一種水溶性維生素脂質(zhì)體的制備方法及其應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種水溶性維生素脂質(zhì)體的制備方法及其應(yīng)用，其特征是，以卵磷脂、膽固醇為膜材,采用乙醇注入法，將鹽酸硫胺素(維生素B1)、核黃素(維生素B2)、鹽酸吡哆醇(維生素B6)、抗壞血酸（維生素C）、生物素(維生素H)、氰鈷胺素（維生素B12）、葉酸(維生素B9)、泛酸(維生素B5)、煙酰胺(維生素PP)的組合物包封制備成水溶性維生素脂質(zhì)體。該脂質(zhì)體具有靶向性、緩釋性、細(xì)胞親和性與組織相容性，不僅掩蓋維生素的不良?xì)馕?，而且無(wú)毒，同時(shí)提高藥物的穩(wěn)定性。乙醇注入法制備水溶性維生素脂質(zhì)體不僅可以實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)，還能更好的適應(yīng)工業(yè)化需求，因此在醫(yī)藥領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用的前景。
【專利說(shuō)明】
一種水溶性維生素脂質(zhì)體的制備方法及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種水溶性維生素脂質(zhì)體的制備方法及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]維生素(Vitamin)是維持機(jī)體生命活動(dòng)過(guò)程中所必需的一類微量的低分子有機(jī)化合物。維生素的種類很多，化學(xué)結(jié)構(gòu)各不相同，在生理上既不是構(gòu)成各種組織的主要原料，也不是體內(nèi)的能量來(lái)源，然而它在能量產(chǎn)生的反應(yīng)中以及調(diào)節(jié)機(jī)體物質(zhì)代謝過(guò)程中起著十分重要的作用。根據(jù)維生素的溶解性質(zhì)，分為水溶性和脂溶性兩大類。水溶性維生素包括維生素C族和B族，作為體內(nèi)數(shù)十種輔酶的組成部分，對(duì)于催化碳水化合物、脂類及蛋白質(zhì)代謝的酶類至關(guān)重要；對(duì)于藥物代謝、自由基的捕獲、防止細(xì)胞損傷及細(xì)胞器膜的過(guò)氧化反應(yīng)也是必需的。是維持機(jī)體正常生理機(jī)能和物質(zhì)代謝，保障機(jī)體高效運(yùn)轉(zhuǎn)，預(yù)防機(jī)體應(yīng)激綜合癥等所必需的微量有機(jī)化合物。雖然正常人體需求甚微，但攝入不足并會(huì)引起多種疾病。脂溶性維生素包括維生素A、維生素D、維生素E、維生素K，是維持人體生命運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)必需的有機(jī)物質(zhì)，也是保持人體健康的重要活性物質(zhì)。水溶性維生素與脂溶性維生素配伍可全面補(bǔ)充胃腸外營(yíng)養(yǎng)，使病人獲得代謝所需的各種營(yíng)養(yǎng)素。
[0003]脂質(zhì)體(liposome)是指將藥物等包封于類脂質(zhì)雙分子層中形成的微形泡囊，又稱為類脂小球或液晶微囊。脂質(zhì)體由于具有靶向性、緩釋性、細(xì)胞親和性與組織相容性、降低藥物的毒性、提高藥物的穩(wěn)定性等特點(diǎn)，因而在醫(yī)藥和化妝品領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。
[0004]制備脂質(zhì)體最傳統(tǒng)的方法是薄膜搖振法。如今已經(jīng)發(fā)展出非常多種制備脂質(zhì)體的方法，包括:薄膜搖振法:又稱Bangham’ s method，將脂質(zhì)以有機(jī)溶劑如氯仿、甲醇及乙醇等溶解，均勻混合后，利用旋轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)使圓底瓶?jī)?nèi)的溶劑揮發(fā)之后，即可在瓶壁上形成均勻的脂質(zhì)膜，在臨界溫度以上的溫度條件下，將欲包覆物質(zhì)的水溶液和脂質(zhì)膜混合，用手左右搖動(dòng)，將瓶壁上的脂質(zhì)膜振下來(lái)，脂質(zhì)在水溶液中即會(huì)自動(dòng)形成MLV。