專利名稱：1－哌嗪－和1－高哌嗪－羧酸酯衍生物、制備和其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-哌嗪-和1-高哌嗪(homopiperazine)-羧酸酯衍生物、其制備和其治療用途本發(fā)明的化合物相應(yīng)于通式(I) 其中m表示等于1或2的整數(shù)；R1表示特別選自下列的基團(tuán)苯基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，唑基，噻唑基，咪唑基，二唑基，噻二唑基，三唑基，萘基，喹啉基，四氫喹啉基，異喹啉基，四氫異喹啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，噌琳基，萘啶基，苯并呋喃基，二氫苯并呋喃基，苯并噻吩基，二氫苯并噻吩基，吲哚基，苯并唑基，苯并異唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并咪唑基，吲唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶基，二氫呋喃并吡啶基，噻吩并吡啶基，二氫噻吩并吡啶基，咪唑并吡啶基，咪唑并嘧啶基，吡唑并吡啶基，唑并吡啶基，異唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，異噻唑并吡啶基，這些基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R3取代，R3可以相同或不同，或任選被基團(tuán)R4取代；R2表示通式CHR5CONHR6的基團(tuán)，R3表示鹵素原子或羥基，氰基，硝基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-硫烷基，C1-6-氟烷基，C1-6-氟烷氧基，-O-(C2-3-亞烷基)-，-O-(C1-3-亞烷基)-O-，C1-6-氟硫基烷基，C3-7-環(huán)烷基，C3-7-環(huán)烷基-C1-3-亞烷基，哌啶基，芐氧基，哌嗪基，吡咯烷基，嗎啉基，苯氧基，NR7R8，NHCOR7，NHSO2R7，COR7，CO2R7，CONR7R8，SO2R7或SO2NR7R8基團(tuán)，R4表示特別選自下列的基團(tuán)苯基，苯并呋喃基，萘基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，三嗪基，唑基，噻唑基，咪唑基，二唑基，噻二唑基，三唑基，喹啉基，四氫喹啉基，異喹啉基，四氫異喹啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，噌啉基，咪唑嘧啶基，苯并噻吩基，吲哚基，苯并唑基，苯并異唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并咪唑基，吲唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶基，二氫呋喃并吡啶基，噻吩并吡啶基，二氫噻吩并吡啶基，咪唑并吡啶基，咪唑并嘧啶基，吡唑并吡啶基，唑并吡啶基，異唑并吡啶基，噻唑并吡啶基或異噻唑并吡啶基；基團(tuán)R4可以被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R3取代，R3可以相同或不同，R5表示氫原子或C1-3-烷基；R6表示氫原子或C1-6-烷基，C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-3-亞烷基；R7和R8相互獨(dú)立地表示氫原子、C1-3-烷基或苯基。
在通式(I)的化合物之中，化合物的第一個(gè)亞組由符合下列條件的化合物構(gòu)成m表示等于1或2的整數(shù)；和/或R1表示特別選自下列的基團(tuán)苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，萘基，喹啉基，異喹啉基，苯并異唑基，噻吩并吡啶基，這些基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R3取代，特別是任選被一或兩個(gè)基團(tuán)R3取代，R3可以相同或不同；和/或R2表示通式CHR5CONHR6的基團(tuán)；和/或R3表示鹵素原子，更特別是氯、溴或氟，或氰基，C1-6-烷基，更特別是甲基、乙基、正丙基、異丁基，C1-6-烷氧基，更特別是甲氧基，C1-6-氟烷基，更特別是CF3，C1-6-氟烷氧基，更特別是-OCH2CF3，-O-(C2-3-亞烷基)-，更特別是-O-(CH2)3-，苯氧基；和/或R5表示氫原子；和/或R6表示氫原子或C1-6-烷基，更特別是甲基。
在通式(I)的化合物之中，化合物的第二個(gè)亞組由符合下列條件的化合物構(gòu)成m等于1；和/或
R1表示特別選自下列的基團(tuán)吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，異喹啉基，這些基團(tuán)任選被基團(tuán)R3取代；和/或R2表示通式CHR5CONHR6的基團(tuán)；和/或R3表示鹵素原子，更特別是氯，或C1-6-烷基，更特別是甲基、乙基、正丙基、異丁基，C1-6-烷氧基，更特別是甲氧基，C1-6-氟烷基，更特別是CF3；和/或R5表示氫原子；和/或R6表示氫原子或C1-6-烷基，更特別是甲基。
在通式(I)的化合物之中，化合物的第三個(gè)亞組由符合下列條件的化合物構(gòu)成m表示等于1或2的整數(shù)；和/或R1表示特別選自下列的基團(tuán)苯基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基和噻二唑基，這些基團(tuán)任選被基團(tuán)R4取代；和/或R4表示特別選自下列的基團(tuán)苯基，苯并呋喃基，萘基；基團(tuán)R4可以被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R3取代，R3可以相同或不同，更特別被一或兩個(gè)基團(tuán)R3取代，R3可以相同或不同；和/或R2表示通式CHR5CONHR6的基團(tuán)；和/或R3表示鹵素原子，更特別是氯、溴或氟，或硝基，C1-6-烷基，更特別是甲基、異丙基，C1-6-烷氧基，更特別是甲氧基、乙氧基，C1-6-氟烷基，更特別是CF3，C1-6-氟烷氧基，更特別是OCF3，-O-(C1-3-亞烷基)-O-，更特別是-O-CH2-O-，芐氧基；和/或R5表示氫原子；和/或R6表示氫原子或C1-6-烷基，更特別是甲基或乙基，或C3-7-環(huán)烷基-C1-3-亞烷基，更特別是環(huán)丙基-CH2-。
在通式(I)的化合物之中，化合物的第四個(gè)亞組由符合下列條件的化合物構(gòu)成m等于1；和/或R1表示特別選自下列的基團(tuán)苯基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，這些基團(tuán)任選被基團(tuán)R4取代；和/或R4表示特別選自下列的基團(tuán)苯基，苯并呋喃基，萘基；基團(tuán)R4可以被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R3取代，R3可以相同或不同，更特別被一或兩個(gè)基團(tuán)R3取代，R3可以相同或不同；和/或R2表示通式CHR5CONHR6的基團(tuán)；和/或R3表示鹵素原子，更特別是氯、溴或氟，或硝基，C1-6-烷基，更特別是甲基、異丙基，C1-6-烷氧基，更特別是甲氧基、乙氧基，C1-6-氟烷基，更特別是CF3，C1-6-氟烷氧基，更特別是OCF3，-O-(C1-3-亞烷基)-O-，更特別是-O-CH2-O-，芐氧基；和/或R5表示氫原子；和/或R6表示氫原子或C1-6-烷基，更特別是乙基。
通式(I)的化合物可以包括一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳。它們可以以對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式存在。這些對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體、以及其混合物，包括其外消旋混合物，形成本發(fā)明的一部分。
式(I)的化合物可以以堿或酸-加成鹽的形式存在。這種加成鹽形成本發(fā)明形成的一部分。
優(yōu)選用藥學(xué)可接受的酸制備這些鹽，但有用的其它酸的鹽，例如用于純化或分離式(I)的化合物的酸，也形成本發(fā)明的一部分。
通式(I)的化合物可以是水合物或溶劑化物的形式，即與一個(gè)或多個(gè)水分子或與溶劑締合或結(jié)合的形式。這種水合物和溶劑化物也形成本發(fā)明的一部分。
