專(zhuān)利名稱(chēng)：含有對(duì)酸不穩(wěn)定的生理活性化合物的制劑組合物及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種緩釋性制劑組合物，更詳細(xì)地說(shuō)，涉及一種制劑組合物，其持續(xù)釋放胃酸分泌抑制劑作為對(duì)酸不穩(wěn)定的有效成分，該制劑非常適于生物學(xué)應(yīng)用；以及該組合物的制法。
背景技術(shù)：
作為生理活性化合物的苯并咪唑類(lèi)化合物或其堿金屬鹽、堿土金屬鹽等的生理學(xué)上允許的鹽具有所謂的對(duì)質(zhì)子泵的強(qiáng)抑制作用，是一種強(qiáng)力抑制胃酸的消化性胃潰瘍治療劑。作為該治療劑，公知的有奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑等。
上述化合物類(lèi)的作用和組胺H2受體拮抗劑相比更為強(qiáng)效和具有持續(xù)性，目前是按照一天一次的劑量用藥。但是，如果在早上服用，在就寢時(shí)對(duì)于胃酸分泌的抑制存在困難，這一點(diǎn)已經(jīng)開(kāi)始在臨床上被指出。
由此，預(yù)計(jì)通過(guò)使采用了所述苯并咪唑類(lèi)化合物的治療劑具有所期望的一定的緩釋性，并從而維持該治療劑的有效血液濃度，將會(huì)改善治療效果。
然而，對(duì)于所述的這種生理活性化合物或僅僅用腸溶性聚合物被覆含有該生理活性化合物的制劑組合物而制成的制劑組合物，能夠維持血液濃度卻難以得到足夠的緩釋性。還有，對(duì)于生理活性化合物或僅僅用水不溶性聚合物被覆含有該生理活性化合物的制劑組合物而制成的制劑組合物，是一種生理活性化合物的溶出速度較快的制劑組合物，但是所述活性化合物可能會(huì)在胃酸中分解。進(jìn)而，為了抑制在胃酸中的分解，如果增加水不溶性聚合物的被覆量，則所述活性化合物的溶出延遲，得不到足夠的治療效果。
雖然已經(jīng)提出了一種用作為生理活性化合物的苯并咪唑類(lèi)化合物和高級(jí)醇以及脂肪酸酯類(lèi)形成基質(zhì)、以使其緩釋化的技術(shù)(參照專(zhuān)利文獻(xiàn)1)，但是生理活性化合物在胃酸中仍然可能分解。此外，還提出了一種在含有奧美拉唑的腸溶性制劑的腸溶性包衣內(nèi)側(cè)設(shè)置溶出控制機(jī)構(gòu)的緩釋性制劑組合物(參照專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。
然而，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)法則已知的是，通常對(duì)于被覆了溶出控制膜的制劑，若對(duì)其再被覆以包衣，則溶出控制膜會(huì)受到損傷，其溶出控制膜的機(jī)能會(huì)發(fā)生改變，制劑中的生理活性化合物的溶出行為也會(huì)變化，因此在被覆腸溶性包衣時(shí)的涂敷工序(操作)中，必須要非常地細(xì)心?；谶@種技術(shù)的該制備方法(參照專(zhuān)利文獻(xiàn)3)，在被覆溶出控制膜后，必須進(jìn)一步被覆腸溶性包衣，這樣不得不分別地調(diào)制被覆(涂敷)液，存在生產(chǎn)繁瑣的問(wèn)題。
因此，本發(fā)明在考慮了這些問(wèn)題的基礎(chǔ)上，特別提供一種使含有對(duì)酸不穩(wěn)定的生理活性化合物的緩釋性制劑組合物的簡(jiǎn)便制備成為可能的、而且在具有所希望的緩釋性的同時(shí)，可以長(zhǎng)期維持所述生理活性化合物的有效血液濃度以改善治療效果、并且長(zhǎng)期保存后仍然穩(wěn)定的組合物，以及該組合物的制法，以此作為本發(fā)明的目的。
專(zhuān)利文獻(xiàn)1WO 00/074654號(hào)專(zhuān)利文獻(xiàn)2WO 99/32091號(hào)專(zhuān)利文獻(xiàn)3WO 93/32091號(hào)發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明的發(fā)明者為了解決上述問(wèn)題，進(jìn)行了積極的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過(guò)采用將腸溶性聚合物和水不溶性聚合物混合的包衣，可以制造出具有溶出控制機(jī)能的腸溶性包衣，由此完成了本發(fā)明。
也就是說(shuō)，通過(guò)具有(1)含有對(duì)酸不穩(wěn)定的生理活性化合物的內(nèi)核和(2)被覆該內(nèi)核且含有水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的、至少由一層構(gòu)成的所述包衣的制劑組合物，達(dá)成了本發(fā)明的上述目的。
構(gòu)成上述制劑組合物的包衣至少具有一層的結(jié)構(gòu)，可以使其具有溶出控制機(jī)能和腸溶性機(jī)能兩方面的功能，在提高生產(chǎn)性的方面也做出了貢獻(xiàn)。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述制劑組合物的特征在于相對(duì)于所述包衣中含有的水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的總重量，含有20～80重量％的所述水不溶性聚合物。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述制劑組合物的特征在于所述包衣還含有增塑劑。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述制劑組合物的特征在于所述包衣還含有堿性物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述制劑組合物的特征在于所述水不溶性聚合物選自乙基纖維素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物以及紫膠。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述制劑組合物的特征在于所述腸溶性聚合物選自乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物以及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述制劑組合物的特征在于所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、鯨蠟醇、甘油脂肪酸酯、丙二醇、聚乙二醇、硬化蓖麻油、硬化菜籽油、硅油。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述制劑組合物的特征在于所述堿性物質(zhì)選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉以及碳酸鉀。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述制劑組合物的特征在于所述生理活性化合物是苯并咪唑類(lèi)化合物或其生理學(xué)上允許的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述制劑組合物的特征在于所述苯并咪唑類(lèi)化合物是雷貝拉唑，其生理學(xué)上允許的鹽是鈉鹽。
此外，通過(guò)包括將含有腸溶性聚合物和水不溶性聚合物的混合物的溶液噴霧(涂覆)在含有對(duì)酸不穩(wěn)定的生理活性化合物的內(nèi)核上，以形成包覆所述內(nèi)核的包衣的步驟的制劑組合物制法，達(dá)到了上述目的。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述制法的特征在于相對(duì)于所述包衣中含有的水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的總重量，含有20～80重量％的所述水不溶性聚合物。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述制法的特征在于所述包衣還含有增塑劑。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述制法的特征在于所述包衣還含有堿性物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述制法的特征在于所述水不溶性聚合物選自乙基纖維素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物以及紫膠。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述制法的特征在于所述腸溶性聚合物選自乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物以及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述制法的特征在于所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、鯨蠟醇、甘油脂肪酸酯、丙二醇、聚乙二醇、硬化蓖麻油、硬化菜籽油、硅油。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述制法的特征在于所述堿性物質(zhì)選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉以及碳酸鉀。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述制法的特征在于所述生理活性化合物是苯并咪唑類(lèi)化合物或其生理學(xué)上允許的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述制法的特征在于所述苯并咪唑類(lèi)化合物是雷貝拉唑，其生理學(xué)上允許的鹽是鈉鹽。
另外，本發(fā)明中所用的詞匯“對(duì)酸不穩(wěn)定”意味著在胃酸中和/或酸性pH水溶液中在化學(xué)上不穩(wěn)定、分解被促進(jìn)的性質(zhì)。
還有，本發(fā)明中所用的詞匯“內(nèi)核”意味著單獨(dú)的生理活性化合物、或者也可以含有通常在該技術(shù)領(lǐng)域中所用的各種制劑添加物的芯物質(zhì)，呈片劑、顆粒、細(xì)粒等形態(tài)。
再有，本發(fā)明中所用的詞匯“制劑組合物”意味著在所述內(nèi)核上形成包衣的制劑組合物、或者在所述內(nèi)核上被覆中間包衣并進(jìn)一步包覆所述中間包衣的制劑組合物。


圖1是顯示本發(fā)明的制劑組合物的溶出行為結(jié)果的圖。
圖2是顯示本發(fā)明的其它制劑組合物的溶出行為結(jié)果的圖。
圖3是顯示本發(fā)明另一些其它制劑組合物的溶出行為結(jié)果的圖。
圖4是顯示本發(fā)明的是使被覆量成為約一定值(19.3±0.7mg)的制劑組合物的溶出行為結(jié)果的圖。
圖5是顯示本發(fā)明的制劑組合物在酸性液體中的穩(wěn)定性結(jié)果的圖。
本發(fā)明的最佳實(shí)施方式下面對(duì)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)的說(shuō)明。
本發(fā)明提供了一種制劑組合物，該制劑組合物由含有生理活性化合物的內(nèi)核和被覆該內(nèi)核的包衣構(gòu)成，其中所述化合物是對(duì)酸不穩(wěn)定的，所述包衣含有水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的混合物。
本發(fā)明的制劑組合物優(yōu)選是固態(tài)的制劑組合物，如片劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、膠囊劑等，可以是通常的可經(jīng)由人的口而投藥的任何劑型。
對(duì)于本發(fā)明中所用的內(nèi)核中含有的對(duì)酸不穩(wěn)定的生理活性化合物，沒(méi)有特別的限制，可以列舉的是例如胃酸分泌抑制劑或抗生素等。作為所述胃酸分泌抑制劑的是苯并咪唑類(lèi)化合物或其生理學(xué)上允許的鹽等，作為所述抗生素的是青霉素類(lèi)抗生素或大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素等。
作為所述苯并咪唑類(lèi)化合物的具體的例子，可以列舉的是雷貝拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑等，作為其生理學(xué)上允許的鹽，可以列舉的是堿金屬鹽、堿土金屬鹽等。作為堿金屬鹽的具體的例子，優(yōu)選是鈉鹽、鉀鹽等，作為堿土金屬鹽的具體的例子，優(yōu)選是鎂鹽等。此外，最適用于本發(fā)明的化合物的結(jié)構(gòu)式如下所示。
雷貝拉唑 奧美拉唑 泮托拉唑 蘭索拉唑本發(fā)明中所用的苯并咪唑類(lèi)化合物可以通過(guò)公知的方法制得。例如可以通過(guò)特開(kāi)昭52-62275號(hào)公報(bào)、特開(kāi)昭54-141783號(hào)公報(bào)、特開(kāi)平1-6270號(hào)公報(bào)中所示的方法制備。
在本發(fā)明中，苯并咪唑類(lèi)化合物特別優(yōu)選是雷貝拉唑，生理學(xué)上允許的鹽特別優(yōu)選鈉鹽。
還有，作為所述青霉素類(lèi)抗生素的具體的例子，可以列舉的是青霉青G，作為所述大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的具體的例子，可以列舉的是紅霉素或克拉霉素等。
本發(fā)明中用于構(gòu)成內(nèi)核的組合物(以下稱(chēng)為“內(nèi)核組合物”。)是指含有苯并咪唑化合物等的對(duì)酸不穩(wěn)定的生理活性化合物的組合物，優(yōu)選進(jìn)一步含有各種制劑添加物。關(guān)于制劑組合物沒(méi)有特別的限定，可以列舉的是例如賦形劑、穩(wěn)定劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等。
由于已知所述苯并咪唑類(lèi)化合物在酸性狀態(tài)下是極其不穩(wěn)定的，因此對(duì)于混合了通常的添加劑的內(nèi)核組合物和/或制劑組合物，在加溫·加濕保存條件下也是極其不穩(wěn)定的，會(huì)促使其分解。分解時(shí)，不僅雜質(zhì)量增加，而且特別是對(duì)于混合了苯并咪唑類(lèi)化合物的內(nèi)核組合物和/或制劑組合物，可以觀察到其顏色發(fā)生了較大的變化。
作為其穩(wěn)定劑，優(yōu)選向內(nèi)核中添加堿性物質(zhì)。作為所述堿性化合物的具體的例子，可以列舉的是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等，所述這些化合物可以單獨(dú)使用，也可以將2種以上組合使用。
苯并咪唑類(lèi)化合物和堿性化合物的混合比率是，相對(duì)于1重量份的苯并咪唑類(lèi)化合物，優(yōu)選為0.001～2重量份，更優(yōu)選為0.005～1重量份，進(jìn)一步優(yōu)選為0.01～0.5重量份。
通過(guò)堿性化合物使本發(fā)明中所用的苯并咪唑類(lèi)化合物穩(wěn)定化的所述方法，是一種不但能提高苯并咪唑類(lèi)化合物自身的穩(wěn)定性、而且具有能控制著色變化的極其顯著的效果的方法。
在制造含有本發(fā)明所用的苯并咪唑類(lèi)化合物的內(nèi)核時(shí)，可以使用通常用的乳糖、甘露醇等的賦形劑。還有，作為本發(fā)明所用的粘合劑沒(méi)有特別的限定，優(yōu)選羥丙基纖維素。作為崩解劑，優(yōu)選是交聚維酮(クロスポビドン)。
此外，對(duì)于一般用作崩解劑的交聚維酮，已知通過(guò)微粉碎會(huì)使其本來(lái)的作為崩解劑的崩解能力、潤(rùn)濕能力下降。經(jīng)過(guò)微粉碎化和/或篩分的粒徑較小的交聚維酮，可以在本發(fā)明中作為苯并咪唑類(lèi)化合物的穩(wěn)定劑使用，可以以超過(guò)通常崩解劑的添加量(10％上下)的量而添加。經(jīng)過(guò)微粉碎化和/或篩分的交聚維酮(以下稱(chēng)為“微細(xì)交聚維酮”)的平均粒徑優(yōu)選在幾μm～50μm。
由此，在本發(fā)明的內(nèi)核組合物或制劑組合物中，若使用平均粒徑在幾μm～50μm的較小的微細(xì)交聚維酮，則和所述的堿性化合物相結(jié)合，可以使苯并咪唑類(lèi)化合物具有更高的穩(wěn)定性。當(dāng)然，微細(xì)交聚維酮和通常的交聚維酮也可以組合使用。
本發(fā)明的苯并咪唑類(lèi)化合物和交聚維酮的混合比率是，相對(duì)于1重量份的苯并咪唑類(lèi)化合物，優(yōu)選為0.1～10重量份，更優(yōu)選為0.2～8重量份，進(jìn)一步優(yōu)選為0.5～5重量份。
此外，在交聚維酮中，因制造廠商和批號(hào)等的不同，經(jīng)常含有極微量的作為雜質(zhì)的過(guò)氧化物。由于苯并咪唑類(lèi)化合物具有易被氧化的性質(zhì)，因此在添加交聚維酮時(shí)還可以含有抗氧化劑。作為抗氧化劑的具體的例子，可以列舉的是亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、維生素E類(lèi)、雕白粉、硫代甘油、硫代硫酸鈉、抗壞血酸鹽、乙酰半胱氨酸等，但不限于這些。
本發(fā)明的內(nèi)核可以用通常的方法制造。也就是說(shuō)，例如在苯并咪唑類(lèi)化合物中混合作為穩(wěn)定劑的交聚維酮、及氫氧化鈉和/或氫氧化鉀等，添加賦形劑和粘合劑，進(jìn)行干式或濕式的造粒處理。進(jìn)一步的，可以根據(jù)需要，加入作為崩解劑的交聚維酮和潤(rùn)滑劑，進(jìn)行壓片以制得。當(dāng)然本發(fā)明中所用的內(nèi)核組合物的制法并不限定于所述的方法。
作為所述潤(rùn)滑劑的具體的例子，可以列舉的有硬脂酸鎂、富馬酸十八烷基酯鈉、硬脂酸鈣以及硬脂酸，和硬化油等其它的油脂，優(yōu)選富馬酸十八烷基酯鈉、硬脂酸鈣以及硬脂酸，特別優(yōu)選富馬酸十八烷基酯鈉。
本發(fā)明中的富馬酸十八烷基酯鈉等的潤(rùn)滑劑的添加比例沒(méi)有特別的限定，相對(duì)于含有苯并咪唑類(lèi)化合物或其生理學(xué)上允許的鹽的堿金屬鹽的非被覆內(nèi)核，優(yōu)選0.01～20重量％，更優(yōu)選0.05～15重量％，進(jìn)一步優(yōu)選0.1～10重量％。
還有，所使用的所述潤(rùn)滑劑的粒徑優(yōu)選在0.5μm～50μm，更優(yōu)選在1μm～50μm。
以下，對(duì)被覆所述內(nèi)核的包衣進(jìn)行說(shuō)明。本發(fā)明中的包衣是含有水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的腸溶性包衣。一般由于腸溶性聚合物顯酸性，所以不希望將其與對(duì)酸不穩(wěn)定的苯并咪唑類(lèi)化合物直接接觸。
因此，在含有苯并咪唑類(lèi)化合物的內(nèi)核和所述的腸溶性包衣的中間，設(shè)置惰性的中間包衣，對(duì)于本發(fā)明的制劑組合物是優(yōu)選的。
在這里所述的“惰性”是指不會(huì)對(duì)苯并咪唑類(lèi)化合物的穩(wěn)定性產(chǎn)生不良影響。
對(duì)于惰性的中間包衣沒(méi)有特別的限定，其可以是含有水溶性聚合物、水溶性或水分散性物質(zhì)、水不溶性物質(zhì)中任何一種物質(zhì)的包衣，也可以是含有其中至少2種物質(zhì)的包衣。作為構(gòu)成所述中間包衣的物質(zhì)的具體例子，可以列舉的有羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、乳糖、甘露醇、淀粉、結(jié)晶纖維素、乙基纖維素、醋酸乙烯酯等。
另外，如特開(kāi)平1-29062號(hào)公報(bào)中所公開(kāi)的，在用水不溶性物質(zhì)作為中間包衣時(shí)，還可以在包衣中混合水不溶性的微粒。
本發(fā)明的包衣含有水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的混合物，其特征在于至少由1層結(jié)構(gòu)所形成。還有，本發(fā)明的包衣可以由水不溶性聚合物和腸溶性聚合物混合比例不同的至少2種包衣層疊而形成，進(jìn)一步的，也可以由包衣中水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的混合比例變化的遞變(gradation)包衣層疊而形成。
在本發(fā)明中，通過(guò)適宜地選擇水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的種類(lèi)和上述聚合物類(lèi)的混合比例，可以使其具有所期望的緩釋性。通過(guò)其具有的緩釋性，可以控制作為有效成分的生理活性化合物的溶出速度。
本發(fā)明中作為水不溶性聚合物來(lái)說(shuō)，只是幾乎不溶于水，但具有能在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮等的有機(jī)溶劑中溶解或均勻分散的性質(zhì)的物質(zhì)就可以，沒(méi)有特別的限制，作為具體的例子，可以列舉的是乙基纖維素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、紫膠等。在本發(fā)明中，這些物質(zhì)可以單獨(dú)使用或?qū)⒅辽?種組合使用。
本發(fā)明中的腸溶性聚合物沒(méi)有特別的限定，作為具體的例子，可以列舉的是苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(商品名HP-55、HP-50、信越化學(xué)公司制造)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(商品名ォィドラジットL100、ォィドラジットL100-55、ォィドラジットS100、レ一ムファルマ公司制造)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(商品名ォィドラギットL30D-55、レ一ムファルマ公司制造)、乙酸琥珀酸羥丙基纖維素(Acoat信越化學(xué)工業(yè)公司制造)等?？梢詥为?dú)使用它們中的1種，也可以將至少2種組合使用。其中優(yōu)選的是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(商品名ォィドラジットL100、ォィドラジットL100-55(別名甲基丙烯酸共聚物L(fēng))、ォィドラジットLS100(別名甲基丙烯酸共聚物S、レ一ムファルマ公司制造)，或者它們的混合物。
根據(jù)本發(fā)明的最佳的方式，水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的混合比可以在能對(duì)有效成分的溶出進(jìn)行控制的范圍內(nèi)進(jìn)行適宜的選擇，可以根據(jù)生理活性化合物、緩釋類(lèi)型、釋放速度等的應(yīng)用目的進(jìn)行變更。
特別的，為了長(zhǎng)期持續(xù)地維持苯并咪唑類(lèi)化合物的有效血液濃度，相對(duì)于構(gòu)成包衣的組合物中的水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的總重量，水不溶性聚合物的混合比例為15～85重量％，更優(yōu)選20～80重量％，特別優(yōu)選25～75重量％。若水不溶性聚合物的含量在20重量％以下，則要達(dá)到長(zhǎng)期持續(xù)苯并咪唑類(lèi)化合物的有效血液濃度存在困難。
在本發(fā)明中被覆內(nèi)核的、由所述聚合物的混合物構(gòu)成的包衣中可以混合各種的添加劑，作為所述的添加劑，可以是增塑劑、著色劑、潤(rùn)滑劑等。
作為本發(fā)明中所用的增塑劑的具體的例子，可以列舉的是檸檬酸三乙酯、鯨蠟醇、甘油脂肪酸酯、丙二醇、聚乙二醇、硬化蓖麻油、硬化菜籽油、硅油。
作為本發(fā)明中所用的著色劑的具體的例子，除了食用色素、色淀色素、焦糖、胡蘿卜素、胭脂樹(shù)紅(來(lái)自于胭脂樹(shù)的天然色素)、胭脂蟲(chóng)紅、氧化鐵、二氧化鈦等以外，還可以列舉的是以色淀色素和糖漿為主體的不透明著色劑等，具體的說(shuō)，是食用紅色2號(hào)、3號(hào)、黃色4號(hào)、5號(hào)、綠色3號(hào)、藍(lán)色1號(hào)、2號(hào)、紫1號(hào)等的鋁色淀(ァルミニゥムレ一キ)、胭脂紅(胭脂紅酸鋁鹽)、珠光粉(以鳥(niǎo)嘌呤為主要成分)等。
作為本發(fā)明中所用的潤(rùn)滑劑的具體的例子，可以列舉的是硬脂酸鎂、滑石、合成硅酸鎂、氧化硅微粒等。
關(guān)于這些添加劑的添加量和添加時(shí)機(jī)，只要是在制劑技術(shù)領(lǐng)域中的公知常識(shí)的范圍內(nèi)的，就可以毫無(wú)問(wèn)題地應(yīng)用于本發(fā)明中。
在本發(fā)明中，作為用含有水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的包衣被覆內(nèi)核的方法，可以是通過(guò)鍋包衣法、流動(dòng)床涂覆法、旋轉(zhuǎn)流動(dòng)床涂覆法等使通過(guò)水不溶性聚合物和腸溶性聚合物溶解或懸浮而制備的腸溶緩釋涂覆液被覆的方法。在將內(nèi)核或被覆了惰性中間包衣的內(nèi)核轉(zhuǎn)動(dòng)和/或流動(dòng)的床層內(nèi)，將水不溶性聚合物和腸溶性聚合物溶解或懸浮在溶劑中的腸溶緩釋涂覆液進(jìn)行噴霧，用熱風(fēng)使溶劑干燥，在內(nèi)核的外層形成至少一層的包衣。
這里，可以用將水不溶性聚合物和腸溶性聚合物預(yù)先以一定的混合比例混合的溶液進(jìn)行涂覆，也可以分別配制水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的溶液，用泵等使兩種溶液的混合比例隨時(shí)間變化，以形成遞變(gradation)的包衣。此外，包衣還可以由水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的混合比例相同或不同的多層包衣層疊而成。
作為所述涂覆溶液的溶劑，只要可以使水不溶性聚合物和腸溶性聚合物能一起溶解或懸浮，則沒(méi)有特別的限定?？梢粤信e的是例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇等的醇類(lèi)，己烷、環(huán)己烷、石油醚、石油精、石油英、苯、甲苯、二甲苯等的烴類(lèi)，丙酮、甲乙酮等的酮類(lèi)，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷等的鹵化烴，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯等的酯類(lèi)，異丙基醚、二氧六環(huán)等的醚類(lèi)。這些溶劑可以根據(jù)所用的水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的種類(lèi)進(jìn)行選擇，也可以適宜地將至少2種混合使用。
其中，尤其優(yōu)選的溶劑是醇類(lèi)，特別優(yōu)選乙醇。
本發(fā)明的制劑組合物如前所述，是一種由含有水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的包衣被覆內(nèi)核而形成的制劑組合物，該制劑組合物還可以進(jìn)一步的由防濕性包衣被覆。這里所說(shuō)的防濕性包衣是指可以抑制水蒸氣通過(guò)的包衣，在功能方面，例如可以是能抑制包衣自身的水蒸氣通過(guò)性的包衣，或者補(bǔ)充包衣內(nèi)的水蒸氣以防止水蒸氣向內(nèi)流入的包衣等。
防濕性包衣在防止水分侵入苯并咪唑類(lèi)化合物中以提高其穩(wěn)定性的同時(shí)，還具有可以防止由于微粉碎化的交聚維酮在吸濕時(shí)的溶脹所引起的內(nèi)核組合物的破裂和變形的功能。
該防濕性包衣可以是水溶性包衣或水不溶性包衣，可以列舉的是例如聚乙烯醇縮乙醛二乙基氨基乙酸酯、HA三共(聚乙烯醇縮乙醛二乙基氨基乙酸酯、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸、富馬酸的混合物)、聚乙烯醇等構(gòu)成的包衣，或混合了羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素等的纖維素衍生物的至少一種的包衣，和/或以蔗糖為主要成分的糖衣、以麥芽糖醇為主要成分的糖衣等，沒(méi)有特別的限制。
通過(guò)列舉的實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更具體的說(shuō)明，但是本發(fā)明并不受到這些實(shí)施例的任何限制。
實(shí)施例1向1.5kg雷貝拉唑的鈉鹽中加入6.4kg甘露醇、2.25kg交聚維酮、0.2kg羥丙基纖維素并混合，加入3.75kg溶解了0.1kg氫氧化鈉的乙醇，進(jìn)行造粒。將造粒后的顆粒在50℃下干燥12小時(shí)，用1.5mm的篩網(wǎng)進(jìn)行整粒后，添加混合0.6kg交聚維酮和0.15kg富馬酸十八烷基酯鈉(Penwest公司制造)，用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓成片。得到每1片的重量是150mg的片劑。將3kg片劑放入包衣鍋中，得到以下面的處方施加了5.7mg/片的中間包衣的片劑。
羥丙基纖維素 500g硬脂酸鎂 125g乙醇 10000g
然后用200g施加了中間包衣的片劑，在鍋包衣機(jī)中以下面的處方施加9.8mg的腸溶緩釋涂覆膜。
ォィドラジットL10040g乙基纖維素40g滑石 7.5g氧化鈦4.5g鯨蠟醇8g乙醇 1250g實(shí)施例2用200g實(shí)施例1中得到的施加了中間包衣的片劑，以和實(shí)施例1同樣的方法，在鍋包衣機(jī)中用同樣的腸溶緩釋涂覆組合液噴霧，施加了14.2mg的包衣。
實(shí)施例3用200g實(shí)施例1中得到的施加了中間包衣的片劑，以和實(shí)施例1同樣的方法，在鍋包衣機(jī)中用同樣的腸溶緩釋涂覆組合液噴霧，施加了18.7mg的包衣。
實(shí)施例4用200g實(shí)施例1中得到的施加了中間包衣的片劑，以和實(shí)施例1同樣的方法，在鍋包衣機(jī)中用同樣的腸溶緩釋涂覆組合液噴霧，施加了31.5mg的包衣。
實(shí)施例5用200g實(shí)施例1中得到的施加了中間包衣的片劑，以和實(shí)施例1同樣的方法，在鍋包衣機(jī)中用下面的腸溶緩釋涂覆組合液噴霧，施加了8.5mg的包衣。
ォィドラジットL10060g
乙基纖維素 20g滑石 7.5g氧化鈦 4.5g鯨蠟醇 8g乙醇 1250g實(shí)施例6用200g實(shí)施例1中得到的施加了中間包衣的片劑，以和實(shí)施例1同樣的方法，在鍋包衣機(jī)中用和實(shí)施例5相同的腸溶緩釋涂覆組合液噴霧，施加了13.7mg的包衣。
實(shí)施例7用200g實(shí)施例1中得到的施加了中間包衣的片劑，以和實(shí)施例1同樣的方法，在鍋包衣機(jī)中用和實(shí)施例5相同的腸溶緩釋涂覆組合液噴霧，施加了19.2mg的包衣。
實(shí)施例8用200g實(shí)施例1中得到的施加了中間包衣的片劑，以和實(shí)施例1同樣的方法，在鍋包衣機(jī)中用和實(shí)施例5相同的腸溶緩釋涂覆組合液噴霧，施加了25.1mg的包衣。
實(shí)施例9用200g實(shí)施例1中得到的施加了中間包衣的片劑，以和實(shí)施例1同樣的方法，在鍋包衣機(jī)中用和實(shí)施例5相同的腸溶緩釋涂覆組合液噴霧，施加了31.1mg的包衣。
實(shí)施例10用200g實(shí)施例1中得到的施加了中間包衣的片劑，以和實(shí)施例1同樣的方法，在鍋包衣機(jī)中用下面的腸溶緩釋涂覆組合液噴霧，施加了4.6mg的包衣。
ォィドラジットL100 20g乙基纖維素 60g滑石 7.5g氧化鈦 4.5g鯨蠟醇 8g乙醇 1250g實(shí)施例11用200g實(shí)施例1中得到的施加了中間包衣的片劑，以和實(shí)施例1同樣的方法，在鍋包衣機(jī)中用和實(shí)施例10相同的腸溶緩釋涂覆組合液噴霧，施加了9.4mg的包衣。
實(shí)施例12用200g實(shí)施例1中得到的施加了中間包衣的片劑，以和實(shí)施例1同樣的方法，在鍋包衣機(jī)中用和實(shí)施例10相同的腸溶緩釋涂覆組合液噴霧，施加了14.8mg的包衣。
實(shí)施例13用200g實(shí)施例1中得到的施加了中間包衣的片劑，以和實(shí)施例1同樣的方法，在鍋包衣機(jī)中用和實(shí)施例10相同的腸溶緩釋涂覆組合液噴霧，施加了20.0mg的包衣。
實(shí)施例14用200g實(shí)施例1中得到的施加了中間包衣的片劑，以和實(shí)施例1同樣的方法，在鍋包衣機(jī)中用和實(shí)施例10相同的腸溶緩釋涂覆組合液噴霧，施加了27.7mg的包衣。
比較例1用200g實(shí)施例1中得到的施加了中間包衣的片劑，以和實(shí)施例1同樣的方法，在鍋包衣機(jī)中用下面的腸溶涂覆組合液噴霧，施加了20.0mg的包衣。
ォィドラジットL10080g滑石 7.5g氧化鈦4.5g鯨蠟醇8g乙醇 1250g對(duì)在實(shí)施例1～14和比較例1中得到的制劑組合物的片劑，按照下面的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。
評(píng)價(jià)方法1將在實(shí)施例1、3～7、9、10～14和比較例1中得到的片劑，在pH調(diào)至11的0.1M Na2CO3水溶液1000ml(液溫37℃)中用攪煉法進(jìn)行溶出試驗(yàn)。將采樣的液體通過(guò)UV法測(cè)定雷貝拉唑的吸光度，由此測(cè)定溶出率。其結(jié)果如圖1至圖4所示。
從圖1至圖3中，對(duì)于使用了由不含水溶性聚合物、而含有作為腸溶性聚合物的ォィドラジットL100包衣被覆的片劑的比較例1，可以看到其快速地溶出。另一方面，在各實(shí)施例中，作為生理活性化合物的雷貝拉唑顯示出緩慢地溶出。
圖1中所示的實(shí)施例1、3和4中，其包衣構(gòu)成成分的組成是相同的，但由于包衣的被覆量不同，溶出速度根據(jù)被覆量而變化，隨著被覆量的增大，溶出速度變慢，因此可以證實(shí)由包衣的被覆量可以對(duì)溶出速度進(jìn)行控制。在圖2，圖3中也得到了同樣的結(jié)果。
圖4顯示的是，使本發(fā)明的包衣的被覆量為19.3±0.7mg的實(shí)施例3、7、13和在比較例1中制備的制劑組合物的溶出行為結(jié)果的圖。
從圖4可以看出，在被覆量大約相等的情況下，水不溶性聚合物相對(duì)于包衣中的水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的總重量的比例越高，則溶出速度越低，由此可以證實(shí)，通過(guò)改變兩種聚合物的混合比例能對(duì)溶出速度進(jìn)行控制。
評(píng)價(jià)方法2對(duì)于在各實(shí)施例以及比較例中得到的片劑在酸性溶液中的穩(wěn)定性，按照如下的說(shuō)明進(jìn)行評(píng)價(jià)。
作為對(duì)在酸性條件下的溶出性的評(píng)價(jià)方法，有耐酸重量增加和耐酸性2種方法。耐酸重量增加的方法是，首先測(cè)定片劑的重量，在pH1.0的試驗(yàn)液(液溫37℃)中放置2小時(shí)后，再次測(cè)定重量，測(cè)出所增加的重量。
耐酸性的方法是，將片劑在pH1.0的試驗(yàn)液(液溫37℃)中放置2小時(shí)后，對(duì)作為有效成分的雷貝拉唑的含量進(jìn)行測(cè)定，和浸入到試驗(yàn)液之前的片劑中的含量對(duì)照，計(jì)算出殘留率。
各實(shí)施例的耐酸重量增加和耐酸性的結(jié)果如圖5所示。在比較例1中所使用的包衣是目前公知的腸溶包衣，將其結(jié)果和各實(shí)施例比較后表明，在所有實(shí)施例中都確保了在酸性條件下雷貝拉唑的穩(wěn)定性，且各實(shí)施例所用的包衣也都具有作為腸溶包衣的功能。
工業(yè)實(shí)用性由以上的說(shuō)明，通過(guò)本發(fā)明的由水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的混合物構(gòu)成的包衣被覆而成的制劑組合物及其制備方法，可以通過(guò)簡(jiǎn)便的制法對(duì)被該包衣被覆的有效成分的緩釋性進(jìn)行控制。通過(guò)使該有效成分具有所期望的緩釋性，使其能長(zhǎng)期維持在生物體內(nèi)的有效血液濃度，可以改善治療效果。
權(quán)利要求
1.一種制劑組合物，具有(1)含有對(duì)酸不穩(wěn)定的生理活性化合物的內(nèi)核，和(2)被覆該內(nèi)核的包衣，其含有水不溶性聚合物和腸溶性聚合物，由至少一層構(gòu)成。
2.如權(quán)利要求1所記載的制劑組合物，其中，相對(duì)于所述包衣中含有的水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的總重量，含有20～80重量％的所述水不溶性聚合物。
3.如權(quán)利要求1所記載的制劑組合物，其中，所述包衣還含有增塑劑。
4.如權(quán)利要求1所記載的制劑組合物，其中，所述包衣還含有堿性物質(zhì)。
5.如權(quán)利要求1所記載的制劑組合物，其中，所述水不溶性聚合物選自乙基纖維素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物以及紫膠。
6.如權(quán)利要求1所記載的制劑組合物，其中，所述腸溶性聚合物選自乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物以及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
7.如權(quán)利要求3所記載的制劑組合物，其中，所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、鯨蠟醇、甘油脂肪酸酯、丙二醇、聚乙二醇、硬化蓖麻油、硬化菜籽油、硅油。
8.如權(quán)利要求4所記載的制劑組合物，其中，所述堿性物質(zhì)選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉以及碳酸鉀。
9.如權(quán)利要求1所記載的制劑組合物，其中，所述生理活性化合物是苯并咪唑類(lèi)化合物或其生理學(xué)上允許的鹽。
10.如權(quán)利要求9所記載的制劑組合物，其中，所述苯并咪唑類(lèi)化合物是雷貝拉唑，其生理學(xué)上允許的鹽是鈉鹽。
11.一種制劑組合物制備方法，包括以下步驟將含有水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的混合物的溶液噴霧到含有對(duì)酸不穩(wěn)定的生理活性化合物的內(nèi)核上，以形成被覆所述內(nèi)核的包衣。
12.如權(quán)利要求11所記載的制備方法，其中，相對(duì)于所述包衣中含有的水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的總重量，含有20～80重量％的所述水不溶性聚合物。
13.如權(quán)利要求11所記載的制備方法，其中，所述包衣還含有增塑劑。
14.如權(quán)利要求11所記載的制備方法，其中，所述包衣還含有堿性物質(zhì)。
15.如權(quán)利要求11所記載的制備方法，其中，所述水不溶性聚合物選自乙基纖維素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物以及紫膠。
16.如權(quán)利要求11所記載的制備方法，其中，所述腸溶性聚合物選自乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物以及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
17.如權(quán)利要求13所記載的制備方法，其中，所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、鯨蠟醇、甘油脂肪酸酯、丙二醇、聚乙二醇、硬化蓖麻油、硬化菜籽油、硅油。
18.如權(quán)利要求14所記載的制備方法，其中，所述堿性物質(zhì)選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉以及碳酸鉀。
19.如權(quán)利要求11所記載的制備方法，其中，所述生理活性化合物是苯并咪唑類(lèi)化合物或其生理學(xué)上允許的鹽。
20.如權(quán)利要求19所記載的制備方法，其中，所述苯并咪唑類(lèi)化合物是雷貝拉唑，其生理學(xué)上允許的鹽是鈉鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種使含有對(duì)酸不穩(wěn)定的生理活性化合物的緩釋性制劑組合物的簡(jiǎn)單制備成為可能，而且具有所希望的緩釋性的制劑組合物。本發(fā)明的制劑組合物具有含有對(duì)酸不穩(wěn)定的生理活性化合物的內(nèi)核以及被覆所述內(nèi)核且含有水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的混合物的包衣。本發(fā)明的制劑組合物提供了一種可以長(zhǎng)期維持所述生理活性化合物的有效血液濃度以改善治療效果、并且長(zhǎng)期保存后仍然穩(wěn)定的組合物。
文檔編號(hào)A61K47/10GK1589156SQ0282323
公開(kāi)日2005年3月2日 申請(qǐng)日期2002年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月21日
發(fā)明者青木茂 申請(qǐng)人:衛(wèi)材株式會(huì)社