一種穩(wěn)定的布南色林化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及布南色林化合物的晶體及其制備方法，本發(fā) 明還涉及使用這種晶體制造治療精神分裂癥的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003] 布南色林是2008年日本上市的最新型非典型抗精神病藥，它屬于專一作用于 5-HT2受體和D2受體的藥物，是目前非典型抗精神病藥物市場(chǎng)中最接近于選擇性作用的藥 物，明顯改善精神分裂癥的陽(yáng)性狀（如幻覺(jué)、錯(cuò)覺(jué)等）和陰性癥狀（如情緒消沉、運(yùn)動(dòng)功能 減退等），減少錐體外系副反應(yīng)發(fā)生率（帕金森綜合征、急性肌張力障礙、靜坐不能等）及其 他不良反應(yīng)，安全性耐受性明顯優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神病藥物?？梢哉f(shuō)布南色林的出現(xiàn)是精神分 裂癥藥物治療史上的一大進(jìn)步。
[0004] 布南色林（Blonanserin)，化學(xué)名為2-(4-乙基-1-哌嗪基）-4-(4-氟苯基）_5， 6, 7,8,9,10-六氫芳辛并[b]吡啶 分子式：C23H3QFN3 分子量：367. 5g/mol 其結(jié)構(gòu)式如下：
在研究過(guò)程中，重復(fù)現(xiàn)有技術(shù)的方法，得到的布南色林化合物雜質(zhì)個(gè)數(shù)較多，雜質(zhì)總量 較高，放大后晶型難以重復(fù)。
[0005] 令人驚奇地，本發(fā)明得到的布南色林化合物晶體具有：純度高，最大雜質(zhì)小于1%。； 穩(wěn)定性好；在生產(chǎn)規(guī)模重復(fù)性好；良好的水溶解性能。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個(gè)目的，公開了一種布南色林的化合物晶體。
[0007] 本發(fā)明的另一個(gè)目的，公開了布南色林化合物晶體的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的又一個(gè)目的，公開了包含布南色林化合物晶體的藥物組合物。
[0009] 本發(fā)明還公開了布南色林化合物晶體在制造治療精神分裂癥的藥物中的應(yīng)用。
[0010] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0011] 該布南色林化合物晶體，采用D/Max-2500. 9161型X-射線衍射儀測(cè)定，測(cè)定條件： Cu Ka祀，管電壓40KV，管電流100mA。X射線粉末衍射特征吸收峰（2 θ )和D值如下。
[0012] 本發(fā)明中2 Θ值的測(cè)定使用光源，精度為±0. 2°，因此代表上述所取的值允許有 一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0. 2°。
[0013] 本發(fā)明的另外一個(gè)目的，公開了布南色林化合物的制備方法，通過(guò)將布南色林在 丙酮一乙腈-乙醇溶液中加熱溶解，分階段降溫得到。
[0014] 其特征在于包括下列步驟：布南色林加入3-5倍(重量一體積比）丙酮一乙 腈-乙醇=1 :1-2 :0. 5-1的混合液中，加熱至40°C -50°C，保溫30分鐘，趁熱過(guò)濾。濾液 30°C -35°C，保溫1-2小時(shí)；再自然冷卻至室溫，保溫2-3小時(shí)，過(guò)濾析出的結(jié)晶，經(jīng)室溫自 然干燥，得到高純度上述布南色林晶體。
[0015] 在研究中，大量研究結(jié)果顯示，丙酮-乙腈-乙醇的比例，加入的倍數(shù)，分階段降溫 都是得到本發(fā)明布南色林晶體的保證。
[0016] 同時(shí)，生成晶型形式的布南色林化合物的方法，需要適合工業(yè)化生產(chǎn)，也就是在工 業(yè)規(guī)模上能獲得均勻的晶型，并且很好的重現(xiàn)。
[0017] 該方法重復(fù)性好，放大到中試規(guī)模，含量和晶型均能很好重現(xiàn)。
[0018] 本發(fā)明的又一個(gè)目的，提供了包含布南色林化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的 載體組成的布南色林的組合物。
[0019] 本發(fā)明的藥物組合物制備如下：使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明晶體與制劑學(xué) 上可接受的液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備 成微?；蛭⑶?。該組合物用于制備口服制劑。
[0020] 藥物組合物以及單元?jiǎng)┬椭泻械幕钚猿煞?本發(fā)明晶體）的量可以根據(jù)患者的 病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個(gè)較寬的范圍內(nèi)調(diào) 節(jié)，活性化合物的量范圍為組合物的1%~20% (重量)。
[0021 ] 本發(fā)明還提供了布南色林化合物在制造治療精神分裂癥的藥物中的應(yīng)用。
[0022] 穩(wěn)定性試驗(yàn) 發(fā)明人對(duì)本發(fā)明的晶型的化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，考察條件為高溫（60°C ±2°C)、強(qiáng) 光照射（4500LX±5001x)，高濕（92. 5%，RH)考察指標(biāo)為外觀，含量及有關(guān)物質(zhì)。
[0023] 術(shù)η土現(xiàn)兀、同恤、同?亞求?卞r yy、u -
ιυ八，7|、觀，?大奶觀、'曰里漢? P乂又，說(shuō)明 化學(xué)穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長(zhǎng)期儲(chǔ)存。
[0024]
【具體實(shí)施方式】： 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更好的理解本發(fā) 明。實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0025] 本發(fā)明中所用的布南色林根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)US5021421和Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2005,15, 1055-1059提供的方法合成，合成的布南色林化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)核 磁共振譜、高分辨質(zhì)譜、元素分析證明化學(xué)結(jié)構(gòu)是正確的。
[0026] 實(shí)施例1 在100L反應(yīng)釜中，加入6公斤布南色林（純度98. 06%，HPLC)和18L的丙酮一乙腈-乙 醇=1 :1 :0. 5的混合液中，加熱至40°C，保溫30分鐘，趁熱過(guò)濾。濾液30°C，保溫1. 5小時(shí)； 再自然冷卻至室溫，保溫2. 5小時(shí)，過(guò)濾析出的結(jié)晶，經(jīng)室溫自然干燥，得白色晶體5. 71公 斤，純度99. 91%，溶劑殘留檢測(cè)符合要求。
[0027] 實(shí)施例2 在100L反應(yīng)釜中，加入6公斤布南色林（純度98. 06%，HPLC)和30L的丙酮一乙腈-氨 水=1 :2 :1的混合液中，加熱至50°C，保溫30分鐘，趁熱過(guò)濾。濾液35°C，保溫1小時(shí)；再 自然冷卻至室溫，保溫2小時(shí)，過(guò)濾析出的結(jié)晶，經(jīng)室溫自然干燥，得白色晶體5. 56公斤，純 度99. 92%，溶劑殘留檢測(cè)符合要求。
[0028] 使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié) 合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶颉Ｔ摻M合 物用于制備口服制劑。僅舉例加以說(shuō)明，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0029] 實(shí)施例3 含有布南色林化合物的片劑 處方：布南色林化合物20克，N-甲基葡糖胺10克，聚乙烯吡咯烷酮21克，微晶纖維素 200克，羧甲基淀粉鈉150克，硬脂酸鎂15克，蒸餾水適量，制成10000片。
[0030] 工藝：將布南色林和賦形劑溶于80°C蒸餾水中，加入微晶纖維素的百分之五量， 混勻后真空干燥，粉碎，過(guò)100目篩，與其它物料混勻后壓片。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式（I )的布南色林化合物，(I ) 其特征在于；用化Ka射線作為特征X射線粉末測(cè)定中，其圖譜具有下列 2 Θ衍射角和D值，2 Θ衍射角的誤差為0.2。2. 權(quán)利要求1所述布南色林化合物的制備方法，通過(guò)將布南色林在丙麗一己臘-己醇 溶液中加熱溶解，分階段降溫得到。3. 權(quán)利要求2所述布南色林化合物的制備方法，其特征在于包括下列步驟；布南色 林加入3-5倍(重量一體積比）丙麗一己臘-己醇=1 ;1-2 ;0. 5-1的混合液中，加熱至 4(TC -5(TC，保溫30分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液3(TC -35°C，保溫1-2小時(shí)；再自然冷卻至室溫， 保溫2-3小時(shí)，過(guò)濾析出的結(jié)晶，經(jīng)室溫自然干燥，得到高純度上述布南色林化合物晶體。4. 一種含有權(quán)利要求1所述布南色林化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組成 的組合物。5. 權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于該組合物用于制備片劑，膠囊。6. 權(quán)利要求1所述布南色林化合物在制造治療精神分裂癥的藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及布南色林及其制備方法，本發(fā)明得到的新晶型的布南色林，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高，最大雜質(zhì)小于0.5‰；穩(wěn)定性好；方法重現(xiàn)性好，放大到中試規(guī)模，純度和晶型均能很好重現(xiàn)。本發(fā)明還涉及使用新晶型的布南色林在制造治療精神分裂癥的藥物中的應(yīng)用。
【IPC分類】C07D221/04, A61K31/496, A61P25/18
【公開號(hào)】CN105566222
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410524648
【發(fā)明人】嚴(yán)潔
【申請(qǐng)人】天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請(qǐng)日】2014年10月9日