專利名稱：1h－喹啉－2－酮化合物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種抗精神病藥物合成工藝的改進，更具體地說是提供阿利拉唑的新合成方法。
背景技術：
阿利拉唑(aripiprazole)是7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮，結構式如下 阿利拉唑是一種強效的多巴胺D2受體部分激動劑，用于治療精神分裂癥。阿利拉唑?qū)穹至寻Y陽性和陰性癥狀都有效，而且安全性高。
阿利拉唑可用中國專利ZL 89108934.9公開的方法制備。該專利公開了1H-喹啉-2-酮化合物的下列幾種制備方法 與 在一般的溶劑中一定的溫度下，在脫鹵化氫試劑存在下反應得目標化合物。
2、 與 在一般的溶劑中，在脫鹵化氫試劑存在下，在一定溫度下反應，得所需的目標化合物。
3、 與RX2在適當溶劑中和一定溫度下，在有或沒有堿性化合物存在下反應制備所需目標化合物。
按上述方法制備的阿利拉唑，需要經(jīng)過多次重結晶才能得到無色結晶。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的提供一條新的合成1H-喹啉-2-酮化合物的路線。使用本法制備的阿利拉唑粗品，只需經(jīng)過一次重結晶即可得到無色結晶。
本發(fā)明采用下列五種方法合成阿利拉唑及其鹽類方法一 其中的M是一個氫原子或一個金屬離子，X1和X2是一個鹵原子或是個能進行類似于一個鹵原子取代反應的基團，碳碳雙鍵的構型為順式、反式或順式和反式的混合物。
化合物(1)和化合物(5)之間的反應最好使用一種堿性物質(zhì)作為脫鹵化氫試劑，以利反應進行，可以采用的堿性物質(zhì)舉例如下無機堿類(如氫氧化鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氨基鈉、氫化鈉等)；堿金屬醇化物(如甲醇鈉、乙醇鈉等)；有機堿類(如三乙胺、吡啶、喹啉等)。反應溶劑可以采用任意的惰性溶劑，舉例如下低級醇(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等)；酮(如丙酮等)；醚(如四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二惡烷等)；芳香烴(如甲苯、二甲苯等)；二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亞砜，乙腈等。采用的反應溫度為室溫至200℃，最好50-150℃。反應時間為數(shù)小時至72小時，最好數(shù)小時至24小時。可以采用堿金屬碘化物(如碘化鉀、碘化鈉等)作為反應促進劑。至于反應物的摩爾比，一摩爾量的化合物(1)使用等摩爾量到9倍摩爾量的化合物(5)，最好是等摩爾量到4倍摩爾量的化合物(5)。
化合物(2)和化合物(6)之間的反應最好使用一種堿性物質(zhì)作為脫鹵化氫試劑，以利反應進行，可以采用的堿性物質(zhì)舉例如下無機堿類(如氫氧化鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氨基鈉、氫化鈉等)；堿金屬醇化物(如甲醇鈉、乙醇鈉等)；有機堿類(如三乙胺、吡啶、喹啉等)。反應溶劑可以采用任意惰性溶劑，舉例如下低級醇(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等)；酮(如丙酮等)；醚(如四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二惡烷等)；芳香烴(如甲苯、二甲苯等)；二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亞砜，乙腈等。采用的反應溫度為室溫至200℃，最好50-150℃。反應時間為數(shù)小時至36小時，最好數(shù)小時至12小時?？梢圆捎脡A金屬碘化物(如碘化鉀、碘化鈉等)作為反應促進劑。至于反應物的摩爾比，一摩爾量的(2)一般使用等摩爾量到6倍摩爾量的化合物(6)，最好是等摩爾量到1.2倍摩爾量的化合物(6)。
通過化合物(3)中的碳碳雙鍵為單鍵，可制備目標化合物阿利拉唑(4)及其鹽類。至于將碳碳雙鍵還原為碳碳單鍵的方法，可以采用各種眾所周知的還原反應，包括催化氫化法和化學還原法等類型。