在本發(fā)明的上下文中，使用下列定義-Ct-z，其中t和z可以采用數(shù)值1至7，基于碳的鏈可以含有從t至z個(gè)碳原子，例如C1-3是可以含有從1至3個(gè)碳原子的基于碳的鏈，-烷基飽和的直鏈或支鏈脂族基，例如C1-3-烷基表示1至3個(gè)碳原子的、直鏈或支鏈的基于碳的鏈，更特別是甲基、乙基、丙基或1-甲基乙基，-亞烷基飽和的直鏈或支鏈二價(jià)烷基，例如C1-3-亞烷基表示1至3個(gè)碳原子的、直鏈或支鏈的二價(jià)基于碳的鏈，更特別是亞甲基、亞乙基、1-甲基亞乙基、亞丙基，-環(huán)烷基環(huán)狀烷基，例如C3-5-環(huán)烷基表示3至5個(gè)碳原子的、環(huán)狀的基于碳的基團(tuán)，更特別是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基，-烷氧基含有飽和的直鏈或支鏈脂肪鏈的-O-烷基，-硫烷基含有飽和的直鏈或支鏈脂肪鏈的-S-烷基，-氟烷基其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被氟原子取代的烷基，
-氟烷氧基其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被氟原子取代的烷氧基，-氟硫基烷基其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被氟原子取代的烷硫基，-鹵素原子氟、氯、溴或碘。
本發(fā)明的化合物可以按照下述各種反應(yīng)路線說(shuō)明的各種方法制備。
由此，第一種制備方法(反應(yīng)路線1)包括通式(II)的胺(其中R1和m如通式(I)所定義)與通式(III)的碳酸酯(其中Z表示氫原子或硝基、R2如通式(I)所定義)在溶劑例如甲苯或二氯乙烷中、在0和80℃之間的溫度下反應(yīng)。
反應(yīng)路線1 通式(III)的碳酸酯可以按照文獻(xiàn)中描述的任何方法制備，例如通過(guò)通式HOR2的醇與氯甲酸苯基酯或4-硝基苯基氯甲酸酯在堿例如三乙胺或二異丙基乙胺的存在下、在0℃和溶劑的回流溫度之間的溫度下反應(yīng)。
按照第二方法(反應(yīng)路線2)，通式(I)的化合物可以通過(guò)如以上所定義的通式(II)的胺與通式(IIIa)的碳酸酯(其中Z表示氫原子或硝基，R5如通式(I)所定義，R表示甲基或乙基)反應(yīng)來(lái)制備。然后，使用通式R6NH2的胺將由此得到的通式(Ia)的氨基甲酸酯進(jìn)行氨解(aminolyse)而轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?I)的化合物，其中R6如通式(I)所定義。氨解反應(yīng)可以在溶劑例如甲醇或溶劑例如甲醇和四氫呋喃或甲醇和二烷的混合物中進(jìn)行。
反應(yīng)路線2 通式(IIIa)的碳酸酯可以按照文獻(xiàn)中描述的任何方法制備，例如通過(guò)通式HOCHR5COOR的醇(其中R表示甲基或乙基)與氯甲酸苯基酯或4-硝基苯基氯甲酸酯在堿例如三乙胺或二異丙基乙胺的存在下反應(yīng)。
其中R1表示被C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-3-亞烷基類型的基團(tuán)R3取代、或被通式(I)所定義的基團(tuán)R4取代的通式(I)的化合物，也可以通過(guò)例如使用烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基的硼酸在相應(yīng)的通式(I)化合物(其中R1在應(yīng)引入R3或R4的位置上被氯、溴、碘原子或被三氟甲磺酸酯基團(tuán)取代)上進(jìn)行Suzuki反應(yīng)來(lái)制備。
對(duì)于通式(I)的化合物，其中R1表示被C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-3-亞烷基類型的基團(tuán)R3或被通式(I)所定義的基團(tuán)R4取代、且R2更特別表示通式CHR5CONHR6基團(tuán)，如上所述的Suzuki反應(yīng)可以在如以上所定義的通式(Ia)的氨基甲酸酯上進(jìn)行。如以上所定義的通式R6NH2的胺在如此得到的氨基甲酸酯上的作用，將得到通式(I)的化合物。
通式(II)的化合物，當(dāng)沒有描述它們的制備模式時(shí)，其是可商業(yè)購(gòu)買的，或在文獻(xiàn)中描述的，或甚至可以按照其中所描述的方法制備，或是按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
通式R6NH2的胺是可商業(yè)購(gòu)買的。
按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的主題還是式(Ia)的化合物。這些化合物可用作合成式(I)化合物的中間體。
下述的實(shí)施例舉例說(shuō)明了本發(fā)明的一些化合物的制備。這些實(shí)施例沒有限制本發(fā)明，而僅僅是用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。用微量分析和IR和NMR和/或LC-MS譜(液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用)來(lái)確定得到的化合物的結(jié)構(gòu)和純度。
m.p.(℃)表示以攝氏溫度表示的熔點(diǎn)。實(shí)施例標(biāo)題中括號(hào)內(nèi)的標(biāo)號(hào)對(duì)應(yīng)于以下表中第一欄的數(shù)字實(shí)施例1(化合物44)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-{4′-[(三氟甲基)氧基]-4-聯(lián)苯基}-1-哌嗪羧酸酯 1.1.[(苯氧羰基)氧基]乙酸乙酯在室溫下，將32毫升(256mmol)氯甲酸苯基酯慢慢地加入到25克(240mmol)乙醇酸乙酯和55毫升(315mmol)二異丙基乙胺的500毫升甲苯溶液中。繼續(xù)在室溫下攪拌2小時(shí)。
分離出所形成的鹽，并減壓濃縮濾液。
得到53.7克油性產(chǎn)物，并且不用進(jìn)一步純化就可以用于下面步驟。
1.2.2-(乙氧基)-2-氧代乙基4-(4-溴苯基)-1-哌嗪羧酸酯將5.81克(24.08mmol)1-(4-溴苯基)哌嗪和在步驟1.1中得到的6克(26.76mmol)[(苯氧羰基)氧基]乙酸乙酯的50毫升甲苯溶液在80℃加熱12小時(shí)。
將混合物回至室溫，減壓濃縮，然后將由此得到的殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，用20/80而后30/70的乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物洗脫。
由此得到7.75克油形式的純產(chǎn)物，其在室溫下結(jié)晶。
m.p.(℃)80-82℃
1.3.2-(乙氧基)-2-氧代乙基4-{4′-(三氟甲基)氧基]-4-聯(lián)苯基}-1-哌嗪羧酸酯在惰性氣氛下，加入懸浮在18毫升1，2-二甲氧基乙烷中的步驟1.2中得到的2克(5.39mmol)2-(乙氧基)-2-氧代乙基4-(4-溴苯基)-1-哌嗪羧酸酯、3.33克(16.16mmol)4-(三氟甲氧基)苯基硼酸和4.57克(21.55mmol)磷酸鉀水合物。然后加入0.62克(0.54mmol)的四(三苯基膦)鈀。然后在大約80℃下將反應(yīng)混合物保持12小時(shí)。
將其減壓濃縮。用二氯甲烷和水處理殘余物，分離出水相，用二氯甲烷提取兩次，將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓濃縮濾液。將由此得到的殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，用30/70的乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物洗脫。
得到1.65克白色固體形式的產(chǎn)物。
m.p.(℃)112-116℃1.4.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-{4′-[(三氟甲基)氧基]-4-聯(lián)苯基}-1-哌嗪羧酸酯將7.10毫升(14.15mmol)甲胺(2M)的四氫呋喃溶液加入到步驟1.3中制備的1.60克(3.54mmol)2-(乙氧基)-2-氧代乙基4-{4′-[(三氟甲基)氧基]-4-聯(lián)苯基}-1-哌嗪羧酸酯的14毫升甲醇溶液中。繼續(xù)在室溫下攪拌12小時(shí)。
減壓濃縮后，通過(guò)硅膠色譜純化所得到的殘余物，用97/3的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫。得到固體，用乙酸乙酯和二異丙醚的混合物進(jìn)行重結(jié)晶。
由此得到0.86克白色固體形式的純產(chǎn)物。
LC-MSM+H＝438m.p.(℃)187-189℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.90(d，3H)；3.25(m，4H)；3.70(m，4H)；4.60(s，2H)；6.10(寬s，1H)；7.0(d，2H)；7.30(d，2H)；7.50(d，2H)；7.60(d，2H).
