2-萘基甲基膦酸、LY294002。xxxviii.c-JunN-末端激酶(JNK)激酶抑制劑；它靶向、減少或抑制JunN-末端激酶；諸如吡唑蒽酮和/或表沒食子兒茶素沒食子酸酯。JiinN-末端激酶(JNK)，即絲氨酸定向的蛋白激酶涉及c-Jun和ATF2的磷酸化和活化并且在代謝、生長、細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡中起重要作用。JNK激酶抑制劑的靶標(biāo)包括，但不限于DNMT。xxxix微管結(jié)合劑；它通過破壞對有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)狀構(gòu)it^作用；諸如長春花生物堿類，諸如長^、硫酸長*^;長春新堿、硫酸長春新堿；長春地辛；長春瑞濱；紫杉烷類，諸如紫杉烷類，例如多西他賽；紫杉醇；discodermolides;秋水仙堿，埃坡霉素及其f汙生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇作為TAXOL銷售；多西他賽為TAXOTERE;硫酸長春堿為VINBLASTINR.P;和石克酸長春新堿為FARMISTIN⑧。還包括通用名的紫杉醇以及各種紫杉醇劑型。紫杉醇的一般形式包括，但不限于鹽酸倍他洛爾。紫杉醇的各種劑型包括，但不限于作為ABRAXANE⑧、ONXOL⑧、CYTOTAX⑧銷售的清蛋白納米粒紫杉醇。例如，可以如US5010099披露的那樣獲得Discodermolide。還包括埃坡霉素衍生物，它們披露在US6194181、WO98/0121、W09825929、WO9808849、W09943653、W09822461和WO0031247中。尤其優(yōu)選埃坡霉素A和/或B。xl,促分裂原活化蛋白(MAP)激酶-抑制劑；它靶向、減少或抑制促分裂原活化蛋白，諸如苯磺酰胺，N-2-[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基甲基]氨基l曱基苯基]-N-(2-羥乙基)-4-曱M。促分裂原活化蛋白(MAP)激酶為一族蛋白質(zhì)絲氨^/蘇氨酸激酶，它們被活化作為對各種胞外刺激的反應(yīng)并且介導(dǎo)從細(xì)胞表面到細(xì)胞核的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。它們調(diào)節(jié)幾種生理和病理細(xì)胞現(xiàn)象，包括炎癥、凋亡細(xì)胞死亡、致癌轉(zhuǎn)化、腫瘤細(xì)胞侵入和轉(zhuǎn)移。xli.MDM2抑制劑；它靶向、減少或抑制MDM2和p53腫瘤抑制基因的相互作用；諸如反式-4-硤，4，-硼烷基-查耳酮。xlii.MEK抑制劑；它靶向、減少或抑制MAP激酶MEK的激酶活性；諸如索拉非尼，例如Nexavar⑧(甲苯磺酸索拉非尼)，丁二腈，雙[氨基[2-^J^苯基硫代亞曱基。MEK抑制劑的靶標(biāo)包括，但不限于ERK。MEK抑制劑的間接耙標(biāo)包括，但不限于細(xì)胞周期蛋白Dl。xliii:基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMP)抑制劑；它靶向、減少或抑制一類蛋白酶，它們選擇性水解多肽鍵，包括涉及促進(jìn)胂瘤周圍組織結(jié)構(gòu)缺失并且有利于肺瘤生長、血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移的酶MMP-2和MMP-9，諸如放線酰胺素，也稱作丁二酰胺，N-4-羥基-Nl-[(lS)-l-[[(2S)-2-(羥曱基)-l-吡咯烷基g]-2-曱基丙基-2-戊基-，(2R)-(9CI);表沒食子兒茶素沒食子酸酯；膠原蛋白素?cái)M肽和非-素?cái)M肽抑制劑；四環(huán)素衍生物，例如氧肟酸鹽素?cái)M肽抑制劑巴馬司他；及其口服可利用的類似物馬立馬司他、普啉司他、metastat、新4戈司他、i旦諾司他、TAA211、BMS-279251、BAY12-9566、MMI270B或AAJ996。MMP抑制劑的靶標(biāo)包括，但不限于多肽去甲酰酶。xliv.NGFR酪氨酸-激酶-抑制劑；它靶向、減少或抑制神經(jīng)生長因子依賴性pl40""酪氨酸磷?；?；諸如酪氨酸磷酸化抑制劑AG879。NGFR酪氨酸-激酶-抑制劑的靶標(biāo)包括，但不限于HER2、FLK1、FAK、TrkA和/或TrkC。間接乾標(biāo)抑制RAF1表達(dá)。xlv.p38MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；它耙向、減少或抑制為MAPK家族成員的p38-MAPK，諸如苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡t基)-lH-咪唑-2-基]。SAPK2/p38激酶抑制劑的實(shí)例包括，但不限于苯甲酰胺，3-(二甲^)-N-[3-(4-羥基苯甲?；?M-4-甲基苯基。MAPK家族成員為被酪氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化活化的絲氨^/蘇氨酸激酶。該激酶被許多細(xì)胞應(yīng)激和炎性刺激磷酸化和活化，認(rèn)為所述的細(xì)胞應(yīng)激和炎性刺激涉及調(diào)節(jié)重要的細(xì)胞反應(yīng)諸如細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)。