催化氫化法可采用的催化劑，舉例如下鈀炭、Raney鎳、二氧化鉑等。采用的溶劑，舉例如下醇類(如乙醇等)；酯類(如乙酸乙酯等)；醚類(如四氫呋喃等)；以及它們組成的混合溶劑。采用的反應溫度為0℃至150℃，最好室溫至90℃。
方法2 其中M、X1、X2和碳碳雙鍵構型定義與方法1相同。方法2先將化合物(5)與化合物(6)進行反應制備化合物(7)，該反應可以在脫鹵化氫試劑存在下，在常用溶劑例如丙酮、乙醇、異丙醇、乙醚、甲苯、DMF、DMSO等中進行。然后，化合物(7)再與化合物(1)反應得化合物(3)，該反應同樣采用脫鹵化氫試劑來促進反應，例如碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉等；采用的溶劑包括低級醇(如乙醇等)、醚類(如四氫呋喃等)、芳香烴(如苯、甲苯等)，還有DMF、DMSO等；反應溫度通常為室溫至150℃，最好為30℃-120℃；反應時間為數(shù)小時至20小時；化合物(7)的摩爾數(shù)最好是化合物(1)的1.2倍到2倍。最后，所得化合物(3)再經(jīng)與方法1相同的還原反應得到目標物阿利拉唑(4)。
方法3 其中X1、X2和碳碳雙鍵構型的定義與方法1相同。
先由化合物(5)與哌嗪(8)反應得化合物(9)，反應在脫鹵化氫試劑的存在下，在通常的溶劑中進行，反應溫度是室溫至150℃，反應時間為數(shù)小時。制備的化合物(9)與化合物(1)反應得化合物(10)?；衔?10)與化合物(11)同樣在脫鹵化氫試劑存在下，在與方法1相類似的反應試劑及條件下反應，制得化合物(3)。最后經(jīng)還原得阿利拉唑(4)。
方法4
其中X1、X2和碳碳雙鍵構型的定義與方法1相同。
先將化合物(5)與化合物(12)反應，反應條件與方法1中的脫鹵化氫縮合反應相類似。所得的化合物(13)與化合物(1)反應，反應條件與方法1中的脫鹵化氫縮合反應相類似，制得化合物(14)?；衔?14)再與化合物(6)反應得化合物(3)，反應條件相似于方法1反應溶劑舉例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、DMF、DMSO、六甲磷酸三酰胺等；脫鹵化氫試劑如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉等；反應的摩爾比為1摩爾量的化合物(1)與1-4摩爾量的化合物(14)反應，反應溫度為室溫至180℃，最好為50℃-100℃，反應時間為數(shù)小時至20小時。最后化合物(3)再經(jīng)還原得阿利拉唑(4)，反應條件同方法1所述。
方法5 其中X2、X1和碳碳雙鍵構型的定義與方法1相同。
化合物(11)與化合物(12)反應，制得化合物(15)，制備方法類似于方法1?；衔?15)再與由化合物(1)與化合物(16)X1CH2CH＝CHCH2NH2反應制得的化合物(17)反應，制得化合物(3)，最后經(jīng)還原得阿利拉唑(4)。其中反應的溶劑、脫鹵化氫試劑及其他反應條件均與方法4所述相類似，還原方法同方法1所述。
本發(fā)明制備的堿性化合物，如化合物(3)和阿利拉唑(4)，可以與各種酸反應生成鹽。這些酸包括無機酸如鹽酸、硫酸、磷酸等；有機酸如馬來酸、富馬酸、草酸、灑石酸、檸檬酸等。
具體實施方法以下給出的實施例的目的是說明本發(fā)明，并非是對本發(fā)明范圍或精神的限制。
實施例1 7-(4-溴-2-丁烯氧基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮的制備將7-羥基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(82g，0.5mol)，碳酸鉀(69g，0.5mol)，1，4-二溴-2-丁烯(320g，1.5mol)和二甲基甲酰胺(1.5L)在36℃攪拌反應12h。
加水(1.5L)稀釋，以乙酸乙酯(3×1.5L)提取。合并提取液，洗滌干燥后減壓濃縮。所得殘留物以乙醇-正己烷重結晶得7-(4-溴-2-丁烯氧基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(68.1g)。
