專(zhuān)利名稱(chēng)：化合物dx-52-1的穩(wěn)定方法和其凍干組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定DX-52-1及其衍生物的方法。
背景技術(shù)：
如美國(guó)專(zhuān)利4650869所述，下式(I-1)的DX-52-1及其衍生物已知具有抗腫瘤活性。 然而，DX-52-1及其衍生物(以下統(tǒng)稱(chēng)為“DX-52-1衍生物”)在水溶液中容易分解。例如，當(dāng)在PH7或更高的堿性條件下，DX-52-1在水溶液中相對(duì)穩(wěn)定，但DX-52-1不具備充分的長(zhǎng)期保存性和穩(wěn)定性。因此有必要開(kāi)發(fā)一種可長(zhǎng)期保存的穩(wěn)定的DX-52-1制劑。
本發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的這些不足。
本發(fā)明一方面提供一種穩(wěn)定式(I) 其中，R是氫或低級(jí)烷基，所示DX-52-1衍生物的方法，該方法包括，制備含有DX-52-1衍生物和至少一種糖的溶液，將所述溶液凍干，所述溶液的PH是7-12。
本發(fā)明還涉及含有式(I)的DX-52-1衍生物和至少一種糖的干燥組合物。
本發(fā)明涉及一種使式(I)DX-52-1衍生物的組合物保持長(zhǎng)期穩(wěn)定的方法。低級(jí)烷基優(yōu)選是含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。最優(yōu)選的低級(jí)烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
式(I)所示DX-52-1衍生物可按照美國(guó)專(zhuān)利4650869中公開(kāi)的方法制備。該′869號(hào)專(zhuān)利給出了DX-52-1的冷凍干燥制劑，但它不含下文實(shí)施例1中的糖。
下表1列舉了適于在本發(fā)明中使用的DX-52-1衍生物。
表1 下面詳細(xì)描述本發(fā)明。
將式(I)所示的DX-52-1衍生物和一種或多種糖溶于溶劑中。優(yōu)選地，常用鹽酸水溶液和氫氧化鈉水溶液將該混合溶液的PH調(diào)至7-12。在無(wú)菌條件下使所得溶液濾過(guò)濾膜，然后凍干。
具有代表性的糖的實(shí)例是乳糖、蔗糖、棉子糖、葡聚糖、甘露糖醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、纖維素二糖、麥芽糖、麥芽三糖、麥芽四糖和海藻糖。優(yōu)選使用乳糖。使用的糖濃度是0.005-1,000mg/ml，優(yōu)選1-500mg/ml。
溶解DX-52-1衍生物和一種或多種糖的溶劑沒(méi)有特別限定。優(yōu)選的溶劑可保持PH在7-12范圍或者允許加入鹽酸水溶液或氫氧化鈉水溶液。除水以外，優(yōu)選的溶劑實(shí)例包括緩沖溶液，如檸檬酸/磷酸氫二鈉緩沖液，磷酸鹽緩沖液，硼酸鹽緩沖液，醋酸鹽緩沖液和檸檬酸鹽緩沖液?？砂葱枰褂脻舛仁?.001-0.5M的這些緩沖溶液。
如果需要，依據(jù)制劑目的的不同，本發(fā)明的制劑還可含有可藥用添加劑，如抗氧劑、抗菌劑、緩沖劑、麻醉劑、增溶劑、增溶輔助劑、等滲劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、載體、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、芳香劑、矯味劑、包衣劑、懸浮劑、潤(rùn)滑劑、增塑劑和表面活性劑。適宜添加劑的實(shí)例是抗氧劑，如抗壞血酸、維生素E、丁基羥基甲苯和芐基羥基甲苯；抗菌劑，如對(duì)羥基苯甲酸鹽和氯代丁醇；緩沖劑，如磷酸和檸檬酸；麻醉劑，如芐醇和利多卡因；載體，如結(jié)晶纖維素、羥丙基淀粉、淀粉和玉米淀粉；粘合劑，如Pluran、聚乙烯醇和羥丙基纖維素；崩解劑，如羧甲基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉A；及潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、滑石粉和硬化油。
