一種雷貝拉唑鈉脂質體的制備方法及其應用
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種雷貝拉唑鈉脂質體的制備方法及其應用，其特征是，以卵磷脂、膽固醇為膜材,采用乙醇注入法，將雷貝拉唑鈉組合物包封制備成雷貝拉唑鈉脂質體。該脂質體具有靶向性、緩釋性、細胞親和性與組織相容性，而且無毒，同時提高藥物的穩(wěn)定性。所得制劑不僅穩(wěn)定性高、副作用小，藥物作用時間長，而且具有抑制胃酸分泌，保護胃黏膜，同時殺滅幽門螺桿菌的作用。乙醇注入法制備雷貝拉唑鈉脂質體不僅可以實現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)，還能更好的適應工業(yè)化需求，因此在醫(yī)藥領域有廣泛應用的前景。
【專利說明】
一種雷貝拉唑鈉脂質體的制備方法及其應用
技術領域
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種雷貝拉唑鈉脂質體的制備方法及其應用?！颈尘凹夹g】
[0002] 雷貝拉唑鈉是一種質子栗抑制劑類抗?jié)儾∷?，為雷貝拉唑的鈉鹽形式，最初由日本Eisai公司首次研制成功，商品名稱為波力特，質子栗抑制劑的作用是減少胃酸分泌使病損部位穩(wěn)定，從而達到治愈胃及十二指腸潰瘍和胃-食道返流癥的效果。臨床主要用于治療酸相關性疾病，如胃、十二指腸潰瘍瘍、消化性潰瘍、胃食管反流性疾病、卓-艾氏綜合征等。
[0003] 雷貝拉唑是一種苯并咪唑取代物，通過與胃腔內(nèi)壁細胞質子栗的鍵合，抑制胃酸分泌。本品特異性抑制三磷酸腺苷酶的作用，該酶是胃酸生成的關鍵酶。對基礎胃酸和由刺激引起的胃酸分泌均有抑制作用。
[0004] 雷貝拉唑為白色-微黃白色的粉末，無氣味，分子量為381.43。本品極易溶于水或甲醇，也易溶于無水乙醇或乙酸乙酯，幾乎不溶于乙醚或乙烷。本品不顯示旋光性，具有吸溫性，其溶點為225°C，在pH值為7.0的水/辛烷系中的分配系數(shù)約為214。
[0005]脂質體(liposome)是指將藥物等包封于類脂質雙分子層中形成的微形泡囊，又稱為類脂小球或液晶微囊。脂質體由于具有靶向性、緩釋性、細胞親和性與組織相容性、降低藥物的毒性、提高藥物的穩(wěn)定性等特點，因而在醫(yī)藥和化妝品領域廣泛應用。
[0006]消化性潰瘍分布于全世界，一般認為人口中約10% —生中患過此病。消化性潰瘍發(fā)病率在不同時期、不同國家存在差異。同一國家的不同地區(qū)也有差別。其原因尚未完全闡明?？赡芘c種族、遺傳、地理環(huán)境氣候以及飲食習慣等因素有關。由于近年質子汞抑制劑于H2受體拮抗劑的廣泛應用，令消化性潰瘍的病死率大幅下降，從衛(wèi)生部《2009中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒》獲悉，我國2008年胃及十二指腸潰瘍的病死率為0.4%，同比沒有變化。另外資料顯示國內(nèi)老年人消化性潰瘍的發(fā)病率近年來呈上升趨勢。65歲以上人群胃潰瘍患病率為 5.2%，70歲以上患病率增至8.5%。從《2009中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒》上的數(shù)據(jù)顯示，胃及十二指腸潰瘍2008年醫(yī)院出院病人年齡別疾病構成里面，60歲及以上的占比最大，為37.3%，同比增長1.4個百分點，增長幅度高于其它年齡段。隨著人口老化的問題日趨嚴重，患消化性潰瘍的老年人數(shù)量將有增多趨勢。
[0007]近年，在生活和工作中的壓力，導致不少人食無定時、食無規(guī)律和不注意健康飲食，從而引起各種各樣的胃部疾病。升學的壓力也令不少的中學生出現(xiàn)胃病情況，胃病患者有年輕化的跡象。
[0008] 另外，消化性潰瘍的復發(fā)率很高，有研究顯示停藥后1年的復發(fā)率為65%?80%，2 年的復發(fā)率幾乎達到1〇〇%。反映出大部分的患者在一段時間內(nèi)需要連續(xù)用藥，這對整個抗消化性潰瘍藥物市場有正面的促進作用。
