專利名稱:用于口服的酸不穩(wěn)定物質(zhì)的藥用制劑的制作方法
本發(fā)明是關(guān)于用于口服的含有酸不穩(wěn)定物質(zhì)的新的藥用制劑，制備該制劑的方法，以及當(dāng)應(yīng)用該制劑時(shí)影響胃酸分泌并提供胃腸道細(xì)胞保護(hù)作用的方法。
當(dāng)配制用于口服的藥用劑型時(shí)，酸不穩(wěn)定物質(zhì)會(huì)給配方設(shè)計(jì)師帶來(lái)一個(gè)問(wèn)題。為了避免該物質(zhì)在口服后與酸性胃液接觸，解決該問(wèn)題的一般方法是使該劑型包以腸溶衣。腸溶衣是一組物質(zhì)/聚合物，它們的共同特點(diǎn)是它們實(shí)際上不溶于酸性介質(zhì)而可溶于中性或堿性物質(zhì)。對(duì)于在酸性介質(zhì)中不穩(wěn)定但是在中性和堿性介質(zhì)中具有較好穩(wěn)定性的物質(zhì)，當(dāng)制備和貯存時(shí)，加入呈堿性反應(yīng)的無(wú)效成分以增加有效化合物的穩(wěn)定性通常是有利的。
具有上述穩(wěn)定性特點(diǎn)的一組化合物是具有通式(Ⅰ)的取代的苯并咪唑，或是化合物2-[(2-二甲氨基芐基)亞硫?；鵠-苯并咪唑
式(Ⅰ)中A是有選擇取代的雜環(huán)，R、R、R和R可以相同或不同，其定義見(jiàn)下面，R是氫或低級(jí)烷基。
具有通式(Ⅰ)的化合物本身在生物學(xué)上實(shí)際是無(wú)活性的，但在酸性介質(zhì)中可以降解/轉(zhuǎn)變成某些酶系統(tǒng)的有效抑制劑。
具有上述性質(zhì)的化合物的實(shí)例，可以提到的有專利US-A-4045563、EP-B1-0005129和BE-898880;專利申請(qǐng)EP-85850258、EP-A1-0080602、EP-0127736、EP-0134400、EP-0130729、EP-0150586、DE-3415971、GB-2082580和SE-A-8504048-3。最后的專利申請(qǐng)敘述了2-(2-二取代的-氨基芐基)亞硫?；讲⑦溥颍?-(2-二甲氨基芐基)亞硫?；讲⑦溥?亦稱為NC-13000)，并由S、OKabe教授在1985年10月17日在日本名古屋召開(kāi)的“藥物作用研討會(huì)”上介紹，于壁細(xì)胞內(nèi)在酸降解后，該類化物可與HK-三磷酸腺苷酶相互作用[例如，可參見(jiàn)B.Wallmark，A.Brandstrom和H.Larsson”在壁細(xì)胞內(nèi)酸引起的奧美普拉唑(omepr azole)轉(zhuǎn)變成HK-三磷酸腺苷酶有效抑制劑的證明”，Biochemicaet Biophysica Acta 778，549-558，1984]。在專利US-4182766和專利申請(qǐng)GB-2141429，EP-0-146370及GB-2082580中還提到了具有相同性質(zhì)的另外一些化合物。這些化合物的共同特點(diǎn)是在酸介質(zhì)中，經(jīng)過(guò)迅速地降解/轉(zhuǎn)變，它們可以變化為生物學(xué)上有效的化合物。
具有上述通式(Ⅰ)的一些化合物的穩(wěn)定性的實(shí)例列于下表1，其中給出在pH2和7的溶液中降解/轉(zhuǎn)變的半存留期。
表1 具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物降解/轉(zhuǎn)變的速率
化合 A R2R3轉(zhuǎn)變?yōu)橛行Р糠值陌氪媪羝?分鐘)物號(hào) pH＝2 pH＝71.
5-COOCH3;6-CH311 1502.
5-CH3;H 5.4 17003.
5-CF3;H 1.9 1224.