實(shí)施例2(化合物37)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-[3′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]-1-哌嗪羧酸酯
2.1.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-硝基苯基碳酸酯在室溫下，將5.93克(29.4mmol)4-硝基苯基氯甲酸酯分批加入到2.62克(29.4mmol)2-羥基-N-甲基乙酰胺和16.5克(58.7mmol)加載的二異丙基乙胺(Ps-DIEA源于Argonaut，加載量＝3.56mmol/克)的250毫升二氯甲烷懸浮液中。繼續(xù)在室溫下進(jìn)行軌道攪拌16小時(shí)。
濾出樹脂，并用150ml二氯甲烷沖洗，減壓濃縮濾液。
得到6克淺黃色固體形式的產(chǎn)物(純度估計(jì)為70％)，并且不用進(jìn)一步純化就可以在下面步驟中使用。
2.2.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-(4-溴苯基)-1-哌嗪羧酸酯將1.17克(4.85mmol)1-(4-溴苯基)哌嗪加入到在步驟2.1.中得到的1.47克(4mmol)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-硝基苯基碳酸酯的18毫升1，2-二氯乙烷溶液中。將該反應(yīng)混合物在65℃加熱2.25小時(shí)。
使混合物回到室溫，然后減壓濃縮。在二氯甲烷中處理油性黃色殘余物，并依次用氫氧化鈉(1N)、水、5％檸檬酸水溶液、水而后鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥該有機(jī)相，減壓濃縮。用二異丙醚洗滌后，得到1.3克白色固體形式的產(chǎn)物。
2.3.接枝于Merrifield樹脂的鈀催化劑的合成在惰性氣氛下，將以0.5M銷售的54.6毫升(27.3mmol)二苯基磷化鋰的THF溶液加入到5克(3.5mmol)Merrifield樹脂(Fluka，200-400目，與2％的二乙烯基苯(DVB)交聯(lián)，加載量＝0.7mmol/克)的50毫升無(wú)水四氫呋喃(THF)懸浮液中。在室溫下繼續(xù)進(jìn)行軌道攪拌24小時(shí)，然后加入60毫升丙酮和20毫升水。濾出樹脂，并依次用水、丙酮、THF、THF/H2O(2/1)混合物、THF、甲苯、二氯甲烷和乙醚洗滌，然后在真空中干燥2小時(shí)。
將由此得到的樹脂懸浮液在70℃、在47毫升乙醇和23毫升甲苯中保持24小時(shí)。過(guò)濾后，依次用丙酮、THF和乙醚洗滌樹脂?？偣?，該處理過(guò)程重復(fù)四次，以除去聚合物的可溶組分。將由此得到的樹脂真空干燥2小時(shí)。
將0.18克(0.16mmol)的四(三苯基膦)鈀加入到該樹脂的60毫升甲苯懸浮液中，并在95℃保持反應(yīng)混合物24小時(shí)。
使混合物冷卻至室溫，濾出樹脂，并依次用丙酮、THF而后乙醚洗滌。得到5.135克樹脂，并且不用進(jìn)一步純化就可以用于下面步驟。
2.4.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-[3′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]-1-哌嗪羧酸酯加入懸浮在3毫升甲苯和0.3毫升乙醇中的步驟2.2.得到的0.18克(0.5mmol)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-(4-溴苯基)-1-哌嗪羧酸酯、0.21克(1.1mmol)3-(三氟甲基)苯基硼酸和0.16克(1.5mmol)碳酸鈉。然后加入步驟2.3.中得到的0.14克(～10mol％)加載的鈀催化劑，并在80℃繼續(xù)進(jìn)行軌道攪拌48小時(shí)。
使混合物回至室溫，濾出樹脂，用二氯甲烷沖洗，減壓濃縮濾液。
將殘余物在5毫升二氯甲烷中處理，并用水洗滌，而后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。通過(guò)疏水性的柱體過(guò)濾有機(jī)相，然后減壓濃縮濾液。
得到油性殘余物，其可用二異丙醚結(jié)晶。
得到0.15克白色晶體。
LC-MSM+H＝422m.p.(℃)129-130℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.95(d，3H)；3.20-3.35(m，4H)；3.65-3.80(m，4H)；4.65(s，2H)；6.05(寬s，1H)；7.05(d，2H)；7.50-7.60(m，4H)；7.65-7.80(m，2H)實(shí)施例3(化合物76)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-哌嗪羧酸酯
3.1.1，1-二甲基乙基4-(5-溴-2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯將懸浮在27毫升二甲亞砜(DMSO)中的29.2克(157mmol)1，1-二甲基乙基1-哌嗪羧酸酯、37克(157mmol)2，5-二溴吡啶和21.7克(157mmol)碳酸鉀加入到反應(yīng)釜中。然后在150℃加熱該混合物21小時(shí)。
使反應(yīng)混合物回至室溫，在乙酸乙酯和水中處理，然后通過(guò)過(guò)濾分離出不溶性物質(zhì)。分離出水相，用乙酸乙酯提取兩次，并將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮濾液。將得到的殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，用99/1的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫。
由此得到44克白色固體形式的產(chǎn)物。
m.p.(℃)83-85℃3.2.1-(5-溴-2-吡啶基)哌嗪在室溫下，將49毫升(272mmol)鹽酸的異丙醇溶液加入到在步驟3.1.中得到的18.60克(54.40mmol)1，1-二甲基-乙基4-(5-溴-2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯的100毫升1.4-二烷溶液中。然后在大約60℃下保持反應(yīng)混合物3小時(shí)。
將混合物減壓濃縮至干。將得到的二鹽酸鹽接納在200毫升二氯甲烷和200水中，而后伴隨著攪拌分批加入10克碳酸氫鈉。通過(guò)沉降分離各相，用二氯甲烷提取水相兩次，并將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。
得到12克白色固體形式的產(chǎn)物。
m.p.(℃)72℃3.3.2-(乙氧基)-2-氧代乙基4-(5-溴-2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯該方法按照實(shí)施例1(步驟1.2)中所述的方法進(jìn)行。從在步驟3.2.中得到的6克(24.80mmol)1-(5-溴-2-吡啶基)哌嗪和在實(shí)施例1的步驟1.1.中制備的10.88克(48.52mmol)[(苯氧羰基)氧基]乙酸乙基酯開始，利用硅膠色譜、用15/85而后30/70的乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物洗脫后，得到6.70克油形式的產(chǎn)物，將其結(jié)晶至白色固體。
3.4.2-(乙氧基)-2-氧代乙基4-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-哌嗪羧酸酯該方法按照實(shí)施例1(步驟1.3)中所述的方法進(jìn)行。從在步驟3.3.中得到的3克(8.06mmol)2-(乙氧基)-2-氧代乙基4-(5-溴-2-吡啶基)-1-哌嗪-羧酸酯、4.59克(24.17mmol)3-(三氟甲基)苯基硼酸、6.84克(32.23mmol)磷酸鉀水合物和0.93克(0.806mmol)四(三苯基膦)鈀開始，利用硅膠色譜、用30/70的乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物洗脫后，得到2.22克白色固體形式的產(chǎn)物。
3.5.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-哌嗪羧酸酯該方法按照實(shí)施例1(步驟1.4)中所述的方法進(jìn)行。從在步驟3.4.中得到的1.50克(3.43mmol)2-(乙氧基)-2-氧代乙基4-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-哌嗪羧酸酯和8.6毫升(17.15mmol)甲胺的四氫呋喃溶液(2M)開始，利用硅膠色譜、用97/3的二氯甲烷和甲醇混合物洗脫后，而后用二異丙醚洗滌，得到1.18克白色固體形式的產(chǎn)物。
LC-MSM+H＝423m.p.(℃)158-160℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.90(d，3H)；3.75(寬峰s，8H)；4.65(s，2H)；6.05(寬峰s，1H)；6.75(d，1H)；7.50-7.80(多重峰，5H)；8.50(d，1H).