冷凍-再解凍、均質(zhì)及超聲波震蕩法:利用脂質(zhì)體破裂后會(huì)再自行密合的特性，以機(jī)械性的力量均質(zhì)或超聲波震蕩的方式，或者多次冷凍、再解凍的方式，造成脂質(zhì)體的破裂及重組再密合，最后可形成大小較均勻的單層脂質(zhì)體。反相蒸發(fā)法:以有機(jī)溶劑溶解高濃度的脂質(zhì)，快速混入對(duì)于脂質(zhì)量而言體積極少的藥品水溶液，將兩者混合均勻后再以旋轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)使有機(jī)溶劑揮發(fā)，形成包覆率較高的脂質(zhì)體。這種方法適合用來(lái)包覆較為稀少或是較珍貴的藥品及蛋白質(zhì)。有機(jī)溶劑注射法和清潔劑透析法:利用有機(jī)溶劑和清潔劑溶解脂質(zhì)，與準(zhǔn)備包覆的水溶液混合形成脂質(zhì)體后，以透析法除去有機(jī)溶劑和清潔劑。濾膜擠出法:可將上述方法制成的脂質(zhì)體，改變成所需粒徑大小的單層脂質(zhì)體。MLV或LUV置于擠壓器中，加熱到臨界溫度以上的溫度，以氮?dú)饣驓鍤饧訅?，即能將粒徑較大的脂質(zhì)體擠成接近濾膜孔徑大小的脂質(zhì)體。重復(fù)擠壓數(shù)次后，即可制造出所需粒徑大小且粒徑分布范圍相當(dāng)窄的脂質(zhì)體。利用這種方法制成的脂質(zhì)體可將粒徑大小控制到10nm以下。
[0005]目前，由于水溶性維生素注射劑在溫室下保存不穩(wěn)定，遇光、熱、水、氧化等外力時(shí)，極易遭破壞，因此給貯藏和運(yùn)輸帶來(lái)了極大地不便，也增加了產(chǎn)品貯藏成本和運(yùn)輸成本。此外，有藥物過(guò)敏者及對(duì)胃腸道、肝系統(tǒng)等不良反應(yīng)以及藥物熱反應(yīng)。為了克服現(xiàn)有的技術(shù)缺陷，提供了一種乙醇注入法制備水溶性維生素脂質(zhì)體，不僅可以實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)，還能更好的適應(yīng)工業(yè)化需求，因此在醫(yī)藥領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用的前景。系腸外營(yíng)養(yǎng)必不可少組成部分之一，用以滿足成人和兒童每日對(duì)水溶性維生素的生理需要。均衡營(yíng)養(yǎng)，補(bǔ)充人體缺乏與攝取不足的維生素，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，改善體質(zhì)，強(qiáng)身健體，提高免疫力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了一種水溶性維生素脂質(zhì)體的制備方法及其應(yīng)用。本發(fā)明的一種水溶性維生素脂質(zhì)體的制備方法及其應(yīng)用，水溶性維生素組合物由如下重量份數(shù)的藥物成分制成:鹽酸硫胺素1.0%-2.5%、核黃素1.0%-2.5%、鹽酸吡哆醇 1.0%-2.5%、抗壞血酸 3.5%-9.0%、生物素 0.01%-0.03%、氰鈷胺素 0.005%-0.01%、葉酸0.12%-0.3%、泛酸4.0%-12.0%、煙酰胺12.0%-30%按比例(w/w)混合而成。制備所述的水溶性維生素脂質(zhì)體的方法，步驟如下:按比例稱取卵磷脂、膽固醇及水溶性維生素組合物，加入4mL無(wú)水乙醇于55°C水浴至溶，邊攪拌邊用注射器注入盛有20mLpH6.0-8.0的磷酸緩沖液的水化介質(zhì)中，攪拌水化30min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇(55°C，真空度0.1MPa)，迅速冷卻，超高壓均質(zhì)(壓力25000PSI，循環(huán)I次)，得到水溶性維生素脂質(zhì)體，后沖入N2密封，置于冰箱冷臧保存，備用。
[0007]本發(fā)明的一種水溶性維生素脂質(zhì)體的優(yōu)勢(shì)有:1.該水溶性維生素脂質(zhì)體具有靶向性、緩釋性、細(xì)胞親和性與組織相容性，不僅掩蓋維生素的不良?xì)馕叮覠o(wú)毒，同時(shí)提高藥物的穩(wěn)定性。