熔點106-109℃1HNMR(DMSO-d6)δ9.89(1H，s)，7.04(1H，d，J＝8Hz)，6.49(1H，dd，J＝2.4，8Hz)，6.46(1H，d，J＝2.4Hz)，5.88-6.05(2H，m)，4.52、4.46(2H，m)，4.17、3.97(2H，m)，2.79(2H，t，J＝7.6Hz)，2.41(2H，t，J＝7.6Hz)。
實施例2 7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮的制備將7-(4-溴-2-丁烯氧基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(59.2g，0.2mol)、1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(46.2g，0.2mol)、三乙胺(30.3g，0.3mol)、碘化鈉(45.0g，0.3mol)和乙腈(750ml)回流反應3h。
將反應物減壓濃縮。所得殘留物以二氯甲烷溶解，經(jīng)水洗和無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。所得殘留物以無水乙醇重結晶得7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(54.6g)。
熔點163-165℃1HNMR(CDCl3)δ8.22(1H，s)，7.12-7.18(2H，m)，7.04(1H，d，J＝8.4Hz)，6.96(1H，dd，J＝2.4、7.2Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.4、8.4Hz)，6.37(1H，d，J＝2.4Hz)，5.86-5.96(2H，m)，4.52(2H，d，J＝4.4Hz)，3.08-3.14(6H，m)，2.90(2H，t，J＝7.6Hz)，2.60-2.67(6H，m)。
將7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(10g)加熱溶于無水乙醇(300ml)，趁熱投入馬來酸(2.7g)，冷卻析晶，得7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮馬來酸鹽(9.6g)。
熔點196-200℃(分解)將7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(10g)加熱溶于無水乙醇(300ml)，趁熱投入富馬酸(2.7g)，冷卻析晶，得7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮富馬酸鹽(9.7g)。
熔點183-189℃(分解)實施例3 7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(阿利拉唑)的制備將7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(45g，0.1mol)和10％鈀炭(4.5g)投入無水乙醇(1.8L)中，在50℃和4kg/cm2氫氣壓力下氫化至不再吸氫為止。濾去催化劑，將濾液減壓濃縮。所得殘留物以無水乙醇重結晶，得7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-丁氧基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(阿利拉唑)(40g)。
熔點138-139℃1HNMRδ7.90(1H，s)，7.12-7.18(2H，m)，7.04(1H，d，J＝8.4Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.4、7.2Hz)，6.51(1H，dd，J＝2.4、8.4Hz)，6.32(1H，d，J＝2.4Hz)，3.97(2H，t，J＝5.8Hz)，3.16(4H，m)，2.85-2.91(2H，m)，2.78(4H，m)，2.59-2.63(4H，m)，1.83(4H，m)。
權利要求
1.一種制備阿利拉唑(4) 的方法。其特征在于由化合物(3) 或其鹽經(jīng)還原制得。