xlvi,p56酪氨酸激酶抑制劑；它靶向、減少或抑制p56酪氨酸激酶，其為對T-細(xì)胞發(fā)育和活化而言關(guān)鍵的淋巴樣-特異性src家族酪氨酸激酶的酶；諸如虎刺醛，也稱作2-蒽醛，9，10-二氫-3-羥基-l甲氧基-9，10-二氧代，酪氨酸砩酸化抑制劑46。p56酪氨酸激酶抑制劑的耙標(biāo)包括，但不限于Lck。Lck與CD4、CD8的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域和IL-2受體的P-鏈結(jié)合并且認(rèn)為它們涉及TCR-介導(dǎo)的T-細(xì)胞活化的最早期步驟。xlvii.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；其靶向、減少或抑制C-kit受體酪氨酸激酶(PDGFR家族的部分)的活性，諸如靶向、減少或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶家族的活性，尤其是抑制c-Kit受體。PDGFR酪氨酸激酶抑制劑靶標(biāo)的實(shí)例包括，但不限于PDGFR、FLT3和/或c-KIT;諸如酪氨酸磷酸化抑制劑AG1296;酪氨酸磷酸化抑制劑9;1，3-丁二烯-l，l，3-三氰，2-氨基-4-(lH-吲哚-5-基)；N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼、IRESSA⑧。PDGF在調(diào)節(jié)正常細(xì)胞以及各種疾病狀態(tài)，諸如癌癥、動脈粥樣硬化和纖維變性疾病中的細(xì)胞增殖、趨化性和存活中起關(guān)鍵作用。PDGF家族由二聚化同種型組成(PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF畫AB、PDGF-CC和PDGF-DD)，它們通過可區(qū)分地結(jié)合兩種受體酪氨酸激酶發(fā)揮其細(xì)胞作用。PDGFR-a和PDGFR-P分別具有~170和180kDa的分子量。xlviii.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；它靶向、減少或抑制PI3-激酶；諸如渥曼青霉素，也稱作3H-呋喃并[4，3，2-de茚并[4，5-h]-2-苯并吡喃-3,6，9-三酮，ll-(乙酰氧基)陽l,6b,7，8，9a，10，ll，llb誦八氫-l醫(yī)(甲氧基甲基)-9a，llb-二甲基畫，(1S，6bR，9aS，llR，llbR)-(9CI);8-苯基-2畫(嗎啉畫4-基)-色烯-4-酮；槲皮素，槲皮素二7jC合物。已經(jīng)證實(shí)PI3-激酶活性增加作為對許多激素和生長因子刺激物的反應(yīng)，包括胰島素、血小板衍生生長因子、胰島素樣生長因子、表皮生長因子、集落刺激因子和肝細(xì)胞生長因子，并且涉及與細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)化相關(guān)的過程。磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑靶標(biāo)的實(shí)例包括，但不限于Pi3K。xlix.磷酸酶抑制劑；它靶向、減少或抑制磷酸酶；諸如斑蝥酸；斑蝥素；和L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰]甘氨跣基-L-a-谷氨酰基-(E)。磷酸酶除去磷酰基并且將蛋白質(zhì)恢復(fù)至其原始脫磷酸化狀態(tài)。因此，磷酸化-脫磷酸化周期可以被視為分子"開關(guān)"。1.鉑活性劑；它包含鉑并且通過形成DNA分子鏈間和鏈內(nèi)交聯(lián)抑制DNA合成；諸如卡鉑；順鉑；奧沙利鉑；順鉑；沙鉑和鉑活性劑，諸如ZD0473、BBR3464。卡賴可以以例如銷售的形式進(jìn)4亍施用，例如CARBOPLAT;和奧沙利鉑，為ELOXATIN。li.蛋白磷酸酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑和酪氨酸磷酸酶抑制劑；它靶向、減少或抑制蛋白磷酸酶。PP1和PP2A抑制劑的實(shí)例包括斑蝥酸和/或斑蝥素。酪氨酸磷酸酶抑制劑的實(shí)例包括，但不限于L-P-溴四咪唑草酸鹽；2(5H)-呋喃酮，4-羥基-5-(羥甲基)-3-(l-氧代十六烷基)-,(5R);和爺基膦酸。本文所用的術(shù)語"PP1或PP2抑制劑"涉及耙向、減少或抑制Ser/Thr蛋白磷酸酶的化合物。包括PP1的I型磷酸酶可以凈皮稱作抑制劑-l(1-1)和抑制劑-2(I-2)的兩種熱穩(wěn)定蛋白抑制。它們優(yōu)選使磷酸化酶激酶亞單位脫磷酸化。將II型磷酸酶再分成自主活性(PP2A)、CA^-依賴性(PP2B)和1\^2+-依賴性^2(:)類的磷酸酶。本文所用的術(shù)語"酪氨酸磷酸酶抑制劑"涉及靶向、減少或抑制酪氨酸磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)為相對近期添加到磷酸酶家族中的成員。它們從蛋白質(zhì)的磷酸化酪氨酸殘基上除去了磷g團(tuán)。PTPs展示出不同的結(jié)構(gòu)特征并且在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞勦著和運(yùn)動性和細(xì)胞支架功能中起重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制劑靶標(biāo)的實(shí)例包括，但不限于堿性磷酸酶(ALP)、類肝素酶、PTPase和/或前列腺酸(prostaticacid)磷酸酶。lii.PKC抑制劑和PKC5激酶抑制劑本文所用的術(shù)語"PKC抑制劑"涉及靶向、減少或抑制蛋白激酶C及其同工酶的化合物。