[0009]2009年質子栗抑制劑的總體市場份額在繼續(xù)增長，5大產(chǎn)品的總體市場份額超過83%，比去年同期增長3個百分點。而且蘭索拉唑的市場份額首次超過法莫替丁和鋁碳酸鎂，令抗消化性潰瘍藥物市場份額前5位產(chǎn)品都是質子栗抑制劑。2009年抗消化性潰瘍及胃動力藥市場中，市場份額前四位的排名都沒有變化，分別是奧美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑。
[0010]目前，常見劑型包括微丸、膠囊、片劑等。由于雷貝拉唑鈉原料對光、熱、濕均敏感， 容易吸潮變色，且光照和受熱均不穩(wěn)定，從而影響最終制劑安全性、有效性，在制劑過程中怎樣解決這個問題成為制劑的關鍵及難點。
[0011]為了克服現(xiàn)有的技術缺陷，提供了一種乙醇注入法制備雷貝拉唑鈉脂質體，不僅可以實現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)，還能更好的適應工業(yè)化需求，因此在醫(yī)藥領域有廣泛應用的前景。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]為了克服現(xiàn)有技術的缺陷，本發(fā)明提供了一種雷貝拉唑鈉脂質體的制備方法及其應用。本發(fā)明的一種雷貝拉唑鈉脂質體的制備方法及其應用，雷貝拉唑鈉組合物由如下藥物成分制成:雷貝拉卩坐鈉20-40mg,甲硝挫0.5-lmg,碳酸氫鈉50-100mg混合而成。制備所述的雷貝拉唑鈉脂質體的方法，步驟如下:按比例稱取卵磷脂、膽固醇及雷貝拉唑鈉組合物，加入4mL無水乙醇于55°C水浴至溶，邊攪拌邊用注射器注入盛有20mLpH6.0-8.0的磷酸緩沖液的水化介質中，攪拌水化30min，旋轉蒸發(fā)除去乙醇(55°C，真空度0.1MPa)，迅速冷卻，超高壓均質(壓力25000PSI，循環(huán)2-4次)，然后冷凍干燥或噴霧干燥，即得。
[0013]本發(fā)明的一種雷貝拉唑鈉脂質體的優(yōu)勢有:1.該雷貝拉唑鈉脂質體具有靶向性、 緩釋性、細胞親和性與組織相容性，而且無毒，同時提高藥物的穩(wěn)定性。
[0014]2.該雷貝拉唑鈉脂質體制備的制劑不僅穩(wěn)定性高、副作用小，藥物作用時間長，而且具有抑制胃酸分泌，保護胃黏膜，同時殺滅幽門螺桿菌的作用。
[0015]3.采用乙醇注入法制備雷貝拉唑鈉脂質體，不僅可以實現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)，還能更好的適應工業(yè)化需求，因此在醫(yī)藥領域有廣泛應用的前景。
[0016]【具體實施方式】實施例1 按摩爾比為2:1稱取卵磷脂、膽固醇，將雷貝拉唑鈉組合物加入4mL無水乙醇于55°C水浴至溶，邊攪拌邊用注射器注入盛有20mLpH6.0-8.0的磷酸緩沖液的水化介質中，攪拌水化30min，旋轉蒸發(fā)除去乙醇(55°C，真空度0.1MPa)，迅速冷卻，超高壓均質(壓力25000PSI，循環(huán)2-4次)，然后冷凍干燥，即得。
[0017] 實施例2雷貝拉唑鈉片20mg (以雷貝拉唑鈉計)處方:雷貝拉唑鈉脂質體1000 份，乳糖500g，交聯(lián)聚維酮1000g，硬脂酸鎂1000g，制成1000片。
[0018]制法:按處方量稱取雷貝拉唑鈉脂質體、乳糖、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂，混合均勻， 直接壓片而成，制得片劑。
[0019]實施例3 雷貝拉唑鈉膠囊20mg (以雷貝拉唑鈉計)處方:雷貝拉唑鈉脂質體 1000份，微晶纖維素2000g，羧甲基淀粉鈉1000g，硬脂酸鎂1000g，制成1000粒。
[0020]制法:按處方量稱取雷貝拉唑鈉脂質體與微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻，膠囊機充填而成，制得膠囊劑。
[0021]實施例4雷貝拉唑鈉注射液(每支5mL)處方:雷貝拉唑鈉脂質體500份，乙二胺四醋酸二鈉5g，注射用水適量，制成1000支。