實(shí)施例4(化合物79)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-{5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-哌嗪羧酸酯
4.1.2-(乙氧基)-2-氧代乙基4-{5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-哌嗪羧酸酯該方法按照實(shí)施例1(步驟1.3)中所述的方法進(jìn)行。從在實(shí)施例3的步驟3.3.中得到的4克(10.75mmol)2-(乙氧基)-2-氧代乙基4-(5-溴-2-吡啶基)-1-哌嗪-哌嗪羧酸酯、5.50克(28.96mmol)4-(三氟甲基)苯基硼酸、9.12克(42.99mmol)磷酸鉀水合物和1.24克(1.07mmol)四(三苯基膦)鈀開始，利用硅膠色譜、用30/70的乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物洗脫后，得到2.78克白色固體形式的產(chǎn)物。
4.2.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-{5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-哌嗪羧酸酯該方法按照實(shí)施例1(步驟1.4)中所述的方法進(jìn)行。從在步驟4.1.中得到的2.77克(6.33mmol)2-(乙氧基)-2-氧代乙基4-{5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-哌嗪羧酸酯和15.80毫升(31.67mmol)甲胺的四氫呋喃溶液(2M)開始，利用硅膠色譜、用97/3的二氯甲烷和甲醇混合物洗脫后，而后用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到1.69克白色固體形式的產(chǎn)物。
LC-MSM+H＝423m.p.(℃)206-209℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.90(d，3H)；3.70(寬峰s，8H)；4.65(s，2H)；6.05(寬峰s，1H)；6.75(d，1H)；7.60-7.75(m，4H)；7.80(dd，1H)；8.50(d，1H).
實(shí)施例5(化合物83)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-(5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯
5.1.1，1-二甲基乙基2-(甲基氨基)-2-氧代乙基1，4-哌嗪二羧酸酯在大約0℃，將0.53克(2.85mmol)1，1-二甲基乙基1-哌嗪羧酸酯的5毫升1，2-二氯乙烷溶液逐滴加入到冷卻至0℃的、在實(shí)施例2的步驟2.2.中制備的1.1克(3mmol)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-硝基苯基碳酸酯的10毫升1，2-二氯乙烷溶液中。在0℃持續(xù)攪拌1小時(shí)，而后在室溫下攪拌3小時(shí)。
將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將由此得到的殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，用20/80的乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物洗脫。逐漸增加梯度，用乙酸乙酯完成洗脫。
得到油性殘余物，其可用二異丙醚結(jié)晶。
得到0.61克白色固體形式的產(chǎn)物，并且不用進(jìn)一步純化就可以用于下面步驟。
5.2.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基1-哌嗪羧酸酯鹽酸鹽將25毫升6N氯化氫的異丙醇溶液加入到按照步驟5.1.得到的2.68克(8.9mmol)的2-(甲基氨基)-2-氧代乙基1，1-二甲基乙基-1，4-哌嗪二羧酸酯的25毫升二氯甲烷溶液中。持續(xù)在室溫下攪拌1小時(shí)。
通過(guò)疏水性的柱體過(guò)濾除去有機(jī)相，并將酸性水相減壓濃縮。
用異丙醇結(jié)晶后，得到2.05克白色固體形式的產(chǎn)物，其不用進(jìn)一步純化就可以用于下面步驟。
m.p.(℃)167-169℃5.3.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-(5-硝基-2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯將1.84克(11.6mmol)2-氯-5-硝基吡啶加入到在步驟5.2.中得到的2.05克(8.62mmol)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基1-哌嗪羧酸酯鹽酸鹽和3.85毫升(22.4mmol)N，N-二異丙基乙胺的55毫升1，2-二氯乙烷溶液中。將反應(yīng)混合物在70℃保持5小時(shí)。
使混合物冷卻至室溫，并減壓濃縮，將由此得到的殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，用98/2的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫。
得到2.48克淺黃色固體形式的產(chǎn)物，并且不用進(jìn)一步純化就可以用于下面步驟。
5.4.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-(5-氨基-2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯將0.24克的10％鈀/活性炭加入到在步驟5.3.中制備的0.64克(1.98mmol)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-(5-硝基-2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯的90毫升乙酸乙酯懸浮液中。在60psi的氫氣氛圍下、在室溫下持續(xù)攪拌14小時(shí)。
濾出催化劑后，減壓濃縮濾液，并將由此得到的殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，用98/2的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫。
得到0.47克紫色油形式的產(chǎn)物，并且不用進(jìn)一步純化就可以用于下面步驟。
5.5.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-(5-碘代-2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯將溶于3.5毫升水的0.16克(2.2mmol)亞硝酸鈉溶液慢慢地加入到冷卻至0℃的、在步驟5.4.中制備的0.47克(1.5mmol)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-(5-氨基-2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯的15毫升硫酸水溶液(0.33N)的溶液中。在大約0℃持續(xù)攪拌半小時(shí)，慢慢地加入0.83克(5mmol)碘化鉀。在此溫度下持續(xù)攪拌半小時(shí)，然后在85℃將反應(yīng)混合物保持2小時(shí)。
冷卻至室溫后，通過(guò)加入飽和碳酸氫鈉水溶液將反應(yīng)介質(zhì)堿化至pH值＝14。用二氯甲烷提取水相三次，將合并的有機(jī)相用35％硫代亞硫酸鹽水溶液、水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓濃縮濾液，并將由此得到的殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，用98/2的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫。
用二異丙醚洗滌后，得到0.35克米色固體形式的產(chǎn)物，其不用純化就可以用于下面步驟。
5.6.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-(5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯該方法按照實(shí)施例2(步驟2.4)中所述的方法進(jìn)行。從在步驟5.5.中得到的0.250克(0.61mmol)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-(5-碘代-2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯、0.51克(2.44摩爾)4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、在實(shí)施例2的步驟2.1.中制備的0.61克(～8mol％)在固體載體上的鈀催化劑、和懸浮在12毫升甲苯和3毫升乙醇中的2.9毫升(7.32mmol)碳酸鈉水溶液(2.5M)開始，利用硅膠色譜、用98/2的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫后，而后用二異丙醚洗滌，得到0.092克白色固體形式的產(chǎn)物。
LC-MSM+H＝439m.p.(℃)188-190℃1H NMR(CDCl3)(ppm)2.90(d，3H)；4.70(寬峰s，8H)；4.65(s，2H)；6.05(寬峰s，1H)；6.75(dd，1H)；7.30(d，2H)；7.55(d，2H)；7.75(dd，1H)；8.45(dd，1H).
實(shí)施例6(化合物63)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-[5-(2-甲基丙基)-2-吡啶基]-1-哌嗪羧酸酯 6.1.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-(5-溴-2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯該方法按照實(shí)施例1(步驟1.4)中所述的方法進(jìn)行。從在實(shí)施例3的步驟3.3.得到的2.20克(5.91mmol)2-(乙氧基)-2-氧代乙基4-(5-溴-2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯和14.80毫升(29.55mmol)甲胺的四氫呋喃溶液(2M)開始，用二異丙醚結(jié)晶后，得到白色固體形式的產(chǎn)物。
6.2.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-[5-(2-甲基丙基)-2-吡啶基]-1-哌嗪羧酸酯在惰性氣氛下將步驟6.1.中得到的0.88克(2.47mmol)的2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-(5-溴-2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯，0.33克(3.22mmol)的異丁基硼酸，1.16克(5.44mmol)的水合磷酸鉀和懸浮在11毫升甲苯中的0.07克(0.25mmol)三環(huán)己基膦放在一起。然后加入0.028克(0.12mmol)的雙乙酸鈀。然后將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)。
使混合物冷卻到室溫，然后加入15毫升水和15毫升乙酸乙酯。通過(guò)用多孔狀淀土過(guò)濾分出鹽，通過(guò)沉降分離各相，將水相用乙酸乙酯提取物兩次，并將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)除去溶劑后，將得到的殘余物在硅膠上色譜純化，用97/3的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫。
用二異丙醚結(jié)晶后，得到0.17克白色固體形式的產(chǎn)物。
LC-MSM+H＝335m.p.(℃)127-129℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)0.90(d，6H)；1.80(m，1H)；2.35(d，2H)；2.90(d，3H)；3.60(m，8H)；4.65(s，2H)；6.10(寬s，1H)；6.60(d，1H)；7.35(dd，1H)；8.0(d，1H).