蛋白激酶C(PKC)，即一種遍在磷脂-依賴性酶涉及與細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞凋亡相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。PKC抑制劑靶標(biāo)的實(shí)例包括，但不限于MAPK和/或NF-kB。PKC抑制劑的實(shí)例包括，但不限于l-H-吡咯并-2，5-二酮，3-[l-[3畫(二甲^tJ^)丙基-lH-吲咮-3-基]畫4-(lH-P引咮國3-基)；雙丐l咪基順丁烯二酰亞胺IX;鞘氨醇，其被稱作4-十八烯-l，3-二醇，(2S，3R，4E)-(9CI);星狀孢子素，其被稱作9，13-環(huán)氧-lH，9H-二吲咮并[1,2，3-gh:3，，2，，l，-lm吡咯并[3，4-j[l，7]苯并二偶氮寧-l-酮，星狀孢子素衍生物，諸如披露在EP0296110中，例如米哚妥林；2，3，10，11，12，13-六氫-10-曱氧基-9-曱基-ll-(甲基氨基)-，(9S，10R，11R,13R)-(9CI);酪氨酸磷酸化抑制劑51;和金絲桃素，也稱作菲并[l，10，9，8-opqra]二萘嵌苯-7,14-二酮，1，3，4，6，8，13-六羥基-10，11-二甲基-，立體異構(gòu)體(6CI，7CI，8CI，9CI)，UCN-Ol，沙芬戈，BAY43畫卯06，苔蘚抑素1，p底立福辛；Umofosine;RO318220和RO320432;GO6976;Isis3521;LY333531/LY379196。本文所用的術(shù)語"PKCS激酶抑制劑"涉及它耙向、減少或抑制PKC的5同工酶的化合物。S同工酶為常見的PKC同工酶并且為Ca、依賴性的。PKC5激酶抑制劑的實(shí)例包括，但不限于粗糠柴毒素，也稱作2-丙烯-l-酮，l-[6-[(3-乙?；?2，4,6-三羥基-5-甲基苯基)甲基]-5，7-二羥基-2，2-二曱基-2H-l-苯并呋喃-8-基]-3-苯基-，(2E)曙(9CI)。liii.聚胺合成抑制劑；它靶向、減少或抑制聚胺類精脒；諸如DMFO，也稱作(-)-2-二氟曱基鳥氨酸；N1，N12-二乙基精胺4HC1。聚胺類精脒和精胺對細(xì)胞增殖而言具有關(guān)鍵的重要性，雖然其精確的作用機(jī)制尚不清楚。腫瘤細(xì)胞具有通過生物合成酶活性增加和聚胺庫增加所反映出的改變的聚胺平衡。liv.蛋白酶體抑制劑；它靶向、減少或抑制蛋白酶體，諸如阿克拉霉素A;膠霉毒素；PS-341;MLN341;硼替佐米；萬珂。蛋白酶體抑制劑耙標(biāo)的實(shí)例包括，但不限于產(chǎn)生0(2)(-)的NADPH氧化酶、NF-kB和/或法呢基轉(zhuǎn)移酶、忙牛兒基轉(zhuǎn)移酶I。lv.PTP1B抑制劑；它靶向、減少或抑制PTP1B、蛋白酪氨酸激酶抑制劑；諸如L-亮氨酰胺，N-[4-(2-g乙烯基)苯曱酰基甘氨?；?L-a-谷氨?；?(E)。lvi.蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑；Syk酪氨酸激酶抑制劑；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；本文所用的術(shù)語"蛋白酪氨酸激酶抑制劑"涉及靶向、減少或抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、代謝、遷移和存活中起關(guān)鍵作用。將它們分類為受體PTKs和非-受體PTKs。受體PTKs包含具有跨膜節(jié)段的單一多肽鏈。該節(jié)段的胞外端包含高度親和力配體-結(jié)合結(jié)構(gòu)域，而胞質(zhì)端包含催化核心和調(diào)節(jié)序列。酪氨酸激酶抑制劑的靶標(biāo)的實(shí)例包括，但不限于ERK1、ERK2、Bruton酪氨酸激酶(Btk)、JAK2、ERK1/2、PDGFR和/或FLT3。間接靶標(biāo)的實(shí)例包括，但不限于TNFot、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM-l和/或E-選擇蛋白。酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括，但不限于酪氨酸磷酸化抑制劑AG126;酪氨酸磷酸化抑制劑Agl288;酪氨酸磷酸化抑制劑Agl295;格爾德霉素；和染料木黃酮。非-受體酪氨酸激酶包括Src、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk和Syk家族中的成員。它們位于胞質(zhì)和核內(nèi)。它們展示出不同的激酶調(diào)節(jié)、底物磷酸化和功能。這些激酶失調(diào)也與幾種人體疾病相關(guān)。本文所用的術(shù)語"SRC家族酪氨酸激酶抑制劑"涉及靼向、減少或抑制SRC的化合物。SRC家族酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括，但不限于PP1，也稱作lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-胺，1-(1，1-二甲基乙基)-3-(1-萘基)-(9CI);和PP2，也稱作1H-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-l-(l，l-二曱基乙基)-(9CI)。本文所用的術(shù)語"Syk酪氨酸激酶抑制劑"涉及耙向、減少或抑制Syk的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制劑的靶標(biāo)的實(shí)例包括，但不限于Syk、STAT3、和/或STAT5。