[0008]2.該水溶性維生素脂質(zhì)體具有均衡營(yíng)養(yǎng)，補(bǔ)充人體缺乏與攝取不足的維生素，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，改善體質(zhì)，強(qiáng)身健體，提高免疫力的作用。
[0009]3.該水溶性維生素脂質(zhì)體制備的制劑是腸外營(yíng)養(yǎng)必不可少組成部分之一，用以滿足成人和兒童每日對(duì)水溶性維生素的生理需要。
[0010]4.采用乙醇注入法制備水溶性維生素脂質(zhì)體，不僅可以實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)，還能更好的適應(yīng)工業(yè)化需求，因此在醫(yī)藥領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用的前景。
[0011]【具體實(shí)施方式】實(shí)施例1 按摩爾比為2:4稱取膽固醇、卵磷脂，加入水溶性維生素組合物(鹽酸硫胺素1.0%、核黃素1.0%、鹽酸吡哆醇1.0%、抗壞血酸3.5%、生物素0.01%、氰鈷胺素0.005%、葉酸0.12%、泛酸4.0%、煙酰胺12.0%按比例(w/w)混合而成)，加入4mL無(wú)水乙醇于55°C水浴至溶，邊攪拌邊用注射器注入盛有20mLpH6.0的磷酸緩沖液的水化介質(zhì)中，攪拌水化30min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇(55°C，真空度0.1MPa)，迅速冷卻，超高壓均質(zhì)(壓力25000PSI，循環(huán)I次)，得到水溶性維生素脂質(zhì)體，后沖入N2密封，置于冰箱冷藏保存，備用。
[0012]實(shí)施例2 按摩爾比為2:4稱取膽固醇、卵磷脂，加入水溶性維生素組合物(鹽酸硫胺素1.8%、核黃素2.0%、鹽酸吡哆醇2.0%、抗壞血酸6.0%、生物素0.02%、氰鈷胺素0.008%、葉酸0.21%、泛酸8.0%、煙酰胺20%按比例(w/w)混合而成)，加入4mL無(wú)水乙醇于55°C水浴至溶，邊攪拌邊用注射器注入盛有20mLpH7.0的磷酸緩沖液的水化介質(zhì)中，攪拌水化30min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇(55°C，真空度0.1MPa)，迅速冷卻，超高壓均質(zhì)(壓力25000PSI,循環(huán)I次)，得到水溶性維生素脂質(zhì)體，后沖入N2密封，置于冰箱冷藏保存，備用。
[0013]實(shí)施例3 按摩爾比為2:4稱取膽固醇、卵磷脂，加入水溶性維生素組合物(鹽酸硫胺素2.2%、核黃素2.5%、鹽酸吡哆醇2.5%、抗壞血酸9.0%、生物素0.03%、氰鈷胺素0.01%、葉酸0.3%、泛酸12.0%、煙酰胺30%按比例(w/w)混合而成)，加入4mL無(wú)水乙醇于55°C水浴至溶，邊攪拌邊用注射器注入盛有20mLpH8.0的磷酸緩沖液的水化介質(zhì)中，攪拌水化30min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇(55°C，真空度0.1MPa)，迅速冷卻，超高壓均質(zhì)(壓力25000PSI,循環(huán)I次)，得到水溶性維生素脂質(zhì)體，后沖入N2密封，置于冰箱冷藏保存，備用。
[0014]實(shí)施例4 分別稱取水溶性維生素脂質(zhì)體100份、甘氨酸30g，乙二胺四醋酸二鈉0.05g,對(duì)輕基苯甲酸甲酯0.05g加入80%的注射用水,攪拌均勻，用lmol/L的氫*氧化鈉溶液或鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH值至7.8-8.0,待原輔料完全溶解，補(bǔ)加注射用水至全量，再經(jīng)0.22 μ m的膜濾過(guò)，無(wú)菌灌裝在安瓿中，在121°C蒸汽滅菌20分鐘，制得小容量注射劑。
[0015]實(shí)施例5 分別稱取水溶性維生素脂質(zhì)體1000份、甘氨酸300g，乙二胺四醋酸二鈉0.5g,對(duì)輕基苯甲酸甲酯0.5g加入80%的注射用水,攪拌均勻，用lmol/L的氫*氧化鈉溶液或鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH值至5.8-6.0,待原輔料完全溶解，補(bǔ)加注射用水至全量，再經(jīng)0.22 μ m的膜濾過(guò)，無(wú)菌分裝在西林瓶中，半加塞，冷凍干燥，抽真空壓塞、乳蓋，制得凍干粉針劑。
[0016]實(shí)施例6
取水溶性維生素脂質(zhì)體與乳糖、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片而成，制得片劑。
[0017]實(shí)施例7
取水溶性維生素脂質(zhì)體與微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻，膠囊機(jī)充填而成，制得膠囊劑。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種水溶性維生素脂質(zhì)體的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于水溶性維生素脂質(zhì)體以卵磷脂、膽固醇為膜材，采用乙醇注入法，將鹽酸硫胺素(維生素BI)、核黃素(維生素B2)、鹽酸吡哆醇(維生素B6)、抗壞血酸(維生素C)、生物素(維生素H)、氰鈷胺素(維生素B12)、葉酸(維生素B9)、泛酸(維生素B5)、煙酰胺(維生素PP)的組合物包封制備而成。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種水溶性維生素脂質(zhì)體的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于該組合物由鹽酸硫胺素1.0%-2.5%、核黃素1.0%-2.5%、鹽酸吡哆醇1.0%-2.5%、抗壞血酸 3.5%-9.0%、生物素 0.01%-0.03%、氰鈷胺素 0.005%-0.01%、葉酸 0.12%-0.3%、泛酸4.0%-12.0%、煙酰胺12.0%-30%按比例(w/w)混合而成。3.制備所述的水溶性維生素脂質(zhì)體的方法，步驟如下:按比例稱取卵磷脂、膽固醇及水溶性維生素組合物，加入4mL無(wú)水乙醇于55°C水浴至溶，邊攪拌邊用注射器注入盛有20mLpH6.0-8.0的磷酸緩沖液的水化介質(zhì)中，攪拌水化30min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇(55°C，真空度0.1MPa)，迅速冷卻，超高壓均質(zhì)(壓力25000PSI，循環(huán)I次)，得到水溶性維生素脂質(zhì)體，后沖入N2密封，置于冰箱冷藏保存，備用。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種水溶性維生素脂質(zhì)體的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于膽固醇與磷脂是共同構(gòu)成細(xì)胞膜和脂質(zhì)體的基礎(chǔ)物質(zhì)；膽固醇作為流動(dòng)性緩沖劑，具有調(diào)節(jié)膜流動(dòng)性的作用；膽固醇、磷脂摩爾比為2:4。5.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述一種水溶性維生素脂質(zhì)體的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于通過(guò)乙醇注入法制成的水溶性維生素脂質(zhì)體，可應(yīng)用于片劑、膠囊劑、噴霧劑、注射劑、凍干粉針劑等劑型的藥物制劑。6.根據(jù)權(quán)利要求1、2和3所述一種水溶性維生素脂質(zhì)體的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于該脂質(zhì)體具有靶向性、緩釋性、細(xì)胞親和性與組織相容性，不僅掩蓋維生素的不良?xì)馕叮覠o(wú)毒，同時(shí)提高藥物的穩(wěn)定性。
【文檔編號(hào)】A61P43/00GK105878266SQ201510034946
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2015年1月25日
【發(fā)明人】鄧學(xué)峰, 耿華靖, 劉澎
【申請(qǐng)人】鄧學(xué)峰