所期望的DX-52-1衍生物的溶解濃度是0.001-1,000mg/ml，優(yōu)選是0.1-50mg/ml。該溶液的凍干可如下進(jìn)行在-50℃預(yù)先冷凍5小時(shí)，在-30℃和0.05毫巴下初步干燥35小時(shí)，而后在0℃和0.05毫巴下干燥15小時(shí)，再在25℃和0.05毫巴下進(jìn)行二次干燥10小時(shí)。
然后用橡膠塞和鋁帽密封如此凍干的DX-52-1衍生物制品，以供重新配制或注射。這樣，本發(fā)明的凍干產(chǎn)品直接提供了一種含有生理糖的可注射溶液，與′869號(hào)專(zhuān)利第3欄第11-14行相對(duì)應(yīng)。另外，可將該凍干制品摻入口服劑型，如片劑、丸劑、膠囊劑和顆粒劑；及栓劑中。為制備口服或栓劑施用的藥物組合物，任何有用的可藥用載體均可使用。例如，口服施用的液體制劑，如懸浮液和糖漿的制備可使用水、糖(如蔗糖、山梨醇和果糖)、二元醇(如聚乙二醇和丙二醇)、油(如芝麻油、橄欖油和豆油)、防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸鹽、香味劑如草莓香精和薄荷等。粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑的制備可使用賦形劑如乳糖、葡萄糖、蔗糖和甘露糖醇、崩解劑如淀粉和藻酸鈉、潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂和滑石粉、粘合劑如聚乙烯醇、羥丙基纖維素和明膠、表面活性劑如脂肪酸酯、增塑劑如甘油等。由于便于施用，片劑和膠囊劑是最常用的口服單位劑型?？墒褂霉腆w藥物載體來(lái)制備片劑和膠囊劑。
當(dāng)含有DX-52-1衍生物的制劑被用作抗癌劑時(shí)，劑量依如患者年齡、體重和健康狀況等因素而不同。當(dāng)作為注射劑施用時(shí)，例如每日的推薦劑量是0.01-50mg/Kg體重，通常以單次劑量給予(只施用一次或連續(xù)施用)，如每周或每三周1-3次。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式相對(duì)于對(duì)比實(shí)施例，用下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的某些實(shí)施方案。實(shí)施例1在800ml注射用蒸餾水中溶解1.0gDX-52-1，50.0g乳糖，0.3g一水合檸檬酸和34.8g十二水磷酸氫二鈉。用0.1N鹽酸和0.1N氫氧化鈉將該溶液的PH調(diào)至8.0，然后往其中加入注射用蒸餾水使其至1000ml。將該溶液以5ml每份分配到10ml小玻璃瓶中并凍干。該溶液的凍干是如下進(jìn)行的在-50℃預(yù)先冷凍5小時(shí)，在-30℃和0.05毫巴下初步干燥35小時(shí)，而后在0℃和0.05毫巴下干燥15小時(shí)，再在25℃和0.05毫巴下進(jìn)行二次干燥10小時(shí)。凍干完成后，在氮?dú)饬飨?，使壓力回升至大氣壓，用橡膠塞和鋁帽密封每個(gè)小瓶，制得DX-52-1的凍干制劑。實(shí)施例2在800ml注射用蒸餾水中溶解1.0g DX-52-1，50.0g乳糖，0.3g一水合檸檬酸和34.8g十二水磷酸氫二鈉。用0.1N鹽酸和0.1N氫氧化鈉將該溶液的PH調(diào)至9.0，然后往其中加入注射用蒸餾水使其至1000ml。將該溶液以5ml每份分配到10ml小玻璃瓶中并凍干。該溶液的凍干是如下進(jìn)行的在-50℃預(yù)先冷凍5小時(shí)，在-30℃和0.05毫巴下初步干燥35小時(shí)，而后在0℃和0.05毫巴下干燥15小時(shí)，再在25℃和0.05毫巴下進(jìn)行二次干燥10小時(shí)。凍干完成后，在氮?dú)饬飨拢箟毫厣链髿鈮?，用橡膠塞和鋁帽密封每個(gè)小瓶，制得DX-52-1的凍干制劑。對(duì)比實(shí)施例1在800ml注射用蒸餾水中溶解1.0g DX-52-1，0.3g一水合檸檬酸和34.8g十二水磷酸氫二鈉。用0.1N鹽酸和0.1N氫氧化鈉將該溶液的PH調(diào)至8.0，然后往其中加入注射用蒸餾水使其至1000ml。將該溶液以5ml每份分配到10ml小玻璃瓶中并凍干。該溶液的凍干是如下進(jìn)行的在-50℃預(yù)先冷凍5小時(shí)，在-30℃和0.05毫巴下初步干燥35小時(shí)，而后在0℃和0.05毫巴下干燥15小時(shí)，再在25℃和0.05毫巴下進(jìn)行二次干燥10小時(shí)。凍干完成后，在氮?dú)饬飨?，使壓力回升至大氣壓，用橡膠塞和鋁帽密封每個(gè)小瓶，制得DX-52-1的凍干制劑。