Syk酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括，但不限于四羥反式芪，也稱作1，2-苯二醇，4-(lE)-2-(3，5-二羥基苯基)乙烯基-(9CI)。本文所用的術(shù)語"Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制劑"涉及靶向、減少或抑制janus酪氨酸激酶的化合物。證實(shí)Janus酪氨酸激酶抑制劑為具有抗血栓形成、抗過敏和免疫抑制特性的抗白血病藥。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的靶標(biāo)包括，但不限于JAK2、JAK3、STAT3。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的間接靼標(biāo)的實(shí)例包括，但不限于CDK2。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括，但不限于酪氨酸磷酸化抑制劑AG4卯；和2-萘基乙烯基酮。靶向、減少或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產(chǎn)物的活性的化合物例如包括PD180970;AG957;或NSC680410。lvii.類視色素；它靶向、減少或抑制類視色素依賴性受體；諸如異維a酸、維a酸、阿利維a酸、貝沙羅汀，例如包括在DNA上與視黃酸效應(yīng)元件相互作用的藥物，諸如異維a酸(13-順式-維生素A酸)。Mii.RNA聚合酶II延伸抑制劑；它乾向、減少或抑制CHO細(xì)胞中胰島素-刺激的核和胞質(zhì)p70S6激酶；把向、減少或抑制依賴于酪蛋白激酶II的RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄；并靶向、減少或抑制牛卵母細(xì)胞胚泡破裂；諸如5，6-二氯-1-P-D-呋喃核糖基苯并咪唑。lvix.絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑；抑制絲氨^/蘇氨酸激酶;諸如2-氨基嘌呤。絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑的靶標(biāo)的實(shí)例包括，但不限于dsRNA-依賴性蛋白激酶(PKR)。絲氨l蘇氨酸激酶抑制劑的間接靶標(biāo)的實(shí)例包括，但不限于MCP-1、NF-kB、elF2a、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF-1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS-1、HIF誦1、紅細(xì)胞生成素和/或CYP1A1。lx.固醇生物合成抑制劑；它抑制固醇類，諸如膽固醇的生物合成；諸如terbinadine。固醇生物合成抑制劑的把標(biāo)的實(shí)例包括，但不限于簠烯環(huán)氧酶和CYP2D6。lxi.拓樸異構(gòu)酶抑制劑；包括拓樸異構(gòu)酶I抑制劑和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑。拓樸異構(gòu)酶I抑制劑的實(shí)例包括，但不限于托泊替康、gimatecan、伊立替康、喜樹堿(camptothecan)及其類似物、9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿輒合物PNU-166148(在WO9917804中命名為Al的化合物)；10-羥基喜樹堿例如乙酸鹽；伊達(dá)比星例如鹽酸鹽；依立替康例如鹽酸鹽；依托泊苷；替尼泊苷；托泊替康；托泊替康鹽酸鹽；多柔比星；表柔比星，鹽^^柔比星；4，-表多柔比星；米托蒽醌，鹽酸米托蒽醌；柔紅霉素，鹽酸柔紅霉素，戊柔比星，dasatinib(BMS-354825)。例如，可以以銷售的形式，例如在CAMPTOSAR⑧商標(biāo)下施用伊立替康。可以以銷售的形式，例如在HYCAMTIN⑧商標(biāo)下給予托泊替康。本文所用的術(shù)語"拓樸異構(gòu)酶II抑制劑"包括，但不限于蒽環(huán)類，諸如多柔比星，包括脂質(zhì)體制劑，例如CAELYX⑥；柔紅霉素，包括脂質(zhì)體制劑，例如DAUNOSOME⑥；表柔比星、伊達(dá)比星和奈莫柔比星；蒽醌類米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼毒素依托泊苷和替尼泊苷。替尼泊苷以ETOPOPHOS⑧銷售；替尼泊苷以VM26-BRISTOL⑧銷售；多柔比星以ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN銷售；表柔比星以FARMORUBICIN、{尹達(dá)比星以ZAVEDOS⑧銷售；和米托蒽醌以NOVANTRON⑧銷售。lxii.VEGFR酪氨酸激酶抑制劑；它靶向、減少和/或抑制已知的涉及調(diào)節(jié)正常和病理性血管發(fā)生的血管生長因子和細(xì)胞因子。VEGF家族(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)及其相應(yīng)的受體酪氨酸激酶[VEGFR陽l(Flt醫(yī)l)、VEGFR-2(Flk-l、KDR)和VEGFR畫3(Flt曙4)在調(diào)節(jié)血管發(fā)生和淋巴血管發(fā)生過程中的多個方面中起首要和必不可少的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括3-(4-二甲氨基亞節(jié)基)-2-二氫吲哚酮。