2.根據(jù)權利要求1所述制備阿利拉唑的方法由化合物(3)還原制得，其特征在于a.起始原料化合物(1) 與化合物(5)X3-CH2CH＝CHCH2-X1反應，得化合物(2) 其中M為一個氫原子或是金屬離子，X1、X2是一個鹵原子或是一個能進行類似于一個鹵原子取代反應的基團，碳碳雙鍵構型為順式、反式或順式和反式混合物；b.上述所得化合物(2)與化合物(6) 反應，得化合物(3)；c.化合物(3)經(jīng)還原得目標化合物(4)阿利拉唑。
3.根據(jù)權利要求1所述制備阿利拉唑的方法由化合物(3)還原制得，其特征在于a.起始原料化合物(1)與化合物(7) 反應，得化合物(3)；b.化合物(3)經(jīng)還原得阿利拉唑(4)，其中M、X1、X2和碳碳雙鍵構型同權利要求2所述；
4.根據(jù)權利1所述制備阿利拉唑的方法由化合物(3)還原制得，其特征在于a.化合物(5)與哌嗪化合物(8) 反應制得化合物(9) b.化合物(9)與化合物(1)反應得化合物(10) c.化合物(10)與化合物(11) 反應得化合物(3)；d.化合物(3)經(jīng)還原得阿利拉唑(4)，其中X1、X2和碳碳雙鍵構型同權利要求2所述。
5.根據(jù)權利要求1所述制備阿利拉唑的方法由化合物(3)還原制得，其特征在于a.化合物(5)與化合物(12) 反應得化合物(13) b.化合物(13)與化合物(1)反應得化合物(14) c.化合物(14)與化合物 反應得化合物(3)；d.化合物(3)經(jīng)還原得阿利拉唑(4)，其中X1、X2和碳碳雙鍵構型同權利要求2所述。
6.根據(jù)權利要求1所述制備阿利拉唑的方法由化合物(3)還原制得，其特征在于a.化合物(11) 與化合物(12) 反應得化合物(15) b.化合物(1)與化合物(16)X1CH2CH＝CHCH2NH2反應得化合物(17) c.化合物(15)與化合物(17)反應得化合物(3)；d.化合物(3)經(jīng)還原得阿利拉唑，其中M、X1、X2和碳碳雙鍵構型同權利要求2所述。
7.根據(jù)權利要求1所述制備阿利拉唑的方法由化合物(3)還原制得，其特征在于脫鹵化氫反應時，有堿性物質(zhì)存在，無機堿類氫氧化鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氨基鈉、氫化鈉；堿金屬醇化物甲醇鈉、乙醇鈉；有機堿類三乙胺、吡啶、喹啉。
8.根據(jù)權利要求1所述制備阿利拉唑的方法由化合物(3)還原制得，其特征在于脫鹵化氫反應的溶劑采用任意惰性溶劑，低級醇甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇；酮丙酮；醚四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二惡烷；芳香烴甲苯、二甲苯；二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亞砜，乙腈。
9.根據(jù)權利要求1所述制備阿利拉唑的方法由化合物(3)還原制得，其特征在于脫鹵化氫反應采用堿金屬碘化物碘化鉀、碘化鈉作為反應促進劑。
10.根據(jù)權利要求1所述制備阿利拉唑的方法由化合物(3)還原制得，其特征在于脫鹵化氫反應時，溫度控制在室溫-200℃，最佳在50℃-150℃。
11.根據(jù)權利要求1所述制備阿利拉唑的方法由化合物(3)還原制得，還原反應的種類包括催化氫化和化學還原。
12.根據(jù)權利要求1所述制備阿利拉唑的方法由化合物(3)還原制得，其特征在于關鍵中間體化合物(3) 及其鹽，其中碳碳雙鍵構型同權利要求2所述。
13.根據(jù)權利要求1所述制備阿利拉唑的方法由化合物(3)還原制得，其特征在于關鍵中間體化合物 及其鹽，其中碳碳雙鍵構型同權利要求2所述。
全文摘要
本發(fā)明公開1H－喹啉－2－酮化合物的合成新方法，該方法采用不同化學反應由起始原料(a)與鹵素取代的化合物反應在堿性物質(zhì)存在下，在適當溶劑中，反應溫度控制在室溫至200℃，經(jīng)數(shù)小時至數(shù)天脫鹵化反應，制得阿利拉唑關鍵中間體(b)及(c)再經(jīng)還原得阿利拉唑。本發(fā)明操作簡便，所得產(chǎn)品純度高。
文檔編號C07D215/38GK1504461SQ0215080
公開日2004年6月16日 申請日期2002年11月28日 優(yōu)先權日2002年11月28日
發(fā)明者張慶文, 許艷艷, 時惠麟 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院