5-CF3;H 2.0 8.85.
-OCH3;H 3.7 16206.
5-OCH3;H 4.0 39007.
5-C2H5;H 33 未測(cè)定取代的亞砜(例如EP-B1-0005129中所述的取代苯并咪唑類)是胃酸分泌的有效抑制劑。在呈酸性反應(yīng)的介質(zhì)和中性的介質(zhì)中，取代的苯并咪唑類易于降解/轉(zhuǎn)變。
需要在壁細(xì)胞內(nèi)在酸性環(huán)境中活化其活化部分才能有效，這是上述化合物固有的特點(diǎn)。在壁細(xì)胞內(nèi)，活化了的化合物與酶相互作用，在胃粘膜中壁細(xì)胞是生成鹽酸的媒介。已知含有亞砜基、可與H+K+-三磷酸腺苷酶在壁細(xì)胞內(nèi)相互作用的所有取代的苯并咪唑類化合物均含在酸性介質(zhì)中降解。
避免使酸不穩(wěn)定物質(zhì)與酸性胃液接觸的藥用劑型必須要包腸溶衣。但是普通的腸溶衣是由酸性化合物制備的。如果用這樣普通的腸溶衣進(jìn)行包衣，那么酸不穩(wěn)定物質(zhì)會(huì)由于直接或間接地與這樣的酸性腸溶衣接觸而迅速地分解，結(jié)果使制劑明顯地變色，并且隨時(shí)間的推移有效化合物的含量要減少。
為了提高貯存穩(wěn)定性，含有酸不穩(wěn)定物質(zhì)的芯子還必須含有呈堿性反應(yīng)的成分。如果該堿性芯子用適量的普通腸溶衣聚合物包衣，例如用乙酸鄰苯二甲酸纖維素包衣，那么在該劑型進(jìn)入小腸之前存在于胃中時(shí)就會(huì)使包衣溶解，并使芯子中所含的有效藥物在鄰近小腸的部位溶解，這將使水或胃液通過(guò)腸溶衣擴(kuò)散進(jìn)入芯子。擴(kuò)散的水或胃液將會(huì)溶解緊貼近腸溶衣層的芯子，并且在包衣劑型的里面形成堿性溶液。該堿性溶液將會(huì)影響腸溶衣并且最終使腸溶衣溶解。
在DE-A1-3046559中敘述了使劑型包衣的方法。為了得到在結(jié)腸中才釋放有效藥物的劑型，首先用含微晶纖維素的水不溶層包衣，然后第二層包腸溶衣。在小腸中，該制備方法不能按所希望的方式釋放出上述具有通式(Ⅰ)的化合物。
US-A-2540979敘述了口服的腸包衣劑型，其中腸溶衣與第二層和/或第一層不溶的“蠟”層合并。該制備方法不適用于含有式(Ⅰ)化合物的芯子，因?yàn)橄褚宜徉彵蕉姿崂w維素(CAP)這樣的物質(zhì)與式(Ⅰ)化合物之間直接地接觸會(huì)使式(Ⅰ)化合物降解和變色。
DE-B2-2336218敘述了由一種或多種普通的腸溶衣聚合物和一種或多種不溶性的纖維素衍生物組成的透析膜的制備方法。在胃液中，這樣的膜不會(huì)給予酸不穩(wěn)定的式(Ⅰ)化合物適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)。
DE-A1-1204363敘述了三層包衣的方法。第一層在胃液中可溶，但在腸液中不可溶。第二層是與pH無(wú)關(guān)的水可溶層，第三層是腸溶衣。該制劑以及在DE-A1-1617615中所述的制劑結(jié)果形成在胃液中不溶解并僅在腸液中慢慢溶解的劑型。如果要求藥物在小腸中迅速地釋放，那么該類制劑不能用于式(Ⅰ)化合物。為了使藥物在回腸中釋放，DE-A1-1204363敘述了三層包衣，但該目的不屬于本發(fā)明的范圍。GB-A-1485676敘述了得到在小腸中發(fā)氣泡的制劑的方法。該制劑可由含有效藥物和起泡成分組成系統(tǒng)(如碳酸鹽和/或碳酸氫鹽及藥用合格的酸的組合物)的芯子包腸溶衣而得到。該配方不適用于含式(Ⅰ)化合物的藥用劑型，因?yàn)樵谛咀又惺?Ⅰ)化合物與存在的酸接觸結(jié)果會(huì)導(dǎo)致式(Ⅰ)化合物降解。