靶向、減少或抑制VEGFR活性的化合物尤其是化合物、蛋白質(zhì)或抗體，它們抑制VEGF受體酪氨酸激酶，抑制VEGF受體或結(jié)合VEGF并且特別是那些一般和具體披露在W09835958中的化合物，蛋白質(zhì)或單克隆抗體，例如l-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡咬基曱基)酞,或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如琥珀酸鹽或在WO0009495、WO0027820、WO0059509、W09811223、WO0027819和EP0769947中的那些；例如如M.Prewett等在CancerResearch59(1999)5209-5218，F(xiàn).Yuan等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.93，pp.14765-14770,Dec.1996，Z.Zhu等在CancerRes.58,1998,3209-3214和J.Mordenti等在ToxicologicPathology,Vol.27，no.1，pp14-21,1999中所述的那些；在WO0037502和WO9410202中所述的那些；M.S.O'Reilly等在Cell79,1994,315-328所述的血管他丁；M.S.O'Reilly等在Cell88,1997,277-285中所述的內(nèi)皮他??；鄰氨基笨甲酸酰胺類；ZD4190;ZD6474(vandetanib);SU5416;SU6668,AZD2171(Recentin⑧)；或抗-VEGF抗體諸如抗-VEGFcx抗體tanibizumab(Lucentis),或抗畫VEGF受體抗體，例如RhuMab(貝伐珠單抗，Avastin)。所謂抗體意指完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少2種完整抗體和抗體片段形成的多特異性抗體，只要它們表現(xiàn)出所需的生物活性。VEGF-R2抑制劑的實(shí)例例如包括axitinib，lxiii.戈那瑞林^t動劑，諸如阿巴瑞克、戈舍瑞林、醋酸戈舍瑞林，lxiv.誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物，諸如維a酸，a-、y-或8-生育酚或a-、Y-或8-生育三烯酸，lxv.二膦酸鹽，例如包括etridonicacid、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、^尹班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸，lxvi.防止石危酸乙酰肝素降解的類肝素酶抑制劑，例如PI-88,lxvii.生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選淋巴因子或干擾素，例如干擾素a，lxviii.端豐立末端轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如telomestatin，lxix.調(diào)節(jié)劑，諸如兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑，例如恩他卡朋，lxx:ispinesib、permetrexed(Alimta⑧)、舒尼替尼(SU11248)、己烯雌酚(DES)、BMS224818(LEA29Y)，vatanalib,lxxi生長抑素或生長抑素類似物，諸如奧曲肽(Sandostatin⑧或SandostatinLAR)。lxxii.生長激素受體拮抗劑，諸如培維索孟、非格司亭或培非司亭或干擾素a。lxxiii.單克隆抗體，例如用于白血病(AML)治療，諸如阿侖珠單抗(Campath)、利妥昔單抗/Rituxan)、吉妥珠單抗、(奧佐米星，Mylotarg⑧)、依帕珠單抗。lxxiv.六曱蜜胺、安吖啶、門冬酰胺酶(Elspar⑧)、地尼白介素2、馬索羅酚、培門冬酶、吉妥珠單抗(MYLOTARG⑧)，lxxv.磷酸二酯酶抑制劑，例如阿那格雷(Agrylin⑧，Xagrid⑧)。lxxvi.癌癥疫苗，諸如MDX-1379。lxxvii.免疫抑制單克隆抗體，例如，白細(xì)胞受體的單克隆抗體，例如CD20,諸如利妥昔單抗(Rituxan⑧，替伊莫單抗(與mIn或90Y結(jié)合的tiuxetan(Zevalin)、131Itositumumab(Bexxar)，ofatumumab、ocrelizumab、hA20(Immunomedics)，CD22,諸如依帕珠單抗、inotizumab奧佐米星(CMC544)、CAT-3888,CD33,諸如吉妥珠單抗(Mylotarg⑥)，CD52,例如阿侖珠單抗(Campath-I⑧)，或其配體，CDlla，例如依法珠單抗(Raptiva⑧)，CD3,例如維西珠單抗(visillzumab)，lxxviii.癌胚抗原抗體(CEA)，例如拉貝珠單抗(lapetuzumab),例如拉貝珠單抗畫釔90、KSB畫303、MFECP1、MFE畫23，任選地與抗癌藥物聯(lián)合的癌癥治療可與放射治療聯(lián)合，例如包括DOTATATE治療，諸如Y卯-DOTATATE治療。癌癥治療亦可與維生素或維生素衍生物(例如Leucovorin⑧)治療聯(lián)合?？拱┧幬?