實(shí)施例7(化合物85)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-{6-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基}-1-哌嗪羧酸酯 7.1.1，1-二甲基乙基4-(3-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯在惰性氣氛下引入懸浮在100毫升甲苯中的7.07克(44.74mmol)的3-溴吡啶，10克(53.69mmol)的1，1-二甲基乙基1-哌嗪羧酸酯，6.02克(62.64mmol)的叔丁醇鈉和0.836克(1.34mmol)的(2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘)(BINAP)。然后加入0.41克(0.45mmol)的[三(二亞芐基丙酮)二鈀](Pd2(dba)3)。然后將反應(yīng)混合物回流22小時(shí)。
使混合物冷卻至室溫，通過(guò)用玻璃纖維過(guò)濾分離出鹽，然后將濾液減壓濃縮。將殘余物接納在100毫升乙酸乙酯和100毫升水中，分出水相，和用乙酸乙酯提取若干次，將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并將濾液減壓濃縮。將由此得到的殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，用98/2而后95/5的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫。
得到9.80克油形式的產(chǎn)物，其在室溫下結(jié)晶。
7.2.1，1-二甲基乙基4-(6-溴-3-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯將2.70克(15.19mmol)的N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)分批加入至步驟7.1.中得到的4克(15.19mmol)1，1-二甲基乙基4-(3-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯在50毫升乙腈中的溶液中，冷卻至約0℃。在0℃持續(xù)攪拌15分鐘而后在室溫下攪拌2小時(shí)。
向反應(yīng)介質(zhì)中加入100毫升氫氧化鈉水溶液(1M)和100毫升乙酸乙酯。分離出水相，用乙酸乙酯提取兩次，并將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮濾液。
由此得到5.16克橙黃色固體形式的產(chǎn)物，并且不用進(jìn)一步純化就可以用于下面步驟。
7.3.1-(6-溴-3-吡啶基)哌嗪將11.20毫升(150.77mmol)三氟乙酸慢慢地加入到5.16克(15.08mmol)在步驟7.2得到的1，1-二甲基乙基4-(6-溴-3-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯在70毫升的二氯甲烷的懸浮液中。繼續(xù)在室溫下攪拌16小時(shí)。
將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將殘余物接納于40毫升氯仿中，然后慢慢地加入4毫升氫氧化鈉水溶液(10M)。分出水相，而后用氯仿提取兩次。合并有機(jī)相，并用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并將濾液減壓濃縮。
由此得到5.16克橙色油形式的產(chǎn)物，其在室溫下結(jié)晶。此產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步提純可用于在下面的步驟。
7.4.2-(乙氧基)-2-氧代乙基4-(6-溴-3-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯該方法按照實(shí)施例1(步驟1.2)中所述的方法進(jìn)行。以步驟7.3.中得到的3.57克(14.76mmol)的1-(6-溴-3-吡啶基)哌嗪，和實(shí)施例1步驟1.1.中制備的3.97克(17.71mmol)的乙基[(苯氧羰基)氧基]乙酸酯為原料，在硅膠色譜分離，用99/1而后98/2二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫后，得到黃色油形式的3.75克產(chǎn)物，其在室溫下結(jié)晶。
7.5.2-(乙氧基)-2-氧代乙基4-{6-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基}-1-哌嗪羧酸酯該方法按照實(shí)施例1(步驟1.3)中所述的方法進(jìn)行。起始于步驟7.4.中得到的1.28克(3.43mmol)2-(乙氧基)-2-氧代乙基4-(6-溴-3-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯，1.96克(10.29mmol)3-(三氟甲基)苯基硼酸，2.91克(13.72mmol)水合磷酸鉀和0.40克(0.34mmol)的四(三苯基膦)鈀，在硅膠色譜分離，用35/65乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物洗脫后，得到油形式的0.98克純產(chǎn)物，其在室溫下結(jié)晶。
7.6.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-{6-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基}-1-哌嗪羧酸酯使用實(shí)施例1(步驟1.4)中所述的方法。起始于步驟7.5.中得到的0.60克(1.37mmol)2-(乙氧基)-2-氧代乙基4-{6-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基}-1-哌嗪羧酸酯，和3.40毫升(6.86mmol)甲胺的四氫呋喃溶液(2M)，在硅膠上色譜分離，用98/2而后97/3的二氯甲烷和甲醇混合物洗脫后，而后用二異丙醚洗滌，得到0.36克以白色固體形式的純產(chǎn)物。
LC-MSM+H＝423m.p.(℃)146-150℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.90(d，3H)；3.35(m，4H)；3.80(m，4H)；4.65(s，2H)；6.05(寬s，1H)；7.30(m，1H)；7.65(m，2H)；7.70(d，1H)；8.10(d，1H)；8.25(s，1H)；8.45(d，1H).
實(shí)施例8(化合物86)2-氨基-2-氧代乙基4-{6-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基}-1-哌嗪羧酸酯
將5.90毫升(41.40mmol)氨的甲醇溶液(7N)加入到實(shí)施例7步驟7.5.中得到的0.30克(0.69mmol)2-(乙氧基)-2-氧代乙基4-{6-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基}-1-哌嗪羧酸酯在6毫升1/1甲醇和四氫呋喃混合物的溶液中。在室溫下連續(xù)攪拌22小時(shí)。
減壓濃縮后，通過(guò)硅膠色譜純化所得到的殘余物，用96/4的二氯甲烷和甲醇混合物洗脫，而后用二異丙醚洗滌。
得到0.19克黃色固體形式的純產(chǎn)物。
LC-MSM+H＝409m.p.(℃)155-157℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)3.35(m，4H)；3.75(m，4H)；4.70(s，2H)；5.50(寬s，1H)；6.0(寬s，1H)；7.30(m，1H)；7.55(m，2H)；7.70(d，1H)；8.10(d，1H)；8.25(s，1H)；8.40(d，1H).
實(shí)施例9(化合物66)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-[6-(2-甲基丙基)-3-吡啶基]-1-哌嗪羧酸酯 9.1.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-(6-溴-3-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯使用實(shí)施例1(步驟1.4)中所述的方法。起始于實(shí)施例7步驟7.4.中得到的2.35克(6.32mmol)2-(乙氧基)-2-氧代乙基4-(6-溴-3-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯，和15.80毫升(31.61mmol)甲胺的四氫呋喃溶液(2M)，在硅膠上色譜分離，用98/2而后97/3的二氯甲烷和甲醇混合物洗脫后，得到1.779克以白色固體形式的產(chǎn)物。
m.p.(℃)164℃9.2.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-[6-(2-甲基丙基)-3-吡啶基]-1-哌嗪羧酸酯在惰性氣氛下引入步驟9.1.中制備的1.25克(3.50mmol)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-(6-溴-3-吡啶基)-1-哌嗪羧酸酯，和懸浮在7毫升四氫呋喃中的0.12克(0.17mmol)二氯雙(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)2Cl2)，然后加入17.50毫升(8.74mmol)溴代異丁基鋅的四氫呋喃溶液(0.5M)。在室溫下連續(xù)攪拌19小時(shí)。
將反應(yīng)混合物傾倒在25mL水和25毫升乙酸乙酯中。通過(guò)玻璃纖維濾出不溶性物質(zhì)。通過(guò)沉降分離各相，用乙酸乙酯提取水相兩次，并將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并將濾液減壓濃縮。將由此得到的殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，用95/5的二氯甲烷和甲醇混合物洗脫，而后用二異丙醚結(jié)晶。
得到0.36克褐色固體形式的產(chǎn)物。
LC-MSM+H＝335m.p.(℃)87-89℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)0.90(d，6H)；2.05(m，1H)；2.60(d，2H)；2.90(d，3H)；3.20(m，4H)；3.70(m，4H)；4.65(s，2H)；6.05(寬s，1H)；7.0-7.20(m，2H)；8.25(d，1H).