[0022]制法:按處方量稱取雷貝拉唑鈉脂質體500份，乙二胺四醋酸二鈉5g加入80%的注射用水，攪拌均勻，用0.lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10.0-12.5，待原輔料完全溶解，補加注射用水至全量，再經(jīng)0.22 μ m的膜濾過，灌封，滅菌，即得。
[0023]實施例5雷貝拉唑鈉注射液(每支1mL)處方:雷貝拉唑鈉脂質體1000份，乙二胺四醋酸二鈉10g，注射用水適量，制成1000支。
[0024]制法:按處方量稱取雷貝拉唑鈉脂質體1000份，乙二胺四醋酸二鈉1g加入80%的注射用水，攪拌均勻，用0.lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10.0-12.5，待原輔料完全溶解，補加注射用水至全量，再經(jīng)0.22 μ m的膜濾過，灌封，滅菌，即得。
[0025]實施例6注射用雷貝拉唑鈉(每瓶20mg以雷貝拉唑鈉計)
處方:雷貝拉唑鈉脂質體500份，甘露醇150g，乙二胺四醋酸二鈉2.5g，注射用水適量，制成1000瓶。
[0026]制法:按處方量稱取雷貝拉唑鈉脂質體、甘露醇、乙二胺四醋酸二鈉，加注射用水適量充分攪拌混合至完全溶解，再加入90%的注射用水，充分攪拌均勻，補加注射用水至全量，再用lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10.0-12.5之間，攪拌混勻，經(jīng)0.22 μ m的微孔濾膜過濾，無菌分裝在西林瓶中，半加塞，冷凍干燥，抽真空壓塞、乳蓋，即得。
[0027]實施例7注射用雷貝拉唑鈉(每瓶40mg以雷貝拉唑鈉計)
處方:雷貝拉唑鈉脂質體1000份，甘露醇300g，乙二胺四醋酸二鈉5g，注射用水適量，制成1000瓶。
[0028]制法:按處方量稱取雷貝拉唑鈉脂質體、甘露醇、乙二胺四醋酸二鈉，加注射用水適量充分攪拌混合至完全溶解，再加入90%的注射用水，充分攪拌均勻，補加注射用水至全量，再用lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10.0-12.5之間，攪拌混勻，經(jīng)0.22 μ m的微孔濾膜過濾，無菌分裝在西林瓶中，半加塞，冷凍干燥，抽真空壓塞、乳蓋，即得。
【主權項】
1.一種雷貝拉唑鈉脂質體的制備方法及其應用，其特征在于雷貝拉唑鈉脂質體以卵磷 月旨、膽固醇為膜材，采用乙醇注入法，將雷貝拉唑鈉組合物包封制備而成。2.根據(jù)權利要求1所述一種雷貝拉唑鈉脂質體的制備方法及其應用，其特征在于雷貝 拉挫鈉組合物由雷貝拉卩坐鈉20_40mg，甲硝卩坐0.5-lmg,碳酸氫鈉50-100mg混合而成。3.制備所述的雷貝拉唑鈉脂質體的方法，步驟如下:按比例稱取卵磷脂、膽固醇及 雷貝拉唑鈉組合物，加入4mL無水乙醇于55°C水浴至溶，邊攪拌邊用注射器注入盛有 20mLpH6.0-8.0的磷酸緩沖液的水化介質中，攪拌水化30min，旋轉蒸發(fā)除去乙醇(55°C，真 空度0.1MPa)，迅速冷卻，超高壓均質(壓力25000PSI，循環(huán)2-4次)，然后冷凍干燥或噴霧干 燥，即得。4.根據(jù)權利要求1所述一種雷貝拉唑鈉脂質體的制備方法及其應用，其特征在于膽 固醇與磷脂是共同構成細胞膜和脂質體的基礎物質，卵磷脂與膽固醇摩爾比為2:1。5.根據(jù)權利要求1和2所述一種雷貝拉唑鈉脂質體的制備方法及其應用，其特征在于 通過乙醇注入法制成的雷貝拉唑鈉脂質體，可應用于片劑、膠囊劑、注射劑等劑型的藥物制 劑。6.根據(jù)權利要求1、2和3所述一種雷貝拉唑鈉脂質體的制備方法及其應用，其特征在 于所得制劑不僅穩(wěn)定性高、副作用小，藥物作用時間長，而且具有抑制胃酸分泌，保護胃黏 膜，同時殺滅幽門螺桿菌的作用。
【文檔編號】A61K33/00GK106031733SQ201510116799
【公開日】2016年10月19日
【申請日】2015年3月18日
【發(fā)明人】鄧學峰, 耿華靖, 劉澎
【申請人】鄧學峰