，例如用于乳腺癌的治療，例如可與能改善藥物的^^放、且甚至可改善藥物的益處的abraxane⑧聯(lián)合使用，例如，諸如在與abraxane聯(lián)合施用紫杉醇的情況下(其中abraxane⑧與蛋白白蛋白的藥物紫杉醇結(jié)合，當(dāng)注射至血流中時轉(zhuǎn)化成納米粒，允許藥物在腫瘤中更大的濃度，且斷掉惡性細(xì)胞生長所需的營養(yǎng))。如果本發(fā)明的化合物聯(lián)合施用，聯(lián)合施用的第二種藥物的其他藥物的劑量將當(dāng)然地隨聯(lián)用藥物的類型、使用的具體藥物、待治療的病癥而變化，如本發(fā)明化合物的情況。一般地如第二種藥物供應(yīng)者提供的那些相似的劑量可能是適當(dāng)?shù)摹１疚闹该鞯谋景l(fā)明的化合物的化學(xué)名是從ISIS2.5版(AutoNom2000名稱)復(fù)制的。第二種藥物物質(zhì)和其他物質(zhì)的化學(xué)名可從互聯(lián)網(wǎng)得到，例如通過諸如SCIFINDER的搜索程序得到。本發(fā)明另一方面提供了下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其中R！為芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基，或被芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基取代的(d—4)烷基，R2為雜環(huán)基，R3為支鏈的(<:3_12)烷基、芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基，或被芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基取代的(Cw)烷基，且R4為H或烷基。本發(fā)明的另一方面提供了下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其中R為芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基，或被芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基取代的(d，4)烷基,R2為雜環(huán)基，R3為烷基、芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基，或被芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基取代的(d.4)烷基，R4為H或烷基，或R3和R4連同它們連接的碳原子為與苯基稠合的環(huán)烷基。在以下實(shí)施例中全部溫度均指攝氏度(。C)。4吏用以下縮略語EtOAc乙酸乙酯RT室溫實(shí)施例1:N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2-甲氧基-千基)-3-甲基-異煙酰胺下表1中EX2的化合物在10ml干燥的CH2C12中的2.25g的2-曱猛苯甲醛用3.18g的3,5-二氯苯胺和6.93g的三乙酰氧基硼氫化鈉處理，得到的混合物在RT下攪拌直至TLC分析顯示起始原料耗盡。向得到的混合物中緩慢地加入飽和NaHC03水溶液直至無另外的氣體產(chǎn)生。生成兩相系統(tǒng)，并分離7jc相，用EtOAc洗滌。干燥合并的有機(jī)層，減壓除去溶劑，并得到(3，5-二氯-苯基H2-甲氧基-芐基)-胺。在10ml干燥CH2C12中的150mg的3-曱基-異煙酸用217pl的1-氯-^，2-三曱基-1—丙烯基胺處理，得到的混合物在RT下攪拌直至TLC分析顯示起始原料耗盡。向得到的混合物中加入339mg的(3，5-二氯-苯基)-(2-曱氧基-節(jié)基)-胺和460pi的三乙胺，得到的混合物室溫下攪拌直至TLC分析顯示反應(yīng)不再進(jìn)行。得到的混合物用EtOAc稀釋，并用飽和NaHC03水溶液處理。分離水層并用EtOAc洗滌。形成兩相體系，分離水層并用EtOAc洗滌。干燥合并的有機(jī)層，減壓除去溶劑，并得到N-(3，5-二氯-苯基)-N—(2-甲緣-節(jié)基)-3-甲基-異煙酰胺。實(shí)施例21\-(3，5-二氯-苯基)-]\-[1-(2-曱氧基-苯基)-乙基-3-甲基-異煙酰胺在表1中EX118的化合物在氬氣氛下，在50ml干燥CH2Cl2中的2.11g的3，5-二氯苯胺用1.96g的2-甲氧基苯乙酮和3.96g的三乙胺處理。向得到的混合物中滴加6.5ml的四氯化鈦溶液(l.OM在CH2Cl2+)，得到的混合物RT下攪拌過夜。向得到的混合物中加入39ml的M硼氬化鈉溶液(l.OM在曱醇中)，將混合物攪拌1小時?；旌衔锏膒H通過加入NaOH(l.OM在水中)調(diào)至約13并加入EtOAc。形成兩層體系，分離水層，用EtOAc洗滌。干燥合并的有機(jī)層并減壓除去溶劑，得到(3，5-二氯-苯基)-[l-(2-曱氧基-苯基)-乙基-胺。68在3ml干燥CH2C12中的136mg的3-甲基-異煙酸用140jil的1-氯-]\，2-三甲基-1—丙烯基胺處理，得到的混合物在RT下攪拌直至TLC分析顯示起始原來耗盡。向得到的混合物中加入95mg的(3，5-二氯-苯基)-[1-(2-曱氧基-苯基)-乙基]-胺、40mg的N，N-二曱基-4-tJ^吡啶和97mg的三乙胺。得到的混合物在RT下攪拌直至TLC分析顯示反應(yīng)不再進(jìn)行。得到的混合物用EtOAc稀釋，并用飽和NaHC03水溶液處理。形成兩相體系，分離水層，并用EtOAc洗滌。干燥合并的有機(jī)層，減壓除去溶劑，并得到N-(3,5-二氯-苯基)畫N畫[l-(2-曱緣誦苯基)陽乙基]-3畫曱基腸異煙酰胺。