如下所示評(píng)價(jià)在實(shí)施例1和2及對(duì)比實(shí)施例中制備的凍干制劑的保存穩(wěn)定性。評(píng)價(jià)使實(shí)施例1和2及對(duì)比實(shí)施例1中制得的各種凍干制劑在60℃的恒溫箱保存4小時(shí)。通過(guò)高壓液相色譜(HPLC)在下述條件下分析DX-25-1的殘留量。HPLC的分析條件柱INERTSIL ODS-2；4.6×250mm流動(dòng)相50mM磷酸鹽緩沖液(PH＝3.5)/乙氰＝82/18(體積比)流速1.0ml/min檢測(cè)波長(zhǎng)220nm下表2顯示了得到的結(jié)果。
表2DX-52-1的保存穩(wěn)定性(60℃×4周)實(shí)施例號(hào)DX-52-1的保留率(％)實(shí)施例198.6實(shí)施例299.0對(duì)比實(shí)施例180.2由表2清楚地看出，糖的加入顯著提高DX-52-1凍干制劑的穩(wěn)定性。工業(yè)實(shí)用性依據(jù)本發(fā)明，可提供一種穩(wěn)定DX-52-1及其衍生物的方法。
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定式(I) 所示DX-52-1衍生物的方法 其中，R是氫或低級(jí)烷基，該方法包括，制備含有DX-52-1衍生物和至少一種糖的溶液，并將所述溶液凍干。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述溶液的PH是約7-12。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的或2的方法，其中R是氫或者直鏈或支鏈的C1-6烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述溶液中含有所述DX-52-1衍生物的濃度是0.1-50mg/ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述溶液含有所述糖的濃度是1-5,000mg/ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述溶液的PH至少約為8。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述糖是乳糖、蔗糖、棉子糖、葡聚糖、甘露糖醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、纖維素二糖、麥芽糖、麥芽三糖、麥芽四糖或海藻糖。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述糖是乳糖。
9.一種干燥組合物，包括1-500份重的式(I)所示的DX-52-1衍生物 其中，R是氫或低級(jí)烷基，和至少一種10-5,000份重的糖。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中R是氫或者直鏈或支鏈的C1-6烷基，且所述糖是乳糖、蔗糖、棉子糖、葡聚糖、甘露糖醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、纖維素二糖、麥芽糖、麥芽三糖、麥芽四糖或海藻糖。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中所述糖是乳糖。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求9、10或11的組合物的栓劑或口服劑型，它還含有可藥用載體。
全文摘要
一種保存穩(wěn)定的干燥組合物，由式(I)的DX-52-1衍生物和至少一種糖形成。該組合物可通過(guò)凍干pH優(yōu)選是7-12的組合物形成。
文檔編號(hào)A61K47/36GK1146769SQ9519277
公開(kāi)日1997年4月2日 申請(qǐng)日期1995年4月21日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月25日
發(fā)明者中倉(cāng)政司, 早川榮治, 黑田德幸 申請(qǐng)人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會(huì)社