WO85/03436敘述了一種藥用制劑，其中芯子含有效藥物與緩沖劑成分(例如磷酸二氫鈉)的混合物，以便保持恒定的pH和恒定的擴(kuò)散速率，該芯子用能控制擴(kuò)散的第一包衣層包衣。如果要求有效藥物在小腸內(nèi)迅速地釋放，那么該配方不能適用于酸不穩(wěn)定的化合物。在芯子上直接應(yīng)用腸溶衣也會(huì)有害地影響上述含酸不穩(wěn)定化合物的劑型的貯存穩(wěn)定性。
按照本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)已知的酸不穩(wěn)定化合物[式(Ⅰ)]可以配制成腸溶衣劑型，通式(Ⅰ)中，R1、R2、R3和R4可以相同或不同，并且可以是
(a)氫(b)鹵素，例如F、Cl、Br、I(c)-CN(d)-CHO(e)CF3(f)
(g)-O-C-R12(h)-CH(OR13)2(i)-(Z)n-B-D(j)含直到10個(gè)碳原子的芳基(k)含直到10個(gè)碳原子的芳氧基，該芳氧基可由含1-6個(gè)碳原子的烷基有選擇地取代。
(l)含1-6個(gè)碳原子的烷硫基(m)-NO2(n)含1-6個(gè)碳原子的烷基亞硫?；?o)或者其中相鄰的基團(tuán)R1、R2、R3和R4與苯并咪唑環(huán)中相鄰的碳原子一起共同形成五、六或七元單環(huán)，或九、十、十一元的雙環(huán)，這些環(huán)可以是飽和的或不飽和的，并且可以含0-3個(gè)選自-N-和-O-的雜原子，并且可以用1-4個(gè)取代基有選擇地取代，這些取代基可以選自帶有1-3個(gè)碳原子的烷基，含4-5個(gè)碳原子的亞烷基，結(jié)果形成了螺環(huán)化合物，或者2個(gè)或4個(gè)上述取代基一起共同形成一個(gè)或2個(gè)氧代基(
)，因此，如果R1和R2，R2和R3或R3和R4與苯并咪唑環(huán)中相鄰的碳原子共同形成2個(gè)環(huán)，那么它們可以相互稠合，在該式中R11和R12(可以相同或不同)為
(a)含直到10個(gè)碳原子的芳基(b)含1-4個(gè)碳原子的烷氧基(c)在各烷氧基部分含1-3個(gè)碳原子的烷氧基烷氧基(d)在烷氧基部分含1-2個(gè)碳原子、并且在芳基部分含直到10個(gè)碳原子的芳基烷氧基(e)含直到10個(gè)碳原子的芳氧基(f)在烷基部分含1-3個(gè)碳原子的二烷基氨基，或者(g)用含1-3個(gè)碳原子的烷基有選擇取代的吡咯烷子基(pyrrolidino)或者哌啶子基;
R13是(a)含1-4個(gè)碳原子的烷基，或(b)含2-3個(gè)碳原子的亞烷基;
Z是 -O-或
;
n是 零或1;
B是(a)含1-6個(gè)碳原子的亞烷基(b)含3-6個(gè)碳原子的環(huán)亞烷基(c)含2-6個(gè)碳原子的亞鏈烯基(d)含3-6個(gè)碳原子的環(huán)亞烷基，或(e)含2-6個(gè)碳原子的亞炔基;
D是(a)H(b)-CN
(d)-(Y)m-(
)r-R10其中R9是(a)含1-5個(gè)碳原子的烷氧基，或(b)在烷基部分含1-3個(gè)碳原子的二烷基氨基;
m是 零或1;
r是 零或1;
Y是(a)-O-(b)-NH-(c)-NR10-;
R10是(a)H(b)含1-3個(gè)碳原子的烷基(c)在烷基部分含1-2個(gè)碳原子并且在芳基部分含直到10個(gè)碳原子的芳基烷基(d)含直到10個(gè)碳原子的芳基;
R5是H、CH3或C2H5;
A主要是吡啶基其中R6和R8可以相同或不同，它(a)H或(b)含1-6個(gè)碳原子的烷基;
R7是(a)H(b)含1-8個(gè)碳原子的烷基(c)含1-8個(gè)碳原子的烷氧基(d)含2-5個(gè)碳原子的鏈烯氧基
(e)含2-5個(gè)碳原子的炔氧基(f)在各烷氧基中含1-2個(gè)碳原子的烷氧基烷氧基(g)含直到10個(gè)碳原子的芳基(h)在烷基部分含1-6個(gè)碳原子并且在芳基部分含直到10個(gè)碳原子的芳基烷基(i)含直到10個(gè)碳原子的芳氧基，該芳氧基可以由含1-6個(gè)碳原子的烷基有選擇地取代(j)在烷氧基部分含1-6個(gè)碳原子并且在芳基部分含直到10個(gè)碳原子的芳基烷氧基(h)二烷基氨基烷氧基，其中在氨基氮上有含1-2個(gè)碳原子的烷基取代基并且在烷氧基中含1-4個(gè)碳原子(l)含1個(gè)氧原子和3-7個(gè)碳原子的氧雜環(huán)烷基(m)含2個(gè)氧原子和4-7個(gè)碳原子的氧雜環(huán)烷氧基(n)含1個(gè)氧原子和4-7個(gè)碳原子的氧雜環(huán)烷基烷基(o)含2個(gè)氧原子和4-6個(gè)碳原子的氧雜環(huán)烷基烷氧基，或(p)R6和R7，或R7和R8與在吡啶環(huán)中相鄰的碳原子一起共同形成環(huán)，其中由R6和R7，或R7和R8構(gòu)成的部分是-CH＝CH-CH＝CH--O-(CH2)p--S-(CH2)v--CH2(CH2)p--O-CH＝CH--NH-CH＝CH-
其中p是2、3或4，v是2或3，氧和氮原子總是連接在吡啶環(huán)的4位;條件是R6、R7和R8中至多1個(gè)是氫。
本發(fā)明的目的在于研究定義如上的具有通式(Ⅰ)的酸不穩(wěn)定化合物[除奧美普拉唑(Omeprazole)之外]的腸溶衣劑型，化合物奧美普拉唑的化學(xué)名為5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑。按照本發(fā)明，另一個(gè)可以是腸溶衣的化合物為2-(2-二甲基氨基芐基)亞硫酰基苯并咪唑。新的制劑在酸性介質(zhì)中抗溶解，在中性-堿性介質(zhì)中可迅速地溶解，并且在長(zhǎng)期貯存中具有良好的穩(wěn)定性。新劑型的特征敘述如下。將含有酸不穩(wěn)定的化合物與堿性化合物的混合物，或酸不穩(wěn)定化合物有選擇的堿性鹽與堿性化合物的混合物的芯子包二層或二層以上，第一層在水中可溶，或在水可迅速地崩解，并且第一層由非酸性的，可供藥用的惰性物質(zhì)所組成。第一層把腸溶衣堿性芯子材料與外層(即腸溶衣)隔開(kāi)。以適當(dāng)?shù)姆椒ㄌ幚碜詈蟮哪c包衣劑型，使水份含量降低到很低的水平，以便得到在長(zhǎng)期貯存中具有良好的穩(wěn)定性的劑型。
特別適用于本發(fā)明藥用劑型的化合物的實(shí)例列于表1。
在pH小于4的水溶液中，表1中化合物1-6降解的半存留期在大多數(shù)情況下不到10分鐘。在中性pH值，降解反應(yīng)也進(jìn)行得較快，例如在pH＝7，降解的半存留期為10分鐘至65小時(shí)。而在較高的pH值，溶液中大多數(shù)化合物有較好的穩(wěn)定性。在固體狀態(tài)穩(wěn)定性是相同的。降解可由呈酸性反應(yīng)的物質(zhì)催化。酸不穩(wěn)定的化合物在與呈堿性反應(yīng)的物質(zhì)的混合物中是穩(wěn)定的。
從上述關(guān)于酸不穩(wěn)定化合物的穩(wěn)定性特點(diǎn)中可以看出，上述化合物的口服劑型必須要保護(hù)，使其免于與呈酸性反應(yīng)的胃液接觸，以便到達(dá)小腸而未降解。
芯子酸不穩(wěn)定的有效化合物與惰性的、最好為水可溶的普通藥用成分相混合，以便在最終混合物中得到合適濃度的有效化合物，并且與呈堿性反應(yīng)的或惰性的藥學(xué)上可以接受的一些物質(zhì)混合，當(dāng)水被混合物的顆粒吸收時(shí)或水小量地被加到混合物中時(shí)，結(jié)果在有效化合物各個(gè)顆粒的周?chē)纬闪藀H大于7，最好不小于8的“微觀pH”(“micro-pH”)。這樣的物質(zhì)可從下述物質(zhì)中進(jìn)行選擇;但并不限于下述物質(zhì)，例如磷酸、碳酸、檸檬酸或其他合適的弱的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽;通常用于抗酸制劑的物質(zhì)，例如氫氧化鋁、氫氧化鈣和氫氧化鎂;氧化鎂或復(fù)合物，例如Al2O3.6MgO.CO2.12H2O、(Mg6Al2(OH)16)CO3.4H2O)、MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O，其中n不是整數(shù)并小于2，或?yàn)轭愃苹衔?有機(jī)的pH-緩沖物質(zhì)，例如三羥甲基氨基甲烷或其他類似的藥用合格的pH緩沖物質(zhì)。通過(guò)應(yīng)用有效化合物呈堿性反應(yīng)的鹽，例如酸不穩(wěn)定化合物的鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，或者單獨(dú)應(yīng)用，或者與上述普通的緩沖物質(zhì)合并使用，也可以獲得粉狀混合物穩(wěn)定的高pH值。
然后，用一般的制劑方法將粉狀混合物配制成小碎粒，即配制成丸劑或片劑。丸劑、片劑或明膠膠囊可被用作為下步過(guò)程的芯子。
隔離層含有酸不穩(wěn)定化合物的呈堿性反應(yīng)的芯子必須與含游離羧基的腸溶衣聚合物隔離，否則在包衣過(guò)程中或在貯存中，會(huì)引起酸不穩(wěn)定化合物的降解/變色。底衣層(隔離層)也可用作pH緩沖層，其中由外層向堿性芯子擴(kuò)散的氫離子可以和從堿性芯子向包衣物表面擴(kuò)散的羥基反應(yīng)。選用通常用于抗酸配方中的一組化合物引入隔離層，該隔離層緩沖pH的作用可以進(jìn)一步地增強(qiáng)，抗酸配方中的化合物有例如氧化鎂，氫氧化鎂或碳酸鎂、氫氧化物鋁或氫氧化鈣，碳酸鋁或碳酸鈣，硅酸鋁或硅酸鈣;復(fù)合的鋁/鎂化合物，例如Al2O3.6MgO.CO2.12H2O，(Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O)，MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O，其中n不是整數(shù)并小于2，或?yàn)轭愃苹衔?或者為其他藥用合格的pH-緩沖物質(zhì)，例如磷酸、檸檬酸或其他合適的弱無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽。
隔離層由1個(gè)或多個(gè)水可溶的惰性層組成，該層選擇性地含pH緩沖物質(zhì)。
用普通包衣的方法，在合適的包衣鍋或在流化床裝置中，應(yīng)用水和/或一般的有機(jī)溶劑作為包衣溶液，可以將隔離層包到芯子(丸劑或片劑)上。用作隔離層的材料系選自藥用合格的水可溶的惰性化合物或用作包衣膜的聚合物，例如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等。隔離層的厚度不少于2微米，對(duì)于小的圓丸劑，最好不少于4微米;對(duì)于片劑，最好不少于10微米。