與實(shí)施例1和2所述的方法相似，但使用適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧?中間體)得到下式化合物O<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>在表1中"EX"是實(shí)施例編號且"MS"是在質(zhì)鐠分析中確定的M+峰。在實(shí)施例l、2、3、4、8、140、141、143、144、145、146、148、149、150、151、153、154、156、158、159、160、161、165、166、171、173、176、177、178、179、180、182、183、185、186、190、191、197至202、233、237至240、243、245至54和258至265中，在"MS，，欄中的數(shù)據(jù)指[M+Na+-峰，在全部其他實(shí)施例中，除了實(shí)施例2M([M+K]+峰)為[M+H]+峰。表l中顯示的化合物的化合物結(jié)構(gòu)是通過NMR語確認(rèn)的。權(quán)利要求1.下式化合物其中R1為芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基，或被芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基取代的(C1-4)烷基，其中芳基為(C6-18)芳基，且其中芳基可與含3至12個環(huán)成員，和1至4個選自N、O、S的雜原子的脂族或芳族雜環(huán)基稠合，其中雜環(huán)基為脂族或芳族雜環(huán)基，其包含3至12個諸如5或6個環(huán)成員，和1至4個選自N、O、S的雜原子；且其中雜環(huán)基可與芳基稠合，或可與另一個含3至12個諸如5個或6個環(huán)成員和1至4個選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基稠合，且其中環(huán)烷基包括(C3-12)環(huán)烷基，R2為選自下列的雜環(huán)基-吡啶-4-基，任選以N-氧化物的形式，-吡啶-4-基，任選以N-氧化物的形式，被(C1-4)烷基，鹵代(C1-4)烷基、鹵素，氰基或二(C1-4)烷基氨基單取代或多取代，-喹啉基、噁唑基、異噁唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑基、吡唑基、和苯并咪唑基，其中喹啉基、噁唑基、異噁唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑基、吡唑基、或苯并咪唑基任選為N-氧化物的形式，并且為未取代的或被(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷基、鹵素、氰基或二(C1-4)烷基氨基單取代或多取代，R3為烷基、芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，或被芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基取代的(C1-4)烷基，其中烷基包括(C1-12)烷基，其中芳基包括(C6-18)芳基，其中的芳基任選地與包含3至12個環(huán)成員，和1個至4個選自N、O、S的脂族或芳族雜環(huán)基稠合，其中雜環(huán)基包括含3至12個環(huán)成員，和1至4個選自N、O、S的雜原子的脂族或芳族雜環(huán)基，且其中雜環(huán)基任選與另一個環(huán)(體系)稠合，且其中環(huán)烷基包括(C3-12)環(huán)烷基，R4為H或(C1-4)烷基；或R3和R4連同它們相連的碳原子為環(huán)烷基，該環(huán)烷基與苯基稠合，諸如(C4-8)環(huán)烷基與苯基稠合；其中R1和R3含義中的芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基是未取代的或被下列基團(tuán)單取代或多取代(C1-6)烷基、(C2-6)鏈烯基，鹵代(C1-4)烷基，氧代基、羥基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基、鹵代(C1-4)烷氧基，烷基羰基氧基、氨基羰基，(C6-12)芳基，(C6-12)芳氧基，雜環(huán)基，其包括具有5至6個環(huán)成員和1至4個選自N、O、S的雜原子的脂族和芳族雜環(huán)基，其中雜環(huán)基任選地與另一個環(huán)(體系)稠合，氰基、硝基、氨基、二(C1-4)烷基氨基、或鹵素，條件是排除以下的化合物-下式化合物其中RART1選自苯基乙基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、異丁基或(呋喃-2-基)-甲基，-化合物N-芐基-N-(2-萘烯基)-異煙酰胺，-下式化合物其中RART2是碘或芐基，和-下式化合物其中R1ART3為低級烷基，R2ART3為H、鹵素、甲基或硝基，R3ART3為H或鹵素且R4ART3為H、鹵素、苯甲酰基或3-噻吩?；?。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中Ri為(c"2)芳基(d-4)烷基、苯基、萘烯基、被(<:6-12)芳基取代的(<:6_12)芳基、(Cu)烷基苯基、二(Cw)烷基苯基、(d-4)烷氧基苯基、鹵代(d—4)烷基-苯基、雙-鹵代(d—4)烷基-苯基、(鹵代)(卣代(d-4)烷基)苯基、卣代(d-4)烷氧基苯基、(面代)(氰基)苯基、鹵代苯基、二鹵代苯基、絲苯基、硝基苯基、Mg苯基，包含1至4個選自N、O、S的雜原子的5或6元雜環(huán)基，或者包含1至4個選自N、O、S的雜原子的5或6元雜環(huán)基，其中雜環(huán)基與另一個環(huán)體系稠合；R2選自p比咬-4畫基、2國甲基-吡咬畫4畫基、3-甲基-p比咬-4-基、2，5-二甲基-吡咬-4畫基、2，3-二甲基-吡咬-4-基、2，5-二甲基-吡咬-4-基、2-氟-吡咬-4-基、2-氯-吡咬-4-基、3-氯-吡咬-4-基、2-H^-吡咬-4-基、3，5-二氯-吡咬-4-基，2-氯-6-甲基-吡啶-4-基、2-氯-3-曱基-吡啶-4-基、2-氯-5-甲基-"比咬-4-基、2-氟-3-曱基-吡咬-4-基、2-氟-5-曱基-p比咬-4-基，2-氨基-吡啶-4-基、2-JL^-5-甲基-吡啶、2-二甲基氨基-吡啶-4-基、2-二甲基氨基-5-曱基-吡啶，其中吡M任選為N-氧化物形式，全啉基、噍唑基、異噍唑基、咪唑并[2，l-b噻唑基、咪唑基、1H-吡唑基、和苯并咪唑基，任選以N-氧化物的形式，R3為被(<^12)芳基取代的烷基、未取代的(Cw2)烷基、(Cw2)環(huán)烷基、未取代的(C"2)芳基、(d-6)烷基苯基、被(Cw)芳基取代的(Cw2)芳基、二(d—4)烷基苯基、卣代(Cw)烷基苯基、(d-4)烷氧基苯基、氨基羰基(Cw)烷氧基苯基、(Cw)烷氧基(Cw)烷氧基苯基、二(d-4)烷氧基苯基、(Cw2)芳基氧基苯基、鹵代(d—4)烷氧基苯基、(卣代)(鹵代(d-4)烷基)苯基、(鹵代)((d-4)烷氧基)苯基、絲苯基、羥基苯基、(d-4)烷基皿氧基苯基、^羰基苯基、鹵代苯基、二鹵代苯基、M苯基、二(Cw)烷基M苯基、硝基苯基、雜環(huán)基苯基，其中雜環(huán)基包含芳族和脂族雜環(huán)基，其具有5至6個環(huán)成員和一至四個選自N、O、S的雜原子，與雜環(huán)基稠合的苯基，其中雜環(huán)基包含5或6個環(huán)成員和1至4個選自N、O、S的雜原子，萘烯基，包含5或6個環(huán)成員和1至4個選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，包含5或6個環(huán)成員和1至4個選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基與另一個環(huán)體系稠合，或者R3和R4連同它們相連的碳原子為(Cs-8)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基與苯基稠合，且R4為氫或甲基，M是如權(quán)利要求1所指出的。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中的任意一項(xiàng)的化合物，其選自表1實(shí)施例中所示的除實(shí)施例158和159之外的化合物。4.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)的鹽形式的化合物。5.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的用作藥物的化合物。6.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的化合物和至少一種藥物賦形劑。7.治療通過GPBAR1活性介導(dǎo)的障礙的方法，所述的治療包括給需要這樣的治療的個體施用治療有效量的權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的化合物，或式I的化合物，其中R，和R2如權(quán)利要求1所定義且R3表示(Ct4)8.用于制備治療通過GPBAR1活性介導(dǎo)的障礙的藥物的權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的化合物，或式I的化合物，其中Ri和R2如權(quán)利要求1所定義且R3表示(<:2_4)炔基-苯基。9.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的化合物與至少一種第二種藥物物質(zhì)的組合。10.與至少一種在根據(jù)權(quán)利要求7或8的任意一項(xiàng)中應(yīng)用的第二種藥物物質(zhì)組合的權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的化合物，或式I的化合物，其中R！和R2如權(quán)利要求1所定義且R3表示(QM)炔基-苯基。11.游離或鹽形式的N-(2-乙炔基-爺基)-3-甲基-N-苯基-異煙酰胺或N-(4-乙炔基-千基)-3-甲基-N-苯基-異煙酰胺。全文摘要式(I)的化合物，其中R₁為芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基，或被芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基取代的(C_1-4)烷基，R₂為所定義的雜環(huán)基，R₃為烷基、芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基，或被芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基取代的(C_1-4)烷基，R₄為H或烷基；或R₃和R₄連同它們相連的碳原子為與芳基稠合的環(huán)烷基，以及它們作為藥物的用途。文檔編號C07D401/00GK101405268SQ200780009255公開日2009年4月8日申請日期2007年3月28日優(yōu)先權(quán)日2006年3月28日發(fā)明者G·維爾納,H·雅克施,K·赫根奧爾,L·阿里斯塔,N·施密德伯格申請人:諾瓦提斯公司