實(shí)施例10(化合物87)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-{6-[3-(三氟甲基)苯基]-3-噠嗪基}-1-哌嗪羧酸酯
10.1.2-(乙氧基)-2-氧代乙基4-(6-氯-3-噠嗪基)-1-哌嗪羧酸酯該方法按照實(shí)施例1(步驟1.2)中所述的方法進(jìn)行。起始于1.60克(8.05mmol)3-氯-6-(1-哌嗪基)噠嗪(J.Med.Chem.，18，2002，4011-4017)和實(shí)施例步驟1.1中制備的1.99克(8.86mmol)[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙基酯，在硅膠上色譜分離，用98/2二氯甲烷和甲醇混合物洗脫后，得到1.70克以白色固體形式的產(chǎn)物。
m.p.(℃)149-151℃10.2.2-(乙氧基)-2-氧代乙基4-{6-[3-(三氟甲基)苯基]-3-噠嗪基}-1-哌嗪羧酸酯該方法按照實(shí)施例1(步驟1.3)中所述的方法進(jìn)行。起始于步驟10.1.中得到的1.15克(3.50mmol)2-(乙氧基)-2-氧代乙基4-(6-氯-3-噠嗪基)-1-哌嗪羧酸酯，1.99克(10.49mmol)3-(三氟甲基)苯基硼酸，2.97克(13.99mmol)水合磷酸鉀和0.40克(0.35mmol)四(三苯基膦)鈀，在硅膠上色譜分離，用35/65而后45/55的乙酸乙酯和環(huán)己烷混合物洗脫后，得到0.67克固體形式的純產(chǎn)物。
m.p.(℃)126-128℃10.3.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-{6-[3-(三氟甲基)苯基]-3-噠嗪基}-1-哌嗪羧酸酯使用實(shí)施例1(步驟1.4)中所述的方法。起始于步驟10.2.中得到的0.66克(1.51mmol)的2-(乙氧基)-2-氧代乙基4-{6-[3-(三氟甲基)苯基]-3-噠嗪基}-1-哌嗪羧酸酯，和3毫升(6.02mmol)甲胺的四氫呋喃溶液(2M)，在硅膠上色譜分離，用96/4的二氯甲烷和甲醇混合物洗脫后，而后用二異丙醚洗滌，得到0.50克白色固體形式的產(chǎn)物。
LC-MSM+H＝424m.p.(℃)151-153℃1H NMR(DMSO)δ(ppm)2.60(d，3H)；3.55(m，4H)；3.75(m，4H)；4.45(s，2H)；7.40(d，1H)；7.80(m，3H)；8.10(d，1H)；8.35(m，2H).
實(shí)施例11(化合物103)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-(5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-吡啶基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯 11.1.1，1-二甲基乙基4-(5-溴-2-吡啶基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯向反應(yīng)釜中引入1.03克(5mmol)1，1-二甲基乙基1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯，1.19克(5mmol)2，5-二溴代吡啶和懸浮在0.90毫升二甲亞砜(DMSO)中的0.7克(5mmol)碳酸鉀。將混合物在150℃下加熱22小時(shí)。
將反應(yīng)混合物回至室溫，并將其接納乙酸乙酯中。將有機(jī)溶液用水而后用鹽水洗滌和用硫酸鈉干燥。減壓濃縮濾液，并將由此得到的殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，用99.5/0.5的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫。
得到1.63克油形式的產(chǎn)物，并且不用進(jìn)一步純化就可以用于下面步驟。
11.2.1-(5-溴-2-吡啶基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷將6毫升氯化氫的異丙醇溶液(6N)加入到在12毫升二烷和4毫升乙醇中的步驟11.1.中得到的1.63克(4.4mmol)1，1-二甲基乙基4-(5-溴-2-吡啶基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯溶液中。將反應(yīng)混合物在70℃下維持3小時(shí)。
使混合物回到室溫，然后減壓濃縮。用丙酮結(jié)晶后，得到1.32克白色固體。
將晶體接納在10毫升二氯甲烷中，并通過(guò)加入28％的氨溶液將反應(yīng)介質(zhì)堿化至pH值＝14。通過(guò)疏水性的柱體過(guò)濾回收有機(jī)相，并將濾液減壓濃縮。
得到0.96克油形式的產(chǎn)物，并且不用進(jìn)一步純化就可以用于下面步驟。
11.3.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-(5-溴-2-吡啶基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯該方法按照實(shí)施例1(步驟1.2)中所述的方法進(jìn)行。起始于0.95克(3.70mmol)步驟11.2中得到的1-(5-溴-2-吡啶基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷，和0.94克(3.70mmol)實(shí)施例2步驟2.2.中制備的2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-硝基苯基碳酸酯，在硅膠上色譜分離，用30/70的乙酸乙酯和環(huán)己烷混合物洗脫，而后用95/5的二氯甲烷和甲醇混合物洗脫后，接著用二異丙醚結(jié)晶，得到0.97克以白色固體形式的產(chǎn)物。
11.4.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-(5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-2-吡啶基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯向Pyrex反應(yīng)器中引入懸浮在3.5毫升甲苯和0.8毫升乙醇中的0.12克(0.3mmol)步驟11.3中制備的2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-(5-溴-2-吡啶基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯，0.25克(1.2mmol)4-(三氟甲氧基)苯基硼酸和0.9毫升(1.8mmol)碳酸鈉水溶液(2M)。然后加入0.07克(0.06mmol)四(三苯基膦)鈀，將反應(yīng)器密封后，將其在微波照射下在150℃下維持15分鐘。
通過(guò)沉降分離各相后回收有機(jī)相，并將濾液減壓濃縮。將由此得到的殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，用30/70/5的乙酸乙酯、環(huán)己烷和甲醇的混合物洗脫。
用二異丙醚結(jié)晶后，得到0.078克白色固體形式的產(chǎn)物。
LC-MSM+H＝452m.p.(℃)191-193℃1H NMR(DMSO)(ppm)1.70-2.00(m，2H)；2.55(d，3H)；3.25-3.40(m，2H)；3.40-3.90(m，6H)；4.35(d，2H)；6.75(d，1H)；7.35(d，2H)；7.70(寬d，2H+NH)；7.80(dd，1H)；8.45(d，1H).
以下的表1說(shuō)明了按照本發(fā)明的一些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理特性。
在該“堿或鹽”欄，“堿”表示游離堿形式的化合物，而“HCl”表示鹽酸鹽形式的化合物。在表中，OMe表示甲氧基。
在“m.p.(℃)或M+H”欄，m.p.(℃)是化合物以攝氏溫度表示的熔點(diǎn)，M+H是通過(guò)LC-MS(液相色譜-質(zhì)譜)測(cè)定的被氫原子的質(zhì)子化的化合物的質(zhì)量數(shù)值(化合物的質(zhì)量+1)。
表1
對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行藥理學(xué)試驗(yàn)以測(cè)定它們對(duì)酶FAAH(脂肪酸酰胺基水解酶)的抑制效果。
抑制的活性可用在放射酶催化試驗(yàn)中以使用FAAH的anandamide[乙醇胺1-3H]的水解產(chǎn)物(乙醇胺[1-3H])的測(cè)定為基礎(chǔ)加以證明。(LifeSciences(1995)，56，1999-2005and Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics(1997)，283，729-734)。由此，去掉小鼠腦(減去小腦)并在-80℃下存儲(chǔ)。通過(guò)用Polytron機(jī)均勻化組織而臨時(shí)制備在含有150mM NaCl和1mM乙二胺四乙酸的10mM Tris-HCl緩沖劑(pH值8)中的膜勻漿。然后在70μl含有無(wú)脂肪族酸的牛血清白蛋白(1毫克/毫升)的緩沖劑中進(jìn)行酶促反應(yīng)。將處于不同濃度的不同試驗(yàn)化合物，anandamide[乙醇胺1-3H](比活性為15-20Ci/mmol)用冷anandamide稀釋到10μM，并依次加入膜制劑(每個(gè)試驗(yàn)400μg的熔化組織)。在25℃15分鐘后，通過(guò)加入140μL氯仿/甲醇(2∶1)猝滅酶促反應(yīng)。將混合物攪拌10分鐘、然后在3500g下離心15分鐘。用液體閃爍對(duì)含有乙醇胺[1-3H]的水相等分樣品(30μL)加以計(jì)數(shù)。
在這個(gè)條件下，本發(fā)明的大多數(shù)活性化合物具有0.001和1μM之間的IC50值(抑制50％FAAH控制酶活性的濃度)。
以下的表2列出了按照一些按照本發(fā)明的化合物的IC50值。
表2
由此可見按照本發(fā)明的化合物具有酶FAAH的抑制活性。
在痛覺喪失試驗(yàn)中對(duì)本發(fā)明化合物的體內(nèi)活性加以評(píng)價(jià)。
由此，對(duì)重25到30克的雄性O(shè)F1小鼠腹膜內(nèi)(i.p.)給予PBQ(苯基苯醌，2mg/kg，在含有5％乙醇法0.9％氯化鈉溶液中)，導(dǎo)致腹部伸長(zhǎng)，在注射后5到15分鐘的時(shí)間內(nèi)平均扭曲或收縮30次。在給予PBQ之前60分鐘或120分鐘、以在吐溫80中的0.5％懸浮液的形式口服給予試驗(yàn)化合物。在此條件下，最有效的本發(fā)明化合物減少由PBQ引起的伸長(zhǎng)數(shù)35到70％，劑量范圍在1到30毫克/千克之間。
下面的表3顯示了按照本發(fā)明的一些化合物的痛覺喪失試驗(yàn)的結(jié)果。
表3
(a)1mg/kg p.o.，2小時(shí)酶FAAH(Chemistry and Physics of Lipids，(2000)，108，107-121)可催化酰胺的內(nèi)原性衍生物和各種脂肪酸酯例如N-花生四烯酰乙醇胺(anandamide)、N-棕櫚酰乙醇胺、N-油?；掖及贰⒂王０坊?-花生四烯酰丙三醇的水解。這些衍生物通過(guò)特別是與大麻素和香蘭素受體的相互作用產(chǎn)生各種藥理學(xué)活性。
本發(fā)明的化合物可阻斷該降解路徑和增加這些內(nèi)原性物質(zhì)的組織含量。在這方面它們可以用于預(yù)防和治療其中涉及內(nèi)原性大麻素和/或由酶FAAH代謝的任何其它底物的病變?？梢蕴峒暗氖牵?，下面的疾病和不適疼痛，特別神經(jīng)原類型的急性或慢性疼痛偏頭痛，神經(jīng)性疼痛包括與皰疹病毒和糖尿病有關(guān)的形式；與炎癥性疾病有關(guān)的急性或慢性疼痛關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，脊椎炎，痛風(fēng)，血管炎，Crohn′s病，過(guò)敏性腸綜合癥；急性或慢性末稍疼痛；眩暈；嘔吐；惡心，尤其是對(duì)于連續(xù)化療的惡心；進(jìn)食障礙，尤其是厭食和不同性質(zhì)的極度瘦弱；神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)病變發(fā)抖，dyskinaesia，張力障礙，痙攣狀態(tài)，強(qiáng)制和強(qiáng)迫性行為，Tourette′s綜合癥，所有形式的抑郁和任何性質(zhì)或起因的焦慮，情緒障礙，精神異常；急性和慢性神經(jīng)變性疾病Parkinson′s病，Alzheimer′s病，老年性癡呆，huntington′s舞蹈病，病灶與大腦局部缺血和與顱和骨髓外傷有關(guān)的病變；癲癇；睡眠障礙，包括睡眠窒息；心血管疾病，尤其是高血壓癥，心臟脈律不齊，動(dòng)脈硬化，心臟病發(fā)作，心臟局部缺血；腎缺血；癌癥良性皮膚腫瘤，乳頭狀瘤和大腦瘤，前列腺癌，大腦瘤(惡性膠質(zhì)瘤，髓上皮瘤，成神經(jīng)管細(xì)胞瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，胚胎起因的腫瘤，星形細(xì)胞瘤，成星形細(xì)胞瘤，室管膜瘤，寡枝神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤，血管或纖維叢癌，神經(jīng)上皮瘤，松果腺腫瘤，成室管膜細(xì)胞瘤，惡性的腦膜瘤，肉瘤病，惡性黑色素瘤，神經(jīng)鞘瘤)；免疫系統(tǒng)障礙，特別自身免疫疾病牛皮癬，紅斑狼瘡，結(jié)締組織疾病，Sjgrer′s綜合癥，僵硬椎關(guān)節(jié)炎，無(wú)差別椎關(guān)節(jié)炎，Behcet′s病，溶血性自身免疫貧血癥，多發(fā)性腦硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，淀粉樣變性，移植排斥，影響漿細(xì)胞系的疾??；變態(tài)反應(yīng)性疾病立即或遲發(fā)過(guò)敏性，過(guò)敏性鼻炎或結(jié)膜炎，接觸性皮炎；寄生蟲、病毒或細(xì)菌傳染病AIDS，腦膜炎；炎癥性疾病，特別是關(guān)節(jié)疾病關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，脊椎炎，痛風(fēng)，脈管炎，Crohn′s病，過(guò)敏性腸綜合癥；骨質(zhì)疏松癥；眼睛不適眼高血壓癥，青光眼；肺疾病呼吸途徑的疾病，支氣管痙攣，咳嗽，哮喘，慢性支氣管炎，呼吸途徑慢性阻塞，肺氣腫；胃腸疾病過(guò)敏性腸綜合癥，腸的炎癥性障礙，潰瘍，腹瀉；尿失禁和膀胱炎癥。
以堿、藥學(xué)可接受的酸加成鹽、水合物或溶劑化物形式的按照本發(fā)明的化合物在制備用于治療上述病變的藥物中的用途構(gòu)成了本發(fā)明不可分割的部分。
本發(fā)明的主題還是藥物，其包括式(I)的化合物、或式(I)化合物的藥學(xué)可接受的酸加成鹽、或者水合物或溶劑化物。這些藥物可用于治療，特別是治療上述的病變。
按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其含有作為有效成分的至少一種按照本發(fā)明的化合物。這些藥物組合物含有有效劑量的按照本發(fā)明的化合物，或所述化合物的藥學(xué)可接受的酸加成鹽、或水合物或溶劑化物，和任選地一或多種種藥學(xué)可接受的賦形劑。
所述賦形劑可按照藥用形式和所需要的給予模式從本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常用賦形劑中加以選擇。
在用于口服、舌下、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、表面、局部、鞘內(nèi)、鼻內(nèi)、透皮、肺部、眼睛或直腸給藥的本發(fā)明的藥物組合物中，上面式(I)的有效成分，或其合適的酸加成鹽，或合適的溶劑化物或水合物，可以以與標(biāo)準(zhǔn)藥用賦形劑的混合物的單位給藥形式對(duì)動(dòng)物和人給予，用于預(yù)防或治療上述障礙或疾病。
合適的單位給藥形式包括口服的形式例如片劑、軟或硬凝膠膠囊、粉末、顆粒劑、咀嚼膠和口服溶液或懸浮液，舌下、頰、氣管內(nèi)、眼內(nèi)或鼻內(nèi)的給藥形式，用于通過(guò)吸入給藥的形式，皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥形式和直腸或陰道給藥形式。對(duì)于局部施用，按照本發(fā)明的化合物可以用于乳膏劑、油膏或洗劑。
通過(guò)舉例的方式，以片劑形式的按照本發(fā)明的化合物的單位給藥形式可以包括下面的組分按照本發(fā)明的化合物50.0mg甘露糖醇 223.75mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.0mg玉米淀粉 15.0mg羥丙基甲基纖維素 2.25mg硬脂酸鎂 3.0mg將所述單位形式劑量，以使按照蓋侖制劑形式每千克體重每天給藥0.01到20毫克有效成分。
在具體的病例中可能較高或較低的劑量是合適的，且這樣的劑量也將包括在本發(fā)明內(nèi)。按照慣例，適于每個(gè)患者的劑量是由醫(yī)生按照給藥的模式、和所述患者的重量和敏感性來(lái)確定的。
按照另一個(gè)方面，本發(fā)明還涉及治療如上所述的病變的方法，包括給予效劑量的按照本發(fā)明的化合物、其與藥學(xué)可接受的酸的加成鹽、所述化合物的溶劑化物或水合物。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中m表示等于1或2的整數(shù)；R1表示特別選自下列的基團(tuán)苯基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，唑基，噻唑基，咪唑基，二唑基，噻二唑基，三唑基，萘基，喹啉基，四氫喹啉基，異喹啉基，四氫異喹啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，噌琳基，萘啶基，苯并呋喃基，二氫苯并呋喃基，苯并噻吩基，二氫苯并噻吩基，吲哚基，苯并唑基，苯并異唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并咪唑基，吲唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶基，二氫呋喃并吡啶基，噻吩并吡啶基，二氫噻吩并吡啶基，咪唑并吡啶基，咪唑并嘧啶基，吡唑并吡啶基，唑并吡啶基，異唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，異噻唑并吡啶基，這些基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R3取代，R3可以相同或不同，或任選被基團(tuán)R4取代；R2表示通式CHR5CONHR6的基團(tuán)，R3表示鹵素原子或羥基，氰基，硝基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-硫烷基，C1-6-氟烷基，C1-6-氟烷氧基，-O-(C2-3-亞烷基)-，-O-(C1- 3-亞烷基)-O-，C1-6-氟硫基烷基，C3-7-環(huán)烷基，C3-7-環(huán)烷基-C1-3-亞烷基，哌啶基，芐氧基，哌嗪基，吡咯烷基，嗎啉基，苯氧基，NR7R8，NHCOR7，NHSO2R7，COR7，CO2R7，CONR7R8，SO2R7或SO2NR7R8基團(tuán)，R4表示特別選自下列的基團(tuán)苯基，苯并呋喃基，萘基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，三嗪基，唑基，噻唑基，咪唑基，二唑基，噻二唑基，三唑基，喹啉基，四氫喹啉基，異喹啉基，四氫異喹啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，噌琳基，咪唑嘧啶基，苯并噻吩基，吲哚基，苯并唑基，苯并異唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并咪唑基，吲唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶基，二氫呋喃并吡啶基，噻吩并吡啶基，二氫噻吩并吡啶基，咪唑并吡啶基，咪唑并嘧啶基，吡唑并吡啶基，唑并吡啶基，異唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，異噻唑并-吡啶基；基團(tuán)R4可以被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R3取代，R3可以相同或不同；R5表示氫原子或C1-3-烷基；R6表示氫原子或C1-6-烷基，C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-3-亞烷基；R7和R8相互獨(dú)立地表示氫原子、C1-3-烷基或苯基；以堿、與酸的加成鹽、水合物或溶劑化物的形式。
2.按照權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于m表示等于1或2的整數(shù)；R1表示特別選自下列的基團(tuán)苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，萘基，喹啉基，異喹啉基，苯并異唑基和噻吩并吡啶基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R3取代，R3可以相同或不同；R2表示通式CHR5CONHR6的基團(tuán)；R3表示鹵素原子或氰基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-氟烷基，C1-6-氟烷氧基，-O-(C2-3-亞烷基)-，苯氧基；R5表示氫原子；R6表示氫原子或C1-6-烷基；
3.按照權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于m等于1；R1表示特別選自下列的基團(tuán)吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，異喹啉基，該基團(tuán)任選被基團(tuán)R3取代；R2表示通式CHR5CONHR6的基團(tuán)；R3表示鹵素原子，或C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-氟烷基；R5表示氫原子；R6表示氫原子或C1-6-烷基；
4.按照權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于m表示等于1或2的整數(shù)；R1表示特別選自下列的基團(tuán)苯基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，噻二唑基，該基團(tuán)任選被基團(tuán)R4取代；R4表示特別選自下列的基團(tuán)苯基，苯并呋喃基，萘基；該基團(tuán)R4可以被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R3取代，R3可以相同或不同；R2表示通式CHR5CONHR6的基團(tuán)；R3表示鹵素原子或硝基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-氟烷基，C1-6-氟烷氧基，-O-(C1-3-亞烷基)-O-，芐氧基；R5表示氫原子；R6表示氫原子或C1-6-烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-3-亞烷基。
5.按照權(quán)利要求1或4的式(I)化合物，其特征在于m等于1；R1表示特別選自下列的基團(tuán)苯基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，該基團(tuán)任選被基團(tuán)R4取代；R4表示特別選自下列的基團(tuán)苯基，苯并呋喃基，萘基；該基團(tuán)R4可以被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R3取代，R3可以相同或不同；R2表示通式CHR5CONHR6的基團(tuán)；R3表示鹵素原子或硝基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-氟烷基，C1-6-氟烷氧基，-O-(C1-3-亞烷基)-O-，芐氧基；R5表示氫原子；R6表示氫原子或C1-6-烷基；
6.制備按照權(quán)利要求1至5的任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，包括下列步驟通式(II)的胺， 其中R1和m如按照權(quán)利要求1的通式(I)所定義，與通式(III)的碳酸酯反應(yīng)， 其中Z表示氫原子或硝基，R2如按照權(quán)利要求1的通式(I)所定義。
7.制備按照權(quán)利要求1至5的任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，包括下列步驟將通式(Ia)氨基甲酸酯， 其中m、R1和R5如按照權(quán)利要求1的通式(I)所定義，R表示甲基或乙基，通過(guò)使用通式R6NH2的胺進(jìn)行氨解，其中R6如按照權(quán)利要求1的通式(I)中所定義。
8.相當(dāng)于通式(III)的化合物，其是2-(甲基氨基)-2-氧代乙基4-硝基苯基碳酸酯。
9.相當(dāng)于通式(Ia)的化合物， 其中m、R1和R5如按照權(quán)利要求1的通式(I)中所定義，R表示甲基或乙基。
10.按照權(quán)利要求1至5的任一項(xiàng)的式(I)化合物，其是以其堿、藥學(xué)可接受的酸加成鹽、水合物或溶劑化物的形式用作藥物。
11.含有至少一種按照權(quán)利要求1至5的任一項(xiàng)的式(I)化合物的藥物組合物，其是以堿、藥學(xué)可接受的酸加成鹽、水合物或溶劑化物與任選一或多種藥學(xué)可接受賦形劑的形式。
12.按照權(quán)利要求1至5的任一項(xiàng)的式(I)化合物的用途，其是以堿、藥學(xué)可接受的酸加成鹽、水合物或溶劑化物的形式，用于制備用于預(yù)防或治療病狀的藥物，這種病狀涉及內(nèi)原性的大麻素和/或通過(guò)酶FAAH代謝的任何其它底物。
13.按照權(quán)利要求1至5的任一項(xiàng)的式(I)化合物的用途，其是以堿、藥學(xué)可接受的鹽、水合物或溶劑化物的形式，用于制備用于預(yù)防或治療下列疾病的藥物急性或慢性疼痛，眩暈，嘔吐，惡心，進(jìn)食障礙，神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)的病狀，急性或慢性的經(jīng)變性疾病，癲癇，睡眠障礙，心血管疾病，腎缺血，癌癥，免疫系統(tǒng)障礙，變態(tài)反應(yīng)性疾病，寄生蟲、病毒或細(xì)菌傳染病，炎癥性疾病，骨質(zhì)疏松癥，眼睛不適，肺部不適，胃腸疾病或尿失禁。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式(I)的化合物，其中m表示等于1或2的整數(shù)；R
文檔編號(hào)C07D307/81GK1922161SQ200480040912
公開日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2004年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月23日
發(fā)明者A·阿布亞布德拉, A·阿爾馬里奧加西亞, C·霍爾奈爾特, A·T·李 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬(wàn)特