治療β-聯(lián)蛋白相關疾病的有機組合物的制作方法
【專利摘要】本公開涉及RNAi劑，所述RNAi劑可用于使用治療有效量的針對β-聯(lián)蛋白的RNAi劑治療β-聯(lián)蛋白相關疾病如結腸的腺瘤息肉、結直腸癌、基底細胞癌、乳腺癌、腎癌、Wilm腫瘤、髓母細胞瘤、卵巢癌、腎上腺皮質腫瘤、胃癌、肝癌、黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、異位性齒和味乳突、皮膚癌、毛基質瘤、間變性甲狀腺癌、和子宮癌肉瘤、少牙畸形、骨質疏松癥、衰老、退行性疾病、褥瘡和慢性傷口以及受損的傷口愈合以及相似病和相關疾病的方法中。
【專利說明】治療P-聯(lián)蛋白相關疾病的有機組合物
[0001] 借助分泌型糖脂蛋白Wnt家族的信號傳導是胚胎發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)期間指導細胞 增殖、細胞極性和細胞命運決定的基礎機制之一。因此，Wnt途徑中的突變經(jīng)常與人出生缺 陷、癌癥和其他疾病相關。一個關鍵Wnt途徑是規(guī)范Wnt信號傳導途徑。
[0002] 轉錄輔助激活物目-聯(lián)蛋白是該條途徑中的分子節(jié)點。在Wnt不存在的情況下， 胞質目-聯(lián)蛋白蛋白質總是因軸蛋白復合體的作用而降解，所述軸蛋白復合體由支架蛋 白-軸蛋白、腫瘤抑制物-腺瘤結腸息肉基因產(chǎn)物（APC)、酪蛋白激酶I(CKl)和糖原合酶激 酶3(GSK3)組成。CKl和GSK3依次地磯酸化目-聯(lián)蛋白的氨基端區(qū)域，導致目-聯(lián)蛋白由 目-Trcp (E3泛素連接酶亞基）識別并隨后目-聯(lián)蛋白泛素化和蛋白酶體降解。
[0003] 目-聯(lián)蛋白的該種持續(xù)消除防止目-聯(lián)蛋白抵達細胞核，并且Wnt祀基因因而被 結合DNA的T細胞因子/淋己樣增進因子（TCF/LE巧蛋白家族阻遏。當Wnt配體與7次跨 膜卷曲蛋白（Fz或Fzd)受體和其輔助受體（低密度脂蛋白受體-相關蛋白6(LRP6))或其 近親LRP5結合時，Wnt/目-聯(lián)蛋白途徑激活。類似的Wnt-Fz-LRPS復合物的形成，連同支 架蛋白蓬亂蛋白（Dishevelled)值Vl)的再招募一起，導致LRP6磯酸化W及軸蛋白復合體 激活和再招募至受體。該些事件導致抑制軸蛋白介導的目-聯(lián)蛋白磯酸化并且因而穩(wěn)定 目-聯(lián)蛋白，所述目-聯(lián)蛋白積累、穿行至細胞核W與TCF/LEF形成復合體并激活Wnt祀基 因表達。
[0004] 鑒于Wnt/目-聯(lián)蛋白信號傳導在發(fā)育和穩(wěn)態(tài)中至關重要的作用，Wnt途徑組分的 突變與許多病癥和疾病相關毫不令人梅訝。McDonald等人，2009Dev. Cell 17:9-26。已 經(jīng)充分記錄失調的Wnt/目-聯(lián)蛋白信號傳導與癌癥相關、尤其與結直腸癌相關?；疘akis 2007. Qirr. Opin. Genet. Dev. 17:45-51。因APC缺乏或阻止目-聯(lián)蛋白降解的目-聯(lián)蛋白 突變所致的組成型激活的目-聯(lián)蛋白信號傳導導致造成細胞預先傾向于形成腫瘤的過多 干細胞更新/增殖。實際上，干細胞中APC缺失或目-聯(lián)蛋白激活對于腸道瘤形成是必需 的。化Chs 2009Cell 137:811-819。
[0005] 目-聯(lián)蛋白中的突變、目-聯(lián)蛋白的水平和細胞區(qū)室化改變和Wnt/目-聯(lián)蛋白途徑 的其他崎變因此直接或間接地參與許多疾病。在目-聯(lián)蛋白相關的一些癌癥中，腫瘤生長 需要目-聯(lián)蛋白，但是目-聯(lián)蛋白不擴增、過量表達或錯誤定位。
[0006] 需要與目-聯(lián)蛋白相關疾病相關的治療。 發(fā)明簡述
[0007] 本公開提供用于抑制祀基因目-聯(lián)蛋白的針對目-聯(lián)蛋白的RNAURNA干擾）齊U， 所述RNAi劑可用于治療目-聯(lián)蛋白相關疾病，例如：結腸的腺瘤息肉、結直腸癌、基底細胞 癌、乳腺癌、腎癌、Wilm腫瘤、髓母細胞瘤、卵巢癌、腎上腺皮質腫瘤、胃癌、肝癌、黑色素瘤、 膜腺癌、前列腺癌、腎癌、異位性齒和味乳突（taste papillae)、皮膚癌、毛基質瘤、間變性 甲狀腺癌（anaplastic thyroid carcinoma)、和子宮癌肉瘤、少牙崎形、骨質疏松癥、衰老、 退行性疾病、禱瘡、慢性傷口 W及受損的傷口愈合，W及相似和相關的疾病。本公開還涵蓋 一種治療患有至少部分由目-聯(lián)蛋白表達介導的病態(tài)的人類受試者的方法，所述方法包括 步驟；向受試者施用治療有效量的針對目-聯(lián)蛋白的RNAi齊U。
[0008] 本公開提供可用于減少受試者（例如哺乳動物，如人）中目-聯(lián)蛋白水平的特異 性RNAi劑和方法。本公開特別地提供包含目-聯(lián)蛋白的至少15個或更多個連續(xù)核巧酸的 雙鏈RNAi劑。具體而言，本公開提供包含有義鏈和反義鏈的物質，其中所述有義鏈和/或 反義鏈包含與例如表1中或本文中他處提供的RNAi劑及其修飾變體和未修飾變體的那些 序列差異〇、1、2或3個核巧酸的15個或更多個連續(xù)核巧酸的序列。未修飾的序列有時稱 作"通用序列（generic)"。本公開還提供包含有義鏈和反義鏈的物質，其中所述有義鏈和/ 或反義鏈包含與例如表1中或本文中他處提供的RNAi劑及其修飾變體和未修飾變體的那 些序列差異〇、1、2或3個核巧酸的19個或更多個連續(xù)核巧酸的序列。有義鏈和反義鏈可 W是連續(xù)的，或共價結合，例如，借助環(huán)或接頭共價結合。在一個實施方案中，RNAi劑特別 可W包含每條鏈小于約30個核巧酸，例如，如17至23個核巧酸，18至22個核巧酸，17至 23個核巧酸，和/或19至21個核巧酸，和/或19至30個核巧酸和/或如例如在表1、2、 3、4、5、6、7、8和/或9中或本文中他處提供的那些核巧酸。
[0009] 雙鏈RNAi劑質可W具有0、1或2個平末端，和/或從一個末端或3'末端和/或 5'末端具有含1、2、3個或4個核巧酸（即，1至4個核巧酸）的突出端。雙鏈RNAi劑也可 W任選地包含一個或兩個3'帽結構和/或一個或多個修飾的核巧酸。如本文中提供的序 列的修飾變體包括該些變體，所述變體否則相同，但是含有天然存在的核巧酸對相應修飾 核巧酸置換。
[0010] 另外，RNAi劑可W僅含有天然存在的核糖核巧酸亞單位，或針對一個或多個替換 核巧酸亞單位的糖、磯酸醋或堿基的一個或多個修飾，無論它們是否包含核糖核巧酸亞單 位或脫氧核糖核巧酸亞單位。在一個實施方案中，公開RNAi劑的修飾變體具有替換尿巧 的胸巧（作為RNA，或優(yōu)選地，DNA)。在一個實施方案中，公開RNAi劑的修飾變體包括該些 RNAi劑，所述RNAi劑具有相同的序列（例如，相同堿基序列），但是具有針對一個或多個核 巧酸亞基的糖、磯酸醋或堿基中一者或多者的一個或多個修飾。在一個實施方案中，所述修 飾改善RNAi劑的功效、穩(wěn)定性（例如，針對血清和/或腸液中的核酸酶）和/或降低免疫 原性。本公開的一個方面涉及包含至少一個非天然核堿基（nucleobase)的雙鏈寡核巧酸。 在某些實施方案中，非天然核堿基是二氣甲苯基、硝基剛巧基、硝基化咯基或硝基咪哇基。 在一個特定實施方案中，非天然核堿基是二氣甲苯基。在某些實施方案中，兩條寡核巧酸鏈 中僅一條鏈含有非天然核堿基。在某些實施方案中，兩條寡核巧酸鏈均含有非天然核堿基。
[0011] RNAi劑可W任選地連接至配體，例如膽固醇或其衍生物，其中選擇所述配體W改 善RNAi劑的一種或多種特征，例如，穩(wěn)定性、分布和/或細胞攝入。RNAi劑可W是分離的或 是用于本文所述方法的藥物組合物的部分。藥物組合物可W任選地包含兩個或更多個RNAi 齊U，每一種涉及目-聯(lián)蛋白mRNA的相同或不同區(qū)段。任選地，藥物組合物還可W包含用于 任何目-聯(lián)蛋白相關疾病的任何已知治療或與其聯(lián)合使用。
[0012] 本公開還提供了用于減少細胞中目-聯(lián)蛋白mRNA水平的方法，特別在W目-聯(lián)蛋 白過量表達或過多活性為特征的疾病情況下。該類方法包括向細胞施用一種或多種本公開 的RNAi劑的步驟，如下文進一步描述。本發(fā)明的方法利用參與RNA干擾的細胞機制W選 擇性降解細胞中的祀RNA，并且由使細胞與本公開的一種RNAi劑接觸的步驟組成。本公開 還涵蓋一種治療患有至少部分由目-聯(lián)蛋白表達、過量表達、過多活性或不恰當細胞區(qū)室 化介導的病態(tài)的人類受試者的方法，所述方法包括步驟：向受試者施用治療有效量的針對 目-聯(lián)蛋白的RNAi劑。額外的方法涉及其中病情進展（例如，腫瘤生長）需要目-聯(lián)蛋白 的病態(tài)，雖然目-聯(lián)蛋白未擴增、過量表達或錯誤定位。該類方法可W對細胞直接進行或 可W通過向細胞或受試者施用本公開的一種或多種RNAi劑/藥物組合物，而對哺乳動物受 試者進行。減少細胞中的祀目-聯(lián)蛋白RNA導致所產(chǎn)生的編碼的目-聯(lián)蛋白的量減少。在 生物中，該種可W導致恢復Wnt/目-聯(lián)蛋白途徑中的平衡，和/或阻止目-聯(lián)蛋白積累，和 /或恢復目-聯(lián)蛋白的恰當細胞區(qū)室化，和/或目-聯(lián)蛋白活性和/或表達減少，和/或阻 止目-聯(lián)蛋白介導的Wnt相關基因（如原癌基因c-myc)激活，和/或改善、治療和/或預 防目-聯(lián)蛋白相關疾病。在目-聯(lián)蛋白相關的一些癌癥中，腫瘤生長需要目-聯(lián)蛋白，但是 目-聯(lián)蛋白不擴增、過量表達或錯誤定位。目-聯(lián)蛋白表達水平或活性的減少因此應當限制 腫瘤生長。
[0013] 本公開的方法和組合物，例如，該方法和目-聯(lián)蛋白RNAi劑組合物，可W W本文所 述的任何劑量和/或制劑W及W本文所述的任何施用途徑一起使用。
[0014] 在附圖和下文描述中闡述本公開的一個或多個實施方案的詳細內(nèi)容。多種實施方 案（例如，可W使用的RNAi劑的序列、修飾、末端帽結構、組合、配體、額外治療或方法等） 的不相互排斥的要素可W彼此組合。相互排斥的組合例如包括W下事實；包含兩條鏈的 RNAi齊販定義不能具有兩個平末端和兩個突出端。另外，任何RNAi劑序列可W與本文中公 開的任何修飾或末端帽結構的集合組合，條件是該組合的要素不相互排他的。修飾、5'末端 帽結構和/或3'末端帽結構的任何組合可W隨本文中公開的任何RNAi劑序列一起使用。 任何RNAi劑可W與任何其他RNAi劑或其他治療組合物或方法組合。本公開的其他特征、 目的和優(yōu)點將從本說明書、附圖并從權利要求書中顯而易見。 附圖簡述
[0015] 圖1顯示各種修飾的核巧酸：本文中公開了可W在RNAi劑中使用的U002、U003、 U004、U005、C004、C005、A004、A005、G005 和 G004。U002 表示作為 DNA 的 2,-脫氧胸巧。 U003表示2' -脫氧尿巧。U004表示具有帶2' -0-甲基修飾的U堿基的核巧酸。U005表示 帶2' -0-甲氧己基（M犯）修飾的U堿基。C004表示帶2' -0-甲基修飾的C堿基。C005表 示帶2' -0-甲氧己基修飾的C堿基。A004表示帶2' -0-甲基修飾的A堿基。A005表示帶 2'-0-甲氧己基修飾的A堿基。G005表示帶2'0-甲基修飾的G堿基。G004表示帶2'0-甲 基修飾的G堿基。W符號U002, U003, U004等書寫的多核巧酸序列有時前綴有"X"(表示 序列的起點），并且有時在堿基之間具有"P"，表示核巧之間的磯酸二醋鍵。 發(fā)明詳述
[0016] 本公開涵蓋用于抑制祀基因目-聯(lián)蛋白的針對目-聯(lián)蛋白的RNAi齊U，所述RNAi 劑可用于治療目-聯(lián)蛋白相關疾病（例如，與目-聯(lián)蛋白中的突變和/或目-聯(lián)蛋白表達、 區(qū)室化、水平和/或活性改變相關的疾病，和/通過調節(jié)目-聯(lián)蛋白的表達、水平和/或活 性可治療的疾?。?，如結腸的腺瘤息肉、結直腸癌、基底細胞癌、乳腺癌、腎癌、Wilm腫瘤、髓 母細胞瘤、卵巢癌、腎上腺皮質腫瘤、胃癌、肝癌、黑色素瘤、膜腺癌、前列腺癌、腎癌、異位性 齒和味乳突、皮膚癌、毛基質瘤、間變性甲狀腺癌、和子宮癌肉瘤、少牙崎形、骨質疏松癥、衰 老、退行性疾病、禱瘡、慢性傷口 W及受損的傷口愈合，W及相似和相關的疾病。在目-聯(lián)蛋 白相關的一些癌癥中，腫瘤生長需要目-聯(lián)蛋白，但是目-聯(lián)蛋白不擴增、過量表達或錯誤 定位。目-聯(lián)蛋白表達水平或活性的減少因此應當限制腫瘤生長。本公開還涵蓋一種治療 患有至少部分由目-聯(lián)蛋白表達介導的病態(tài)的人類受試者的方法，所述方法包括步驟：向 受試者施用治療有效量的針對目-聯(lián)蛋白的RNAi齊IJ。
[0017] 本公開的多種實施方案包括：
[001引包含本文所述的RNAi劑的反義鏈的RNAi齊IJ。
[0019] 在一個實施方案中，本公開涉及一種組合物，其包含了含有有義鏈和反義鏈的 RNAi劑，其中反義鏈包含與例如表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中提供的針對目-聯(lián)蛋白特 異的RNAi劑（或對目-聯(lián)蛋白特異的重疊性RNAi劑的任何集合）的反義鏈差異0、1、2或 3個核巧酸的至少15個連續(xù)核巧酸。在另一個實施方案中，本公開涉及一種組合物，其包含 了含有有義鏈和反義鏈的RNAi劑，其中有義鏈包含與來自本文提供的任何序列中的RNAi 劑的有義鏈差異〇、1、2或3個核巧酸的至少15個連續(xù)核巧酸。在另一個實施方案中，本公 開涉及一種組合物，其包含了含有第一鏈和第二鏈的RNAi劑，其中第一鏈包含與本文提供 的任何RNAi劑的第一鏈差異0、1、2或3個核巧酸的至少15個連續(xù)核巧酸，并且第二鏈包 含與本文提供的任何RNAi劑的第二鏈差異0、1、2或3個核巧酸的至少15個連續(xù)核巧酸。 在另一個實施方案中，本公開涉及一種組合物，其包含了含有第一鏈和第二鏈的RNAi齊U， 其中第一鏈的序列包含本文提供的任何RNAi劑的第一鏈的序列。在另一個實施方案中，本 公開涉及一種組合物，其包含了含有第一鏈和第二鏈的RNAi劑，其中第一鏈的序列是本文 提供的任何RNAi劑的第一鏈的序列。在另一個實施方案中，本公開涉及一種組合物，其包 含了含有第一鏈和第二鏈的RNAi劑，其中第一鏈和/或第二鏈的序列包含本文提供的任何 RNAi劑的第一鏈和/或第二鏈的序列。在另一個實施方案中，本公開涉及一種組合物，其 包含了含有第一鏈和第二鏈的RNAi劑，其中第一鏈和/或第二鏈的序列是本文提供的任何 RNAi劑的第一鏈和/或第二鏈的序列。在該些多樣的實施方案中，RNAi劑用于抑制祀基因 目-聯(lián)蛋白。
[0020] 特定的雙鏈體包括表1中列出的未修飾的序列和示例性修飾序列。除所描述的示 例修飾之外，可W使用提供的核巧酸序列產(chǎn)生其他修飾的變體。
[0021] 表1.針對目-聯(lián)蛋白的RNAi劑的SEQ ID NOs
[002引在表1中提供是各種目-聯(lián)蛋白RNAi雙鏈體的名稱（nickname);未修飾的有義 序列和反義序列和SEQ ID NOs;示例性修飾的有義序列和反義序列和SEQ ID NOs;和RNAi 劑在目-聯(lián)蛋白基因內(nèi)部的位置。
【權利要求】
1. 一種組合物，其包含了含有有義鏈和反義鏈的RNAi劑，其中反義鏈包含與表1中提 供的針對β -聯(lián)蛋白特異的RNAi劑的反義鏈差異0、1、2或3個核苷酸的至少15個連續(xù)核 苷酸。
2. 根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中組合物還包含針對β-聯(lián)蛋白的第二RNAi齊IJ。
3. 根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中RNAi劑包含至少一條修飾的主鏈和/或至少一 個2'修飾的核苷酸。
4. 根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中RNAi劑連接至選自以下的一種或多種物質：診 斷化合物、報道基團、交聯(lián)劑、賦予核酸酶抗性的部分、天然或異常核堿基、親脂分子、膽固 醇、脂質、凝集素、類固醇、熊果醇、龍舌蘭皂苷配基、薯蕷皂苷配基、萜、三萜、菝葜皂苷元、 無羈萜、表木栓醇衍生化的石膽酸、維生素、糖、葡聚糖、普魯分支葡聚糖、殼多糖、脫乙酰殼 多糖、合成糖、低聚乳酸酯15聚物、天然聚合物、低分子量或中分子量聚合物、菊糖、環(huán)糊 精、透明質酸、蛋白質、蛋白質結合齊U、整聯(lián)蛋白靶向分子、聚陽離子、肽、多胺、肽模擬物和/ 或轉鐵蛋白。
5. -種組合物，其包含了含有第一鏈和第二鏈的RNAi劑，其中第一鏈和第二鏈包含與 表1中提供的針對β -聯(lián)蛋白特異的RNAi劑的第一鏈和第二鏈分別差異0、1、2或3個核 苷酸的至少15個連續(xù)核苷酸。
6. 根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中組合物包含針對β_聯(lián)蛋白的第二RNAi齊IJ。
7. 根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中RNAi劑包含硫代磷酸酯和/或2' -修飾的核 苷酸。
8. 根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中RNAi劑連接至一種或多種物質，所述物質選 自：診斷化合物、報道基團、交聯(lián)劑、賦予核酸酶抗性的部分、天然或異常核堿基、親脂分子、 膽固醇、脂質、凝集素、類固醇、熊果醇、龍舌蘭皂苷配基、薯蕷皂苷配基、萜、三萜、菝葜皂苷 元、無羈萜、表木栓醇衍生化的石膽酸、維生素、糖、葡聚糖、普魯分支葡聚糖、殼多糖、脫乙 酰殼多糖、合成糖、低聚乳酸酯15聚物、天然聚合物、低分子量或中分子量聚合物、菊糖、環(huán) 糊精、透明質酸、蛋白質、蛋白質結合齊U、整聯(lián)蛋白靶向分子、聚陽離子、肽、多胺、肽模擬物 和/或轉鐵蛋白。
9. 一種治療個體中β-聯(lián)蛋白相關疾病的方法，包括步驟：向所述個體施用治療有效 量的組合物，所述組合物包含了含有有義鏈和反義鏈的RNAi劑，其中反義鏈包含與表1中 提供的針對β -聯(lián)蛋白特異的RNAi劑的反義鏈差異0、1、2或3個核苷酸的至少15個連續(xù) 核苷酸。
10. 根據(jù)權利要求9所述的方法，其中β-聯(lián)蛋白相關疾病選自：結腸的腺瘤息肉、結 直腸癌、基底細胞癌、乳腺癌、腎癌、Wilm腫瘤、髓母細胞瘤、卵巢癌、腎上腺皮質腫瘤、胃癌、 肝癌、黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、異位性齒和味乳突、皮膚癌、毛基質瘤、間變性甲 狀腺癌、和子宮癌肉瘤、少牙畸形、骨質疏松癥、衰老、退行性疾病、褥瘡和慢性傷口以及受 損的傷口愈合。
11. 根據(jù)權利要求9所述的方法，其中所述方法還包括步驟：對結腸的腺瘤息肉、結直 腸癌、基底細胞癌、乳腺癌、腎癌、Wilm腫瘤、髓母細胞瘤、卵巢癌、腎上腺皮質腫瘤、胃癌、肝 癌、黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、異位性齒和味乳突、皮膚癌、毛基質瘤、間變性甲狀 腺癌、和子宮癌肉瘤、少牙畸形、骨質疏松癥、衰老、退行性疾病、褥瘡和/或慢性傷口以及 受損的傷口愈合施用額外的治療。
12. 根據(jù)權利要求11所述的方法，其中方法還包括步驟：施用針對β-聯(lián)蛋白的額外 RNAi 劑。
13. -種抑制個體中β-聯(lián)蛋白基因表達的方法，包括步驟：向所述個體施用治療有效 量的組合物，所述組合物包含了含有有義鏈和反義鏈的RNAi劑，其中反義鏈包含與表1中 提供的針對β -聯(lián)蛋白特異的RNAi劑的反義鏈差異0、1、2或3個核苷酸的至少15個連續(xù) 核苷酸。
14. 根據(jù)權利要求13所述的方法，其中β-聯(lián)蛋白相關疾病是結腸的腺瘤息肉、結直 腸癌、基底細胞癌、乳腺癌、腎癌、Wilm腫瘤、髓母細胞瘤、卵巢癌、腎上腺皮質腫瘤、胃癌、肝 癌、黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、異位性齒和味乳突、皮膚癌、毛基質瘤、間變性甲狀 腺癌、和子宮癌肉瘤、少牙畸形、骨質疏松癥、衰老、退行性疾病、褥瘡、和慢性傷口和/或受 損的傷口愈合。
15. -種用于RNAi制劑中的藥物，所述RNAi制劑包含了含有有義鏈和反義鏈的RNAi 齊U，其中反義鏈包含與表1中提供的針對β -聯(lián)蛋白特異的RNAi劑的反義鏈差異0、1、2或 3個核苷酸的至少15個連續(xù)核苷酸。
16. 以上的任何組合物，處于藥學有效的制劑中。
17. 根據(jù)權利要求1所述的組合物，用于治療個體中β-聯(lián)蛋白相關疾病的方法中，所 述方法包括步驟：向所述個體施用治療有效量的根據(jù)權利要求1所述的組合物。
18. 根據(jù)權利要求1所述的組合物的用途，用于制造治療β-聯(lián)蛋白相關疾病的藥物。
19. 根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中全部嘧啶均是2' 0-甲基修飾的核苷酸。
20. 根據(jù)權利要求5所述的組合物，其中全部嘧啶均是2' 0-甲基修飾的核苷酸。
【文檔編號】A61K31/713GK104302768SQ201380013297
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年1月8日 優(yōu)先權日:2012年1月9日
【發(fā)明者】D·許斯肯, B·貝滕科特, D·布姆克羅特, S·庫奇曼奇, S·米爾斯坦, M·小楚拉巴赫, F·P·斯泰格邁爾, M·瓦爾穆特, J·魏勒 申請人:諾華股份有限公司