對(duì)于片劑，應(yīng)用于包衣的另一個(gè)方法是干包衣技術(shù)。首先，含酸不穩(wěn)定化合物的片劑按上述方法壓制。應(yīng)用合適的制片機(jī)，圍繞上述片劑壓制另一層。外層(隔離層)是由在水中可溶或在水中可迅速崩解的藥用合格的片劑賦形劑所組成。隔離層的厚度不少于1毫米。普通的增塑劑、色素、二氧化鈦、滑石和其他添加劑也可包含在隔離層中。
對(duì)于明膠膠囊，其本身可用作隔離劑。
腸溶衣層用一般的包衣技術(shù)，例如鍋包衣或流化床包衣，應(yīng)用聚合物在水和/或合適有機(jī)溶劑中的溶液或應(yīng)用該聚合物的膠乳混懸液，可以將腸溶衣層包到底包衣的芯子上。可以應(yīng)用的腸溶衣聚合物有例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯[如商品名為EudragitRL 12，5或EudragitR100，(ROehm pharma)的已知化合物]，或可用于得到腸溶衣的類似化合物。
水基聚合物分散劑，例如Aquateric(FMC公司)、EudragitRL 100-55(ROehm pharma)、包衣CE5142(BASF)也可以用作腸溶衣。腸溶衣層可以有選擇地含有藥用合格增塑劑，例如鯨蠟醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸酯類[如商品名為CitroflexR(Rfizer)的檸檬酸三鄰苯二甲酸酯、琥珀酸二丁酯或類似的增塑劑。
對(duì)于各個(gè)腸溶衣聚合物，通常要選定增塑劑用量的最佳數(shù)值，一般為腸溶衣聚合物的1-20%。分散劑(如滑石)、著色劑和色素也可以包含在腸溶衣層中。
本發(fā)明具體的制劑包括由酸不穩(wěn)定的化合物與呈堿性反應(yīng)的化合物相混合而得到的芯子，或者包括由酸不穩(wěn)定化合物有選擇的堿性鹽與呈堿性反應(yīng)的化合物相混合而得到的芯子。混懸于水中的芯子形成溶液或混懸液，混懸液的pH值高于其中用作腸溶衣的可溶性聚合物形成的溶液。芯子用水可溶的或在水中能迅速崩解的包衣材料包衣，該包衣材料有選擇地含有pH緩沖物質(zhì)，這樣可使堿性芯子與腸溶衣隔開(kāi)。如果沒(méi)有該隔離層，那么抵抗胃液作用的時(shí)間會(huì)太短，因此該劑型的貯存穩(wěn)定性將會(huì)是不能令人滿意的短。底衣層劑型最后包腸溶衣，以使該劑型除了在中性-堿性介質(zhì)(例如在小腸鄰近部位的液體)中能迅速地崩解/溶解之外，該劑型不溶于酸性介質(zhì)，小腸的鄰近部位才是應(yīng)該溶解的位置。
最后的劑型最后的劑型或者是腸溶衣的片劑或膠囊劑，或者就腸溶衣的丸劑來(lái)說(shuō)，可以將其分配在硬明膠囊或小藥囊中，或者將丸劑配制成片劑。對(duì)于長(zhǎng)期貯存的穩(wěn)定性，含酸不穩(wěn)定化合物的最后劑型(腸溶衣片劑、膠囊劑或丸劑)的水份含量要低，這是最重要的，水份最好不超過(guò)1.5%(重量)。
方法制備口服劑型的方法是本發(fā)明的另一方面內(nèi)容。在制得芯子之后，芯子首先包隔離層，然后包腸溶衣層。包衣按上述方法進(jìn)行。
本發(fā)明的制劑在減少胃酸分泌和/或提供胃腸細(xì)胞保護(hù)作用方面特別的有利。通常一天服用本發(fā)明制劑1-數(shù)次。每天服用的有效物質(zhì)的常用劑量可以改變，并可根據(jù)各種因素(例如患者個(gè)體需要，服用的方式和疾病的情況)。變化。一般來(lái)說(shuō)，劑量范圍1-400毫克/天有效物質(zhì)。應(yīng)用新的口服劑型治療上述疾病的方法是本發(fā)明又一方面內(nèi)容。
以下述實(shí)例詳細(xì)敘述本發(fā)明實(shí)例實(shí)例1-3舉例說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)例1未包衣的丸劑
將干燥的成分(Ⅰ)在混合器中予混合。加入混懸有效化合物的制顆粒液體(Ⅱ)，并將塊團(tuán)用濕法混合均勻。濕的團(tuán)塊通過(guò)擠壓機(jī)壓制，并且制成小丸劑。使丸劑干燥，并分選合適大小的顆粒。
包底衣的丸劑
在流化床裝置內(nèi)，將聚合物溶液(Ⅲ)噴到未包衣的丸劑上。噴霧器放置在流化床的上方。
包有腸溶衣的丸劑
在流化床裝置內(nèi)，用置于流化床上方的噴霧器將聚合物溶液(Ⅳ)噴到包底衣的丸劑上。在干燥至水含量為0.5%之后，將包有腸溶衣的丸劑分類，并裝入硬明膠膠囊，裝的量為284毫克，相當(dāng)于25毫克有效化合物1，將30粒膠囊與干燥劑一起裝入容器內(nèi)密閉。
實(shí)例2用表1中化合物2的鈉鹽進(jìn)行配制未包衣的丸劑
按實(shí)例1所述方法配制，但用化合物2的鈉鹽與混合物Ⅰ中的其他成分加在一起。
包底衣的丸劑未包衣的丸劑 500克
用Ⅲ包底衣的丸劑 500克
按以前所述，在流化床裝置中以連續(xù)的順序?qū)⒌装聦英蠛廷魬?yīng)用于未包衣的丸劑。
包有腸溶衣的丸劑底包衣的丸劑 500克
按實(shí)例1所述方法配制腸溶衣丸劑。
實(shí)例3用表1化合物6進(jìn)行配制。本實(shí)例給出本發(fā)明的1單位劑量的成分。
片芯化合物6(表1) 15毫克乳糖 119毫克羥丙基纖維素(低級(jí)取代) 5毫克羥丙基纖維素 1毫克滑石 5毫克Mg(OH)215毫克總量 160毫克首先用已知的技術(shù)制備具有上述成分并且每片重為160毫克的片芯。
隔離層(內(nèi)層)羥丙基纖維素 2毫克含水滑塊石 0.3毫克[Al2O3.6MgO.CO2.12H2O]隔離層(外層)羥丙基纖維素 2毫克用已知的包衣技術(shù)，將兩個(gè)隔離層包到片芯上。
腸溶衣層羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯 7毫克鯨蠟醇 0.5毫克用已知的腸包衣技術(shù)，將腸溶衣溶液噴霧到包了兩層隔離層的片芯上。
權(quán)利要求
1.含有酸不穩(wěn)定化合物作為有效成分的口服藥用制劑，其特征在于，它是由芯子材料、在該芯子材料上的一層或多層呈惰性反應(yīng)的底包衣層和外層腸溶衣層組成，芯子材料含有效成分與呈堿性反應(yīng)的化合物，或者含有有效成分有選擇的堿性鹽與呈堿性反應(yīng)的化合物，底包衣層含有在水中可溶的或能迅速崩解的片劑賦形劑或水可溶的能形成膜的聚合化合物，在呈堿性反應(yīng)的芯子和外層腸溶衣之間可以有選擇地含有緩沖pH的堿性化合物。
2.按照權(quán)利要求
1所述的制劑，其中酸不穩(wěn)定的化合物具有通式(Ⅰ)(奧美普拉唑除外)，或者酸不穩(wěn)定化合物為2-[(2-二甲基氨基芐基)亞硫?；鵠-苯并咪唑
其中A為有選擇取代的雜環(huán)基，R1、R2、R3和R4可以相同或不同，并且最好為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-CF3、
低級(jí)烷基或氫，R5為氫或低級(jí)烷基，其中“低級(jí)”是指1-6個(gè)碳原子，奧美普拉唑的化學(xué)名為5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑。
3.按照權(quán)利要求
1所述的制劑，其中底包衣層包括氧化鎂、氫氧化鎂或復(fù)合物[Al2O3.6MgO.CO2.12H2O或MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O]中一種或多種物質(zhì)，其中n不是整數(shù)并且小于2。
4.按照權(quán)利要求
2或3所述的制劑，其中底包衣包括二層或多層的底層。
5.按照權(quán)利要求
4所述的制劑，其中底包衣包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。
6.按照權(quán)利要求
1所述的制劑，其中堿性芯子包括酸不穩(wěn)定化合物和使酸不穩(wěn)定化合物微小環(huán)境的pH為7-12的緩沖pH的堿性化合物。
7.按照權(quán)利要求
6所述的制劑，其中堿性化合物包括氧化鎂、氫氧化鎂或碳酸鎂，氫氧化鋁，碳酸、磷酸或檸檬酸的鋁、鈣、鈉或鉀鹽，復(fù)合的鋁/鎂化合物Al2O3.6MgO.CO2.12H2O或MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O，其中n不是整數(shù)并且小于2。
8.按照權(quán)利要求
1所述的制劑，其中堿性芯子包括酸不穩(wěn)定化合物的堿性鹽，例如鈉，鉀，鎂，鈣或銨鹽。
9.按照權(quán)利要求
7所述的制劑，其中堿性芯子包括酸不穩(wěn)定化合物的堿性鹽與惰性堿性化合物的混合物。
10.按照權(quán)利要求
1所述的制劑，其中腸溶衣包括羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯或聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯，并可有選擇地含有增塑劑。
11.按照權(quán)利要求
1所述的制劑，其中含有酸不穩(wěn)定化合物的最后劑型的水份含量不應(yīng)超過(guò)1.5%(重量)。
12.制備含有酸不穩(wěn)定化合物的口服藥用制劑的方法，該方方包括將含有酸不穩(wěn)定化合物與呈堿性反應(yīng)的化合物混合組成的芯子，或含有酸不穩(wěn)定化合物有選擇的堿性鹽與呈堿性反應(yīng)的化合物混合組成的芯子，包一層或多層呈惰性反應(yīng)的底包衣層包衣，然后包底包衣的芯子再用腸溶衣包衣。
13.治療胃腸道疾病的方法，其特征在于，以治療上有效的量給需要進(jìn)行治療的患者服用權(quán)利要求
1的制劑。
14.權(quán)利要求
1所述的制劑用于制備治療胃腸疾病的藥劑。
專利摘要
本文敘述了由芯子材料、一層或多層底包衣層和腸溶衣層組成的藥用制劑，它們的制備方法及在治療胃腸疾病中的應(yīng)用。其中芯子材料含有酸不穩(wěn)定化合物與呈堿性反應(yīng)的化合物，或含有酸不穩(wěn)定化合物有選擇的堿性鹽與堿性化合物；底包衣層含有在水中可溶解的或能迅速崩解的呈惰性反應(yīng)的化合物，或水中可溶的能形成膜的聚合化合物，還可有選擇地含有緩沖pH的堿性化合物。
文檔編號(hào)A61K9/52GK87103285SQ87103285
公開(kāi)日1987年11月18日 申請(qǐng)日期1987年4月30日
發(fā)明者庫(kù)爾特·英格馬·洛夫格倫, 阿克·岡納·皮爾布蘭特, 安村滿, 森恒聰, 小田稔, 大石直寬 申請(qǐng